Soutenance mémoire
Physiopathologie
La physiopathologie du paludisme n’est pas encore totalement expliquée.
Cependant, certains mécanismes physiopathologiques secondaires à l’infection ont bien été décrits pour certains organes.
Au niveau sanguin, la schizogonie érythrocytaire entraîne une hémolyse en partie responsable d’une anémie d’installation progressive, grave chez les jeunes enfants et les femmes enceintes. L’hémoglobine libérée par l’hémolyse n’est que partiellement transformée en bilirubine conjuguée dans le foie et la bilirubine libre circulante provoque une surcharge rénale dont une partie est éliminée dans les urines, entraînant une hémoglobinurie. D’autre part, l’utilisation de l’hémoglobine par le parasite amène la précipitation dans son cytoplasme de granules de pigments (hémozoïne), dont la libération lors de l’éclatement du globule rouge est en partie responsable de la fièvre (Association française des enseignants de parasitologie 2013). La rate tente de détruire les hématies parasitées. Elle participe au contrôle de la parasitémie mais aussi à l’anémie.
La physiopathologie de l’accès grave n’est également pas entièrement connue à ce jour. Les complications majeures du paludisme à P. falciparumsont le neuropaludisme et l’anémie grave. Plusieurs théories complémentaires actuellement retenues évoquent la séquestration d’hématies parasitées, adhérant aux cellules endothéliales des microvaisseaux et l’intervention decytokines ou autres médiateurs (Association française des enseignants de parasitologie 2013).
L’accès grave serait associé à un phénomène de séquestration des globules rouges parasités qui adhèrent aux cellules endothéliales de l’hôte (cytoadhérence) ou aux globules rouges non parasités via des structures appelées « knobs » situés à la surface du globule rouge parasité. Au cours du cycle intra-érythrocytaire, la prolifération etla maturation des formes parasitaires sont accompagnées par la production de protéines parasitaires qui agissent avec les structures membranaires de l’érythrocyte pour former des protubérances à la surface du globule rouge appelé « knobs ». Ces complexes protéiques parasitaires permettent aux stades matures de P. falciparum d’échapper à la clairance splénique par séquestration dans les capillaires et veinules post-capillaires de différents organes de l’hôte mais principalement au niveau cérébral. Ce phénomène de cytoadhérence provoque un ralentissement circulatoire, une anoxie dans les organes concernés et, sans doute, des altérations des cellules endothéliales. P. falciparum erythrocyte membrane protein 1 (PfEMP1) semble jouer un rôle clé dans le phénomène de cytoadrérence et constitue une cible thérapeutique potentielle dans le traitement de l’accès grave . Une douzaine de récepteurs de l’hôte ont été identifiés comme intervenant dans la séquestration paraisaire (Argy and Houzé 2014).
Des cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IFNγ, IL-1, IL-6…) et différents produits métaboliques (NO, acides lactiques…) sont produits en cascade au cours de l’accès grave.
Leurs actions, conjuguées aux conséquences de la séquestration, expliquent la défaillance multiviscérale (Association française des enseignants de parasitologie2013).
Clinique (Association française des enseignants de parasitologie 2013)
Il faut différencier l’accès palustre de primo -invasion, l’accès palustre à fièvre périodique et le paludisme grave.
L’accès palustre de primo-invasion
C’est la forme clinique qui atteint les sujets non immunisés, comme les voyageurs (elle est observée en zone d’endémie chez les jeunes enfants). L’incubation correspond à la durée de la phase hépatocytaire et est asymptomatique. La primo-invasion correspond à une phase « d’embarras gastrique fébrile» accompagnée de nausées, vomissements, céphalées et de myalgies. Le tableau clinique n’est pas spécifique, et le diagnostic peutêtre mal posé si la notion de voyage en zone impaludée n’est pas précisée au médecin. Or en cas d’infection à P. falciparum, la maladie peut évoluer en quelques heures vers un accès grave d’évolution rapidement mortelle en l’absence de prise en charge adaptée. Au début de l’épisode, aucun argument épidémiologique, clinique ou biologique, ne permet de faire un pronostic et de savoir si un patient évoluera ou non vers un tableau grave.
L’accès palustre à fièvre périodique
Cette forme clinique n’est observée de manière typique que pour P. vivax, P. ovale et P. malariae faisant suite à un accès de primo-invasion non traité ou survenant plusieurs années après l’épisode fébrile initial. Cette forme est caractérisé e par la triade « frissons, chaleur, sueurs » survenant tous les 2 ou 3 jours. Cette crise typique correspond à la schizogonie érythrocytaire. Le rythme d’accès est variable selon les espèces de Plasmodium. Quelle que soit l’espèce en cause, la répétition des accès s’accompagne d’une anémie et d’une splénomégalie progressivement croissantes. Cela explique que tout paludisme, même dû à autre que P. falciparum, peut à terme avoir des répercussions graves.
Le paludisme grave
Le paludisme grave se retrouve chez les sujets non immuns (dont fait partie levoyageur). Il peut être mortel suite à une défaillance aiguë d’une ou plusieurs fonctions vitales, et ce, parfois, même si la mise en place d’un traitement étiologique s’avère efficace. Seule l’instauration rapide d’une réanimation adaptée peut alors sauver le malade.
Un paludisme grave peut donc prendre différentes formes cliniques dont laplus importante est l’atteinte cérébrale. On regroupe sous le terme de neuropaludisme (accès pernicieux) toutes les manifestations neurologiques conséquences de l’atteinte cérébrale au cours de l’accès palustre: troubles de la conscience, prostration, convulsions… Non traité, le neuropaludisme est mortel en quelques jours et la mortalité reste lourde (10 à 30% après une prise en charge adaptée). Le pronostic global repose essentiellement sur la rapidité du diagnostic.
Immunité antipalustre et vaccin
L’immunité acquise
Les infections plasmodiales multiples dès la petite enfance dans les zones d’endémie stable, induisent une immunité non stérilisante qui confère une protectioncontre les manifestations cliniques du paludisme, sans empêcher les réinfections et un portage intermittent du parasite (Gaudelus 2008). Les enfants de moins de 14 ans développent la réponse immunitaire la plus faible et, par conséquent, ont le plus de risque de développer la maladie. La faible réponse immunitaire à Plasmodiumchez les enfants peut être démontrée en mesurant les taux d’anticorps sériques contre la phase sporozoïte. Seuls 22% des enfants vivant dans les régions d’endémie ont des anticorps contre la phase sporozoïte détectable, tandis que 84% des adultes possèdent des anticorps. Cependant, même chez les adultes le degré d’immunité est loin d’être total, et la plupart des personnes qui vivent en zone d’endémie présentent, durant toute leur vie, des infections à Plasmodiumde faible intensité (Kubyet al.2008). Cette immunité acquise demande plusieurs années d’exposition pour apparaître et est entretenue avec l’exposition continue au paludisme. Si le sujet séjourne dans une zone indemne de paludisme pendant 2 ou 3 ans, il perd son immunité et est de nouveau vulnérable face au paludisme. Cette situation est souvent retrouvée pour le sujet africain vivant en France et retournant dans son pays d’origine pour des vacances : en vivant plusieurs années en France il a perdu l’immunité qu’il avait acquise lorsqu’il vivait en Afrique. Le voyageur, n’ayant jamais vécu en zone d’endémie, n’est pas concerné par l’immunité acquise (Association française des enseignants de parasitologie 2013).
De nombreux facteurs pourraient contribuer aux faibles taux de réponse immunitaire efficace contre Plasmodium. Les changements qui s’opèrent lors de la maturation du sporozoïte en mérozoïte puis en gamétocyte permettent à Plasmodium de changer ses molécules de surface, ce dont il résulte une modification continuelle des antigènes repérés par le système immunitaire. Les phases intracellulaires du cycle biologique dans les cellules du foie et dans les érythrocytes réduisent aussi le degré de l’activation immunitaire créée par le pathogène et lui permettent de se multiplier pendant qu’il est protégé d’une attaque. De plus, la phase la plus accessible, le sp orozoïte, ne circule dans le sang que pendant 30 minutes environ avant d’infecter les hépatocytes. Il est improbable qu’une activation immunitaire importante puisse se produite en un temps aussi court. Et même lorsqu’une réponse anticorps se développe cont re les sporozoïtes, Plasmodiuma développé une voie pour échapper à cette réponse en se dépouillant de son revêtement d’antigène de surface, ce qui rend les anticorps inefficaces (Kuby et al.2008).
Le vaccin contre le paludisme
La mise au point d’un vaccin contre le paludisme butte sur la complexité du parasite et sa diversité antigénique (Aubert et al. 2013). L’objectif des recherches vaccinales est d’identifier des antigènes capables d’induire une immunité stérilisante durable. Malheureusement la co-infection paludisme-VIH, fréquente en Afrique subsaharienne, dont on pense qu’elle agit défavorablement sur les 2 infections risque de poser un problème supplémentaire. Il existe 4 stratégies pour le développement d’un vaccin antipalustre selon le stade parasitaire qui est ciblé : (Gaudelus 2008)
– vaccin pré-érythrocytaire : bloque le cycle à sa phase initiale en empêchant les manifestations de la phase sanguine et en interrompant la transmission. La réponse immune à un tel vaccin est due à des anticorps dirigés contre les antigènes de surface des sporozoïtes, anticorps qui bloqueraient l’invasion des hépatocytes infectés.
– vaccin érythrocytaire : vaccin dirigé contre les stades sanguinsdestinés à réduire les manifestations clinique en limitant la multiplication des parasites dans les hématies sans empêcher l’infection. Ils agissent en induisant des anticorps dirigés soit contre les protéines de surface du mérozoïte, soit contre les protéines parasitaires exprimées à la surface des hématies infectées ou bien encore en induisant des anticorps antitoxine malarique.
– vaccin bloquant la transmission : empêche la maturation desgamétocytes chez le moustique, donc arrête la transmission du paludisme. Qualifié de vaccin « altruiste », il ne protège pas directement le sujet vacciné, mais administré à toute la population dans une zone d’endémie, il aurait un rôle épidémiologique majeur. L’immunité bloquant la transmission relève d’anticorps agissant dans l’intestin du moustique sur des antigènes de surface des gamétocytes, empêchant la fécondation, ou bien sur des antigènes de surface de l’ookinète, empêchant la formation de l’oocyste.
– vaccin multistade : combinaison d’antigènes issusdes divers stades évolutifs du Plasmodium afin de parer à la variabilité antigénique du parasite et aux réponses immunitaires restreintes.
Il n’existe actuellement aucun vaccin homologué contre le paludisme. Cependant la recherche a beaucoup avancé ses dernières années et plusieurs vaccins expérimentaux sont à l’étude, certains faisant l’objet d’essais cliniques. Le vaccin le plus avancé est le vaccin RTS,S/AS01, dirigé contre P. falciparum, qui est constitué d’une protéine présente à la surface du sporozoïte (la protéine circumsporozoïte) fusionnée avec l’antigène de surface du virus de l’hépatite B et associée à un adjuvant (Aubertet al.2013). C’est un vaccin préérythrocytaire qui bloquerait le cycle à sa phase initiale, empêchant lesmanifestations de la phase sanguine et interrompant la transmission (Gaudelus 2008). Il a été évalué dans le cadre d’un vaste essai clinique dans 7 pays d’Afrique et a été soumis à l’AgenceEuropéenne des Médicaments pour examen réglementaire. Les résultats préliminaires d’un essai clinique de phase III montrent que, sur une période de 12 mois, ce vaccin réduit de moitié les épisodes cliniques et les cas graves de paludisme chez les enfants de 5 à 17 mois (Aubertet al.2013). La décision de l’OMS de recommander ou non ce vaccin dépendra des résultats définitifs de l’essai clinique et de l’issue positive de l’examen réglementaire (OMS 2014).
Protection personnelle antivectorielle et chimioprophylaxie : rappels sur les recommandations de bonne pratique
Cette partie est consacrée au rappel des recommandations officielles de bonnes pratiques concernant la protection personnelle antivectorielle et la chimioprophylaxie.
Toutes les recommandations qui suivent sont extraites de sources officielles qui sont des références dans le domaine de la prévention du paludisme : le Bulletin Hebdomadaire Epidémiologique, recommandations sanitaires pour les voyageurs 2014 (Institut national de veille sanitaire 2014) ; et les recommandations de bonne pratique de la protection personnelle antivectorielle élaborées par la Société de Médecinedes Voyage (SMV) et la Société Française de Parasitologie (SFP) (Société de médecine des voyages et al.2010).
Le BEH est élaboré par l’institut de veille sanitaire (InVS) et mis à jour tous les ans.
Les recommandations générales de bonne pratique de protection personnelle antivectorielle ont été mises en place par la Société de Médecine des Voyages et la SociétéFrançaise de Parasitologie avec la participation de plusieurs autres sociétés savantes.
Chaque recommandation numérotée citée ci-dessous en est extraite. Ces recommandations professionnelles ont obtenu le label HAS : elles ont été élaboréesselon les procédures et règles méthodologiques préconisées par la Haute Autorité de Santé (HAS). Les recommandations proposées sont classées en grade A, B ou C. Une recommandation degrade A est fondée sur une preuve scientifique établie par des études de fort niveau de preuve. Une recommandation de grade B est fondée sur une présomption scientifique fournie par des études de niveau intermédiaire de preuve. Une recommandation de grade C est fondée sur des études de moindre niveau de preuve. En l’absence d’étude, les recommandations sont fondées sur un accord professionnel au sein d’un groupe d e travail,après consultation du groupe de lecture. Ici, les recommandations non gradéessont celles qui sont fondées sur un accord professionnel.
La protection personnelle antivectorielle (PPAV)
Place des répulsifs cutanés dans la protection personnelle antivectorielle
Dans le cadre de la PPAV, un répulsif est une substance qui présente une propriété répulsive vis-à-vis des arthropodes hématophages. En repoussant le vecteur potentiel, les répulsifs limitent le contact homme/vecteur et limitent la transmission de la maladie soit ici du paludisme.
L’usage des répulsifs doit être accompagné des mesures suivantes :
– Adapter le rythme des applications à l’activité des personnes et à celle des principaux vecteurs présents dans la zone géographique visitée.
– Pour se protéger du paludisme, les personnes doivent avoir une protection répulsive envers les anophèles du coucher du soleil jusqu’à son levé car c’est à cette période que les anophèles piquent l’homme et transmettent la maladie.
– Appliquer sur peau saine découverte (inutile sous les vêtements)
– Ne pas pulvériser directement sur le visage (risque irritant oculaire démontré) mais sur la main, et appliquer sur le visage en respectant les zones péri-muqueuses et oculaires.
– Rincer avant le sommeil pour éviter l’irritation cutanée par macération dans les plis.
Il est fortement recommandé d’utiliser comme répulsifs cutanés uniquement ceux dont les substances actives font actuellement l’objet d’une évaluation de leur innocuité et de leur efficacité dans le cadre de la réglementation européenne biocide (directive 98/9/CE) (Recommandation 2).
Pour se protéger des anophèles lors d’un séjour en zone impaludée, il est recommandé d’utiliser une formulation commerciale dont la concentration en substan ce active assure une protection efficace pendant au moins 4 heures en condition de terrain, en se rapportant aux données suivantes (grade A) :
Les concentrations efficaces selon le produit sont le DEET : 30 – 50%, l’ IR3535: 20 – 35% ; la picaridine (KBR3023) : 20 – 30% ; le citriodiol (PMDRBO) : 20 – 30% (Recommandation 3).
A ce jour, le DEET a fait l’objet d’une expertise au niveau européen dans le cadre de la Directive Biocides 98/8/CE. Les produits contenant du DEET vont bientôt faire l’objet d’une AMM. L’IR3535, le picaridine et le citriodiol sont en cours d’évaluation au niveau européen. Ainsi, seules ces 4 substances sont recommandées dans la cadre de la PPAV.
Ci-dessous est reporté un tableau détaillant les répulsifs contre les piqûres d’arthropodes agréés et disponibles (BEH 2014).
Résistance du Plasmodium
Au cours de leur évolution, les micro-organismes ont su déjouer les pièges qui leur sont tendus par l’environnement et notamment leur hôte. L’émergence et la diffusion de la résistance aux antipaludiques posent un réel problème de santé publique. P. falciparum est maintenant résistant à tous les antipaludiques utilisés même aux derniers commercialisés, ceci aboutissant à des échecs prophylactiques et thérapeutiques. La résistance est souvent associée à une altération d’enzymes clés qui sont des cibles des antipaludiques, et à une altération de l’accumulation de l’antipaludique dans le parasite résultant d’une diminution d’entrée ou d’une augmentation de la sortie de la molécule, voire les deux (Pradineset al. 2010). La résistance du Plasmodium intéresse essentiellement P. falciparum mais aussi certaines souches de P. vivax (Aubry 2014). P. falciparum s’adapte en permanence et développe des résistances. Ceci s’explique d’abord par la grande diversité génétique du P. falciparum due à un taux élevé de mutations dans son génome et par les masses très importantes d’individus infectés. Même si les mutations capable s de conférer une résistance à un nouveau médicament sont rare, le nombre élevé de parasites infectant les humains fait que les mutations finissent par apparaître et par être sélectionnées par la pression médicamenteuse (Pradines et al. 2010).
Les premiers cas de résistance à la chloroquine sont apparus en Asie et en Amérique puis en Afrique où elle touche aujourd’hui la totalité des zones d’endémie palustre. L’évaluation de la résistance en fonction de la parasitémie permet de définir trois seuils de résistance : résistance de stade RI (disparition des parasites au 7 ème jour, suivie d’une réapparition), résistance RII (diminution de la parasitémie),résistance RIII (aucune diminution de la parasitémie. Ces stades de résistances permettent de séparer les pays concernés par la transmission en 3 groupes 1, 2, et 3. Les pays du groupe 0 sont des pays sans paludisme. La chimioprophylaxie indiquée diffère en fonction du groupe du pays (Aubry 2014).
Des résistances sont également apparues pour les autres médicaments antipaludiques : des résistances à la quinine sont retrouvées et Asie, Amérique du Sud etAfrique. Des résistances croisées entre l’amiodaquine et la chloroquine ont été démontrées.
Il a été observé des résistances à la méfloquine en Asie du Sud-Est et des résistances à la sulfadoxine-pyriméthamine se sont développées en Afrique. L’artémisinine qui était considérée en 2001 par l’OMS comme un grand espoir pour lutter contre le paludisme est maintenant face à des souches résistantes émergentes décelées au Cambodge, au Myanmar, en Thaïlande, au Viêt-Nam et au Laos (Aubry 2014).
Entretiens
Les questionnaires sont soumis lors d’entretiens individuels avec les voyageurs internationaux se rendant au secteur Santé-Voyage du CHU de Rouen. Ils se sont déroulés sur 3 mois : du lundi au vendredi, du 7 avril au 2 juin 2013, sur la plage horairedestinée aux consultations sans rendez vous. Le questionnaire est administré avant la consultation avec le médecin.
Un entretien dure en moyenne 5 à 10 minutes. Une fiche informative sur le paludisme et sa prévention (annexe 4) est remise à la fin de chaque entretien avec des explications complémentaires. Cette fiche regroupe de façon volontairement simple et succincte les informations de base à connaître sur le paludisme.
Les individus sélectionnés sont ceux entrant dans les critères définis dans la partie 1.1.3. Le choix est ensuite en fonction de l’ordre de passage en consultation avec le médecin : ce critère est non influant sur les réponses apportées au questionnaire. Lorsque plusieurs personnes partent en groupe, une seule personne est choisie aléatoirement pour participer à l’entretien.
Sur 185 entretiens, 4 personnes remplissant les critères d’inclusion n’ont volontairement pas été interrogées pour des raisons pratiques : il s’agissait de parents seuls accompagnés de plusieurs enfants en bas âge. Le local d’entretien étant exigu et peu chauffé, j’ai préféré ne pas leur soumettre le questionnaire. De plus, 17 personnes interrogées n’auraient pas été exposées au paludisme durant leur séjour à l’étranger, elles ont donc été exclues de l’étude.
Ainsi, sur 185 personnes sélectionnées pour répondre au questionnaire de l’étude, 4 n’ont pas aboutis et 17 n’entrent pas dans les critères d’inclusion de l’étude : Le nombre total de questionnaires exploitables est donc de 164 questionnaires.
Logiciels de saisie et traitement des données
Les résultats sont saisis et traités à l’aide des logiciels EPI INFO 7, Excel 2010, NCSS V6.0 et StatXact V4.0.
Le degré de significativité retenu est α = 0,05. Lorsque les données sont numériques, le test employé est le test des rangs de Kruskal-Wallis. Lorsque les données sont catégorielles, le test employé est le test exact de Fisher.
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Table des matières
Partie 1
Le paludisme de nos jours : généralités
1. Introduction
2. Epidémiologie
2.1 Epidémiologie au niveau mondial
2.2. Epidémiologie au niveau national
3. Rappels sur le paludisme
3.1. Agent pathogène
3.2.Vecteur
3.3. Cycle
3.3.1. Chez l’homme
3.3.2. Chez l’anophèle
3.4. Répartition géographique
3.5. Physiopathologie
3.6. Clinique
3.6.1. L’accès palustre de primo-invasion
3.6.2. L’accès palustre à fièvre périodique
3.6.3. Le paludisme grave
3.7. Immunité antipalustre et vaccin
3.7.1. L’immunité acquise
3.7.2. Le vaccin contre le paludisme
3.8. Notions clés devant être connues par le voyageur
4. Protection personnelle antivectorielle et chimioprophylaxie : rappels sur les recommandations de bonne pratique
4.1. La protection personnelle antivectorielle (PPAV)
4.1.1. Place des répulsifs cutanés dans la PPAV
4.1.2. Place des moustiquaires dans la PPAV
4.1.3. Les vêtements et tissus imprégnés
4.1.4. Autres moyens de la PPAV
4.1.5 Hiérarchisation et efficacité relative des moyens de préventioncontre les piqûres de moustique
4.2. Place de la chimioprophylaxie
4.2.1. Recommandations générales
4.2.2. Cas particuliers
5. Résistance aux antipaludiques
5.1. Résistance du vecteur
5.2. Résistance du Plasmodium
Partie 2
Niveau de connaissance et prophylaxie mise en place par les voyageurs à destination intertropicale : Etude descriptive réalisée au centre de vaccination international du CHU de Rouen auprès de voyageurs se rendant en zone impaludée
1. Matériels et méthodes
1.1. Objectifs
1.2. Lieu
1.3. Population
1.4. Questionnaire
1.4.1. Elaboration du questionnaire
1.4.2. Données recueillies
1.4.3. Score de connaissance
1.5. Entretiens
1.6. Logiciels de saisie et traitement des données
2. Résultats
2.1. Caractéristiques socio-démographiques
2.1.1. Ratio homme/femme
2.1.2. Age
2.1.3. Catégorie professionnelle
2.2. Caractéristiques du voyage
2.2.1. Destination : continent
2.2.2. Zone de paludisme
2.2.3. Durée du séjour
2.2.4. Délai avant le départ
2.2.5. Saison du séjour
2.2.6. Motif du voyage
2.2.7. Voyage antérieur en zone de paludisme
2.3. Principales sources d’information
2.3.1. Les relais de l’information sur le paludisme auprès des voyageurs
2.3.2. Les relais de l’information sur le paludisme attendus de la part des voyageurs
2.4. Evaluation du niveau de connaissance des voyageurs
2.4.1. Critères de connaissance
2.4.2. Score connaissance
2.5. Moyens de prévention
2.5.1. Etude des différents moyens de prévention utilisés
2.5.2. Utilisation des répulsifs cutanés et insecticides
3. Discussion
3.1. Limites de l’étude : représentativité de l’échantillon
3.2. Etat des connaissances de la perception des voyageurs sur le paludisme : bibliographie
3.3. Description des caractéristiques du voyage
3.4. Description du niveau de connaissance des voyageurs
3.5. Description des moyens de prévention utilisés par les voyageurs
3.6. Cas de paludisme d’importation au CHU de Rouen en 2013
3.7. Description des sources d’information sur le paludisme
4. Conclusion
