Soutenance mémoire
Télécharger le fichier pdf d’un mémoire de fin d’études
Altérations pathogènes
Le syndrome DICER1 est induit par une altération constitutionnelle pathogène du gène DICER1. Il s’agit d’une prédisposition tumorale héréditaire rare, de transmission autosomique dominante. Dans ce syndrome, les variations pathogènes du gène DICER1 concernent le plus souvent ses domaines hélicase, PAZ, de dimérisation et RNase III (9). Généralement les altérations entraînent une perte de fonction de la protéine et peuvent correspondre à des délétions complètes ou partielles du gène DICER1, dans ou hors du cadre de lecture, des insertions, des duplications ou des transitions (5). Certains cas de mosaïques ont été signalés (10). Ils correspondent à une mutation apparue à un stade post-zygotique, ce qui signifie que toutes les cellules d’un individu ne sont pas porteuses de la mutation constitutionnelle.
La perte de fonction de la protéine DICER1 entraîne un clivage aberrant des miARN-5p matures, ce qui provoque une altération de l’expression des ARNm avec un risque associé à divers types de cancers (11) (Figure 2).
Le phénotype du syndrome DICER1 a. Généralités
La prévalence d’une mutation pathogène de DICER1 a été estimée à 1/10600 en population générale (12). Dans la cohorte du TCGA, qui est une cohorte de patients adultes présentant des cancers de 32 types différents, la prévalence d’une mutation de ce gène est estimée à 1/4600 (13).
La pénétrance est incomplète et variable en fonction du type de lésions, qu’elles soient bénignes ou malignes (14). Le risque cumulé de cancer à 60 ans a été estimé à partir d’une seule étude, qui nécessiterait d’être confirmée. Il est globalement de 31.5%, et plus précisément de 33,8% chez les femmes et 27,4 % chez les hommes (14). Les différents risques collectés dans la littérature, dont les pathologies sont développées ci-dessous, sont synthétisés dans le Tableau 1.
Les pleuropneumoblastomes
Les PPB représentent la tumeur la plus évocatrice du syndrome DICER1. Il s’agit d’un sarcome dysembryonnaire pédiatrique du parenchyme pulmonaire et/ou de la plèvre viscérale. Il survient le plus souvent avant l’âge de 6 ans et a une incidence de 0,35 à 0,65 cas pour 100 000 naissances. Il existe trois différents types (15). Le PPB de type I est constitué de lésions kystiques. Le type 2 a un aspect mixte avec des zones kystiques et solides, et enfin le type 3 avec uniquement des zones solides. Depuis 2006, il existe un type Ir pour les PPB de type I ayant régressé (16). Les PPB de type I et Ir sont de meilleur pronostic avec une survie globale de 91 % et nécessitent le plus souvent un traitement chirurgical seul (16). Les PPB de types II et III nécessitent, lors de la phase curative, un traitement par chirurgie et chimiothérapie adjuvante, du fait d’un pronostic plus sombre allant respectivement de 71 à 53% de survie globale.
Dans 25 à 30 % des cas, il existe un antécédent personnel et/ou familial de PPB (1,2). Parmi les patients présentant un PPB, 66% ont une altération constitutionnelle de DICER1(16). Dix à 20% des patients présentant un PPB et une altération de DICER1 ont une mutation de novo, les autres étant héritées de manière autosomique dominante. Enfin, 10% de patients porteurs d’une mutation DICER1 ont une forme mosaïque (9,17,18). A noter que 30% des patients avec PPB présentent un néphrome kystique (19,20).
Atteintes gynécologiques
Les tumeurs ovariennes à cellules de Leydig et de Sertoli (SLCT) et les gynandroblastomes (GAB) font partie des tumeurs des cordons sexuels qui représentent 8% des tumeurs ovariennes (21). Les SLCT représentent la majorité des tumeurs ovariennes développées dans le cadre du syndrome DICER1 (22). Le GAB est une tumeur mixte avec des cellules de Sertoli et de la granulosa.
Ces tumeurs peuvent présenter un aspect sécrétoire avec une symptomatologie à type de virilisation et d’aménorrhées. Elles surviennent dans 95 % des cas avant l’âge de 40 ans : avec un âge médian de 14,5 à 17 ans pour les SLCT et de 16 ans pour les GAB (22,23). Les tumeurs développées dans le cadre d’une prédisposition DICER1 sont diagnostiquées de manière plus précoce mais seraient de meilleur pronostic (11).
Parmi les patientes présentant des SLCT, environ 60% sont porteuses d’une mutation constitutionnelle du gène DICER1 (22). Cette proportion est évaluée à 75 % pour les GAB (22). D’autres tumeurs gynécologiques ont été rapportées dans le syndrome DICER1 comme des rhabdomyosarcomes embryonnaires (cERMS) du col utérin d’apparition précoce (âge médian 7.5 ans) (11,14). Chez les patientes présentant un cERMS, 27% présenteraient une autre tumeur du spectre de DICER1 (14,24,25). Il existe cependant peu de données sur cette pathologie très rare, avec uniquement 2 séries publiées de 14 et 20 cas chez une majorité de patientes pédiatriques ou de jeunes adultes. Seulement 10% des patientes décèderaient de leur tumeur et les cERMS de stades les plus bas auraient une meilleure survie à 5 ans.
Un cas de tumeur neuro-ectodermal (PNET) du col et des cas de ERMS de l’ovaire ont aussi été rapportés (22,26).
Atteintes rénales
Les patients porteurs d’une mutation DICER1 peuvent présenter différentes lésions du rein : des néphromes kystiques, des sarcomes anaplasiques ou encore des tumeurs de Wilms.
Les lésions les plus fréquentes au sein du syndrome DICER1 sont les néphromes kystiques qui sont des tumeurs bénignes rares du rein. Ils apparaissent préférentiellement chez l’enfant de moins de 10 ans ou chez l’adulte, entre 50 et 60 ans, avec une prédominance féminine (27). Le diagnostic est essentiellement anatomopathologique et constitue un des premiers diagnostics différentiels des tumeurs de Wilms. Chez les apparentés porteurs, les néphromes kystiques sont plus fréquents chez les enfants (28). Cette augmentation de risque n’a pas été observée à l’âge adulte.
L’autre tumeur présente dans le spectre du syndrome est la tumeur de Wilms. Ce sont les cancers du rein les plus fréquents chez l’enfant. Ils représentent 5 à 14% de l’ensemble des cancers de l’enfant (29). C’est une tumeur dite embryonnaire qui se développe majoritairement entre 1 et 5 ans. Son incidence est de 1/10000 naissances. Son pronostic est plutôt favorable avec une survie de plus de 90% (30). Récemment, il a été rapporté que 5% des tumeurs de Wilms étaient liées à une altération constitutionnelle du gène DICER1 (31–33).
Il a aussi été rapporté 24 cas de sarcomes anaplasiques du rein (33–35). Ils correspondraient à l’évolution de néphromes kystiques comme l’évolution en trois phases des PPB (34).
Par ailleurs, 9% des personnes porteuses d’une mutation DICER1 présentent une anomalie structurelle du rein à l’échographie, lithiase ou néphrocalcinose (28).
Les tumeurs cérébrales
Les tumeurs les plus communément rapportées dans le cadre du syndrome DICER1 sont les tumeurs pinéales (pinéaloblastomes) et les blastomes pituitaires.
Les pinéaloblastomes sont des tumeurs de l’hypothalamus dont le mode de révélation peut être un syndrome de Parinaud, une hydrocéphalie obstructive ou des troubles fonctionnels endocriniens. Elles sont systématiquement malignes.
Les blastomes pituitaires sont des tumeurs de l’hypophyse. Elles se développent avant l’âge de 2 ans. Elles sécrètent souvent de l’ACTH entrainant un syndrome de Cushing. Le pronostic est défavorable avec la moitié des patients qui décèdent à quelques mois du diagnostic (36–40).
Une cohorte de 12 patients, présentant un blastome pituitaire, dans un contexte de prédisposition DICER1, a été rapportée (36). L’âge médian au diagnostic était de 9 mois. Sur les 10 enfants testés, 9 étaient porteurs. Dans une autre cohorte, le taux de patients atteints de tumeur pinéales et porteurs d’une mutation constitutionnelle était plus bas de l’ordre de 33% (41).
D’autres lésions sont aussi rapportées comme les sarcomes (EMTR-like) ou les médulloblastomes de la fosse postérieure (39,42).
Les lésions thyroïdiennes
Les lésions thyroïdiennes les plus évocatrices du syndrome DICER1 sont les goitres multinodulaires (MNG). A 40 ans, 75% des femmes et 17% des hommes présentent un MNG ou thyroïdectomie (43).
Par ailleurs, il a été observé des cancers de la thyroïde. Ils ont une incidence plus rare chez les patients porteurs de la prédisposition : seulement 8 cas ont été rapportés. Les histologies les plus communément associées sont le carcinome papillaire de type folliculaire et le carcinome folliculaire. La médiane d’âge est 14,7 ans et il existe une prédominance féminine (70%) (44). Ce sont des tumeurs plutôt de bon pronostic.
La pénétrance des lésions thyroïdiennes est donc assez élevée mais seule une faible proportion des apparentés porteurs semble développer des carcinomes. Cependant ces données sont issues de rares cohortes et nécessiteraient d’être confirmées (14,43).
Le medulloepithelioma du corps ciliaires et anomalies rétiniennes
Le médulloépithélioma du corps ciliaire (CBME) est une tumeur du revêtement du neuroépithélium ciliaire non pigmenté. C’est une tumeur intraoculaire rare, unifocale et unilatérale. Elle survient dans 75 à 90 % durant la première décennie (45). Quelques cas ont été décrits chez l’adulte. Cette tumeur peut être bénigne ou maligne mais métastase peu. Elle se complique dans la moitié des cas de glaucome, de cataracte ou de décollement rétinien. Il représente 1 à 3% des patients mutés (6,46). Elle constitue l’atteinte rétinienne la plus redoutée du syndrome DICER1.
Dans l’étude de Huryn, 11% des personnes porteuses d’une mutation constitutionnelle de DICER1 présentent des anomalies rétiniennes (6). Les plus fréquentes sont les drusens et les anomalies de l’épithélium pigmenté.
Enfin, il a été rapporté deux cas de dégénérescence maculaire liés à l’âge (DMLA) chez des porteurs de mutations DICER1. Mais le lien entre le syndrome DICER1 et la DMLA est débattu (6).
Macrocéphalie
La définition de la macrocéphalie est le fait de présenter un périmètre crânien supérieur au 97ème percentile de la norme : soit environ 58 centimètres pour les femmes et environ 60 centimètres pour les hommes. L’équipe de Khan a rapporté que 42 % patients porteurs d’un syndrome DICER1 présentaient une macrocéphalie contre 12% dans la population contrôle de son étude (47). Cette présentation se rapprocherait du syndrome de GLOW qui associe des organomégalies, un retard au développement, des kystes pulmonaires et une prédisposition aux tumeurs de Wilms. Klein et al. ont d’ailleurs rapporté que le syndrome de GLOW pouvait être expliqué par des mutations de points chauds (ou hotspots) du gène DICER1 (48).
L’hypothèse, pour expliquer le lien entre une mutation DICER1 et la macrocéphalie, est que la présence d’une mutation hotspot du gène DICER1 provoquerait une activation de la voie PI3K/AKT/mtor. L’activation de cette voie est connue pour être associée à une macrocéphalie (48).
L’équipe de Khan a également identifié 10 candidats micro-ARN-3p dérégulés ciblant les régulateurs négatifs des voies de signalisation mtor, TGF-b et MAPK, incluant PTEN, TSC, et NF1. Ils supposent qu’un déséquilibre dans des microARN-3p spécifiques provenant des mutations de la RNase IIIb de DICER1 entraîne une croissance excessive des cellules et des tissus ainsi qu’une prédisposition au cancer (47).
|
Table des matières
INTRODUCTION
1. Aspects moléculaires de DICER1
a. Le gène
b. La protéine et ses fonctions
2. Le syndrome DICER1
a. Généralités
b. Les pleuropneumoblastomes
c. Atteintes gynécologiques
d. Atteintes rénales
e. Les tumeurs cérébrales
f. Les lésions thyroïdiennes
g. Le medulloepithelioma du corps ciliaires (CBME) et anomalies rétiniennes
h. Macrocéphalie
i. Autres
3. Surveillance
4. Indication d’analyse génétique
a. Modèle de Knudson
b. Modèle de DICER1
OBJECTIFS
MATERIELS & METHODES
1. Patients
2. Données recueillies
3. Analyses génétiques
4. Les analyses statistiques
5. Décalaration légale
RESULTATS
1. Caractéristiques des apparentés
2. Caractéristiques moléculaires
3. Surveillance
DISCUSSION
BIBLIOGRAPHIE
ANNEE DE SOUTENANCE : 2019
TITRE DE LA THESE : Syndrome DICER1 : Caractérisation des altérations moléculaires du second allèle du gène DICER1 au sein de tumeurs issues
d’une même famille
TITRE DE LA THESE EN ANGLAIS
Télécharger le rapport complet
