LE PROGRAMME NATIONAL DE LUTTE CONTRE LE PALUDISME

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Cycle biologique des Plasmodies (annexe 1) (11)

L’agent pathogène du paludisme est un hématozoaire du genre Plasmodium, appartenant à l’embranchement des Sporozoa et à l’ordre des Haemosporidae. Cent vingt trois espèces du genre Plasmodium ont été répertoriées et possèdent des cycles biologiques similaires. Ce sont des parasites intracellulaires obligatoires des vertébrés transmis par des moustiques femelles. Afin que le cycle complet puisse s’accomplir, il doit y avoir adéquation entre le parasite et son hôte vertébrés, ainsi qu’entre le parasite et le moustique vecteur. Le cycle de Plasmodium est un cycle complexe qui comprend un hôte intermédiaire (l’homme pour ce qui nous concerne), où il se trouve sous une forme haploide et se multiplie de manière asexuée, et un hôte définitif, l’anophèle femelle, où a lieu la reproduction sexuée.

Cycle chez l’homme (hôte intermédiaire) ou phase asexuée : Ce cycle se déroule en deux phases :

Phase hépatique ou pré-érythrocytaire ou exo-érythrocytaire ou phase schizogonie La durée de ce cycle est variable selon les espèces : processus immédiat pour Plasmodium falciparum et Plasmodium malariae, retardé plusieurs semaines pour Plasmodium vivax et Plasmodium ovale. Certaines formes intra-hépatiques ne se divisent pas immédiatement et restent inactives pendant des mois. Ces formes endormies ou hypnozoïtes seraient responsable des rechutes (12, 13). Le cycle parasitaire chez l’homme commence lorsqu’un anophèle femelle infectieux pique un individu. En même temps qu’elle se gorge de sang, elle injecte les sporozoïtes présents dans sa salive. Dans le sang, ces sporozoïtes ne restent pas plus de 30 minutes et gagnent rapidement le foie et parasitent les hépatocytes. Dans la cellule hépatique, le sporozoïtes se transforme en trophozoïte hépatocytaire. Apres 5 à 6 jours, pour Plasmodium falciparum; 15 jours pour Plasmodium malariae, l’hépatocyte est envahit par une masse multinucleaire appelé schizonte hépatocytaire et chaque noyau s’individualise pour former de mérozoïte. Les hépatocytes parasités vont s’éclater et libérer des mérozoïtes dans le sang. C’est le début de la phase érythrocytaire responsable de la maladie.

Cycle érythrocytaire : schizogonie érythrocytaire

Les mérozoïtes libérées pénètrent dans les hématies par endocytose et vont se transformer en trophozoïte. Ce trophozoïte augmente de taille, son cytoplasme s’épaissit, se divise par mitoses pour donner des schizontes matures (corps de rosace). La durée de ce cycle et le nombre de mérozoïtes (forme infectieux) obtenus seront caractéristiques de chaque espèce qui détermine eux aussi l’accès fébrile.
A l’issue de chaque cycle, les hématies parasitées éclatent de façon généralement synchrone et les mérozoïtes libérés envahissent des hématies saines ainsi plusieurs cycles se succèdent. Après environ une semaine, certains mérozoïtes vont se distinguer en commençant le cycle sexué du parasite ; les uns vont devenir des gamétocytes mâles, les autres vont devenir des gamétocytes femelles. Les gamétocytes restent en attente dans leurs hématies ; la durée de vie des gamétocytes est de quelques jours mais de nouveaux gamétocytes sont produits à la fin de chaque schizogonie érythrocytaire.
Le paludisme sévère à P. falciparum survient après la prolifération des parasites dans les érythrocytes et l’adhérence des globules rouges infectés à l’endothélium vasculaire (cytoadhérence) et à des globules rouges non infectés (phénomène de « rosetting »). Cette adhérence aboutit à la séquestration de cellules parasitées dans des capillaires et des veinules d’organes vitaux (cerveau, poumons et foie) et du placenta, interférant avec le flux microcirculatoire et avec le métabolisme des tissus de l’hôte (13).

Cycle chez l’anophèle (4) (14)

Au cours de la piqûre, l’anophèle ingère des hématies parasitées, seuls les gamétocytes évolueront. Dès l’arrivée dans l’estomac de l’anophèle, les gamétocytes mâles et femelle subissent l’exflagellation et donnent des gamètes mâles et femelles. La fécondation de chaque gamète femelle par un gamète mâle donne autant de zygotes appelés ookinètes. Les ookinètes se fixent aux cellules de la paroi stomacale de l’anophèle. Si l’espèce d’anophèle convient au parasite, les ookinètes s’insinuent entre les cellules de la paroi stomacale du moustique et vont se localiser à la face externe de l’estomac, ils deviennent alors des oocystes. La durée totale entre le repas contaminant du moustique et la sortie des ookinètes est de l’ordre de 24 heures. A l’intérieur de l’oocyste vont se former des sporocystes qui donneront plusieurs centaines de sporozoïtes.
La maturation de l’oocyste (ou sporogonie) dure de 4 à 21 jours suivant les conditions climatiques pour P. falciparum. La température optimale qui permet le développement le plus rapide est de 30°C, et la température minimale qui permet le développement le plus lent est de 18°C. A la maturation, les oocystes éclatent et les sporozoïtes sont libérés dans l’hémolymphe, en 24 heures environ, la majorité d’entre eux va se concentrer dans les glandes salivaires. La survie des sporozoïtes dépend de l’adaptation : anophèle par plasmodium. Lors de la piqûre d’un humain, l’anophèle injectera de plusieurs dizaines à plusieurs centaines de sporozoïtes L’anophèle sera infectieuse, en fonction des conditions climatiques, 8 jours au minimum, 21 jours au maximum, après le repas sanguin contaminant et le restera au maximum 2 mois.

Les espèces plasmodiales présentes

Les quatre espèces plasmodiales pouvant infecter l’Homme (P falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae) sont présentes sur la grande île, même si P. falciparum reste impliqué dans plus de 90% de cas. Il est probable que les souches malgaches de P. falciparum proviennent d’Afrique orientale. P. vivax, rare ou absent dans la race noire africaine (absence de l’antigène érythrocytaire Duffy), mais sûrement fréquent chez les Arabes des comptoirs de Zanzibar et chez les marins indonésiens connaît probablement à Madagascar une double origine : asiatique et africaine. Pour P. malariae et P. ovale, peu fréquents en Asie du Sud Est, leur origine africaine paraît devoir être retenue (22), P. vivax semble avoir été pendant longtemps l’espèce prédominante sur les Hautes Terres Centrales, P. falciparum n’ayant fait son apparition qu’en fin du XIXème siècle. Après une cœxistence, P. vivax aurait connu un net recul suite aux nombreuses campagnes d’éradication du paludisme après 1950. Dès 1962, P. falciparum représentait plus de 90% des cas observés, ce qui reste le cas aujourd’hui. Les 2 autres espèces (P. ovale et P malariae) décrites depuis longtemps restent marginales dans le nombre d’infections observées (1 à 3%) (23).

Les Faciès épidémiologiques

Différents faciès épidémiologiques de transmission du paludisme sont décrits à Madagascar, résultant de la situation géographique et de la variété des climats observés au sein du pays.
La répartition du paludisme à Madagascar est caractérisée par son hétérogénéité, conséquence des variations régionales en termes de pluviométrie, température et altitude.
Madagascar présente deux grands types de transmission :
 Région de paludisme stable (régions côtières).
 Région à risque épidémique (HTC et sud).
Quatre faciès épidémiologiques sont clairement définis en fonction de la durée et de l’intensité de la transmission (24).

Le faciès équatorial (la côte Est)

Il se caractérise par une transmission forte et pérenne entraînant le développement d’une forte prémunition. Les principaux vecteurs sont An gambiae ss et An funestus. Les manifestations cliniques apparaissent surtout chez les enfants de moins de 10 ans et le paludisme grave touche ceux de moins de 5 ans. La faible morbidité des adultes témoigne de l’acquisition d’une prémunition également indiquée par la diminution de la densité parasitaire et de l’indice plasmodique avec l’âge. Le niveau d’endémie varie de l’hyperendémie à l’holoendemie.

Le faciès tropical (la côte ouest)

Il est caractérisé par une transmission saisonnière longue, pendant la saison des pluies, de plus de 6 mois par an à l’origine d’un paludisme stable. La prémunition est plus tardive par rapport à la côte-est. Trois espèces de vecteurs sont présentes : An gambiae ss, An aranbiensis et An funestus.

Le faciès « du sud »

La transmission est épisodique et courte (en moins de 4 mois) dans l’extrême sud. La transmission coïncide avec la saison des pluies. An arabiensis est le seul vecteur présent. Le paludisme instable prend des allures épidémiques certaines années, touchant sévèrement toutes les classes d’âge. Les habitants sont sensibles aux accès cliniques durant toute leur vie.

Le faciès « des hauts plateaux »

La transmission du paludisme y est assurée par An. arabiensis et An funestus, la première espèce étant plus largement distribuée que la seconde. Il n’y a pas de transmission pendant la saison froide (du mois de juin au mois d’août). Le paludisme saisonnier est instable, avec risque d’épidémies meurtrières du fait de l’absence de prémunition de la population, mais il peut acquérir une certaine stabilité dans des cuvettes au climat plus clément comme la région du lac ou d’Ankazobe. Au dessus de 1500 m, la transmission est exceptionnelle.
Sur les Hauts Terres, le paludisme est presque exclusivement une retombée de la riziculture irriguée qui fournit pléthore de gîtes aux deux vecteurs An arabiensis et An funestus. Cette région occupe une place à part dans l’épidémie du paludisme à Madagascar et n’est comparable ni aux régions côtières à forte endémie stable, ni au sud où la quasi-absence de rizière limite le nombre de gîtes larvaires des vecteurs. Ainsi, la transmission est intermittente ou stable mais limitée à la saison des pluies. Elle peut augmenter brutalement, selon les circonstances écologiques et épidémiologiques.

Cas particuliers

Les grandes villes constituent une zone écologique particulière. La transmission peut exister au niveau des zones périurbaines alors qu’au centre, elle est très faible du fait des conditions particulières des larvaires. Un risque de transmission subsiste avec possibilité d’endémie.
Les zones de haute altitude, supérieure à 1500 mètres, sont caractérisées par une situation épidémiologique à transmission minimale ou même nulle. On se trouve ici en zone de paludisme importé surtout des régions côtières, mais le risque épidémique n’est pas nul si les conditions de transmission sont réunies au cours de la saison chaude et pluvieuse.

Historique de la chimiorésistance

Les antimétabolites (proguanil, pyriméthamine) génèrent les premiers cas de résistance en 1 à 4 ans tandis que pour les amino-4-quinoléines et les amino-alcools, ce délai varie de 10 à 15 ans. Pour la quinine, la résistance est plus difficile à connaître.

La résistance aux amino-4-quinoléines

C’est vers la fin des années 50 que la chloroquine-résistance a été confirmée en Colombie. Des foyers ont été signalés ensuite dans les pays d’Amérique du sud et d’Amérique centrale : Brésil, Bolivie, Equateur, etc. En Asie, cette résistance a été observée en Birmanie, en Inde et en Indonésie. Le 1er cas bien documenté en Afrique a été signalé en 1979 chez un touriste qui avait contracté l’infection au Kenya. Vers fin 1983, on avait signalé des cas de résistance aux Comores, au Gabon, au Kenya et au Malawi. Vers les années 1986 à 1988 le sud du Bénin, le Togo, la Cote d’Ivoire et le Burkina Faso a été successivement concernés (32).

Table des matières

P REMIER PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
I . GENERALITES SUR LE PALUDISME
I .1. Définition
I .2. Rappel historique
I .3. Rappel épidémiologique
I .3.1. Agents pathogènes
I .3.2. Cycle biologique des Plasmodies
I .3.3. Cycle chez l’homme ( hôte intermédiaire) ou phase asexuée :
I .3.4. Cycle chez l’anophèle
I .3.5. Vecteurs
I .3.6. Modalités de transmission
I .4. Physiopathologie et symptomatologie
I .4.1. L’anémie
I .4.2. Les cytokines
I .4.3. Les endotoxines
I .4.4. La prémunition
I .4.5. La cytoadhérence
I .4.6. Symptomatologie commune d u paludisme
I .4.7. Paludisme à Plasmodium falciparum
a . Accès simple
b . Accès pernicieux et neuropaludisme
c . Fièvre hémoglobinurique
I .4.8. Paludisme chez l’enfant
I .5. Les traitements antipaludiques
I .5.1. Les antipaludiques
a . Les schizonticides
b . Les gamétocytocides
I I. LE PALUDISME A MADAGASCAR
I I.1. Distribution du paludisme à Madagascar
I I.1.1. Les espèces plasmodiales présentes
I I.1.2. Les Faciès épidémiologiques
a . Le faciès équatorial (la côte Est)
b . Le faciès tropical (la cote ouest)
c . Le faciès « d u sud »
d . Le faciès « d es hauts plateaux »
e . Cas particuliers
I I.1.3. Le Poids du paludisme
I II. LA CHIMIORESISTANCE
I II.1. Généralités
I II.2. Historique de la chimiorésistance
I II.3. La résistance aux amino-4-quinoléines
I II.4. Les autres résistances
I II.5. Généralités sur la pharmaco-résistance
I II.5.1. Définition de la pharmaco-résistance
I II.5.2. Mécanisme d’action de la chloroquine
I II.5.3. Mécanisme de résistance à la chloroquine
I II.5.4. Mécanisme d’action des antifoliniques
I II.5.5. Mécanisme de résistance aux antifoliniques
IV. LE PROGRAMME NATIONAL DE LUTTE CONTRE LE PALUDISME A M ADAGASCAR (54)
I V.1. Stratégies de lutte contre le paludisme
D EUXIEME PARTIE : ETUDE PROPREMENT DITE
I . HYPOTHESES ET OBJECTIFS DE L’ETUDE
I I. PRESENTATION DU SITE D’ETUDE
I II. POPULATION ET METHODES D’ETUDE
I II.1. Population d’étude
I II.2. Méthodes
I II.2.1. Critères de recrutement
I II.2.2. Choix du traitement
I II.2.3.les caractéristiques de chaque antipaludique utilisé
a . chloroquine
b . amodiaquine
c . association sulfadoxine – pyrimethamine
d . combinaison artesunate et amodiaquine (arsucam©)
e . traitement concomitante : Paracétamol
f. traitement de secours
III.2.4. Taille de l’échantillon
III.2.5.. Les jours de suivi
III.2.5. Critères de retrait
III.2.6. Mesure de l’efficacité
III.2.7. Critères d’efficacité
III.2.8. Classification des réponses aux traitements
III.2.9. Interprétation statistique
IV. RESULTATS
IV.1. Résultats des recrutements
IV.2. Caractéristiques des patients
IV.3. Réponses aux traitements
IV.4. Résultats d’évaluation clinique
IV.4.1 Proportion des sujets ayant une T°≥37.5° C
IV.4.2 Clearance thermique
IV.5. Résultats de l’évaluation parasitaire
IV.5.1 Proportion des sujets porteurs de parasite
IV.5.2 Clearance parasitaire
TROISIEME PARTIE : COMMENTAIRES- DISCUSSIONS- SUGGESTIONS.
I. COMMENTAIRES- DISCUSSIONS
II. SUGGESTIONS
CONCLUSION
ANNEXES
BIBLIOGRAPHIE

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