Syndrome des nævus dysplasiques

Diagnostic histologique

Le diagnostic de certitude est établi par l’examen anatomopathologique. Il se pratique sur une biopsie-exérèse emportant la totalité de la lésion. L’histogenèse des mélanomes suit la théorie biphasique qui postule que leur évolution se fait dans une première phase intra-épidermique « horizontale » (au-dessus de la membrane basale) puis dans une deuxième phase dite « verticale » caractérisée par une invasion profonde du derme (haut risque métastatique).

Types anatomo-cliniques

Par ordre de fréquence :
– Le mélanome superficiel extensif ou SSM (Superficial Spreading Melanoma): 60-70% des cas. Le contingent épidermique (témoin de la phase horizontale) est le plus souvent visible latéralement (lésion irrégulière, polychrome mais sans relief) par rapport au contingent invasif (témoin de la phase verticale) assez précoce (apparition d’un nodule). L’aspect clinique est le plus souventtypique et répond aux critères de la règle ABCDE.
– Le mélanome nodulaire : 10-20% des cas. Il est caractérisé par une progression d’emblée verticale (phase invasive très précoce), rendant son pronostic sombre. Le contingent épidermique est rarement présent.
– Le mélanome de Dubreuilh : 5-10% des cas. La composante épidermique est lentigineuse et la phase invasive rarement présentecar tardive. Ce type de mélanome siège le plus souvent sur les zones photo-exposées des sujets âgés (visage essentiellement).
– Le mélanome acro-lentigineux : 2-10% des cas. La composante épidermique est lentigineuse et il se situe au niveau d’une peau acrale. Le contingent invasif est assez tardif.
– Le mélanome muqueux :1-5% des cas. Un contingent invasif est souvent présent du fait de son diagnostic difficile et tardif (au stade métastatique).
– Autres : plus rares, il s’agit des mélanomes achromique, desmoplastique ou encore sans primitif retrouvé.

Facteurs histo-pronostiques

– Indice de Breslow
Il s’agit du principal facteur pronostic (24). Il correspond à l’épaisseur maximale du mélanome, mesurée en millimètres à l’oculaire micrométrique, entre les cellules superficielles de la couche granuleuse épidermique et la cellule tumorale la plus profonde (Figure 2). Il peut être sous-estimé en cas d’ulcération ou de régression. La survie est inversement proportionnelle à sa valeur (25): les mélanomes d’indice de Breslow > 1mm ont un plus mauvais pronostic que les mélanomes d’épaisseur < 1mm (RR=2.6, IC 95% 1.8-3.8).

Classification et surveillance

La classification le plus utilisée est celle de l’American Joint Commitee on Cancer (AJCC). Une nouvelle version de la classification pTNM du mélanome est parue en 2016 (7 ème édition, annexes 1 et 2). Les recommandations de surveillance dépendent dustade du mélanome dans cette classification (Tableau 3)

Traitement du mélanome métastatique

Le traitement du mélanome non résécable ou métastatique (stades IIIC/IV) a connu un bouleversement depuis quelques années avec l’émergence de nouvelles molécules ayant montré un bénéfice significatif sur la survie des patients et apportant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques. Par ailleurs, de nombreuses techniques se développent actuellement pour le traitement locorégional des sites métastatiques. La prise en charge du mélanome métastatique est donc en pleine mutation, marquée par des approches thérapeutiques innovantes. La chimiothérapie (classiquement représentée par la dacarbazine), qui était jusqu’alors le traitement de référence, n’est plus recommandée en première intention.
A ce jour, la prise en charge en première ligne de traitement est orientée dès le diagnostic vers une sélection des patients en fonction de l’existence ou pas d’une mutation BRAFde la tumeur (environ 50% des patients (30)). Tout patient présentant un mélanome métastatique doit donc bénéficier d’un génotypage (techniques de biologie moléculaire réalisées sur matériel fixé en formol tamponné et inclus en paraffine) pour rechercher cette mutation au sein des cellules tumorales afin de poser l’éventuelle indication d’une thérapie ciblée antiBRAF en 1
ère intention. Il n’existe pas à ce jour de molécules ciblant les mutations des gènes RAS ayant une AMM. Plusieurs inhibiteurs de tyrosine kinase sont testés dans les mélanomes présentant une mutation de c-KIT (imatinib, molécule princeps, mais aussi dasatinib ou nilotinib) avec peu d’études en vie réelle.
La stratégie thérapeutique est ensuite discutée en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) en tenant compte par ailleurs de l’espérance de vie, de l’indice de performance de l’OMS et du nombre de métastases (31).

Thérapies ciblées

Pour les patients présentant la mutation V600E du gène BRAF (activant l’enzyme du même nom, sérine-thréonine kinase située en aval deRAS et en amont de MEK sur la voie des MAP kinases, Figure 4), le traitement de 1 ère intention repose sur une thérapie ciblée anti-BRAF représentée par le Vemurafenib (Zelboraf®, AMM en 2012) ou le Dabrafenib (Tafinlar®, AMM en 2014) associée à une molécule anti-MEK représentée par le Cobimetinib (Cotellic®, AMM en 2015) ou le Trametinib (Mekinist®, AMM en 2016).
L’association de l’anti-MEK est indispensable pour réduire le taux d’échappement.

Immunothérapies

Elles sont représentées par les anticorps monoclonaux anti-Programmed cell Death 1 (Pembrolizumab/Keytruda® et Nivolumab/Opdivo®) en 1 ère intention puis anti-Cytotoxic TLymphocyte-Associated protein 4 (Ipilimumab/Yervoy®) en cas de progression (Figure 5).
Ces molécules ont l’AMM en monothérapie en 1 ère ligne dans le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome avancé (non résécable ou métastatique), de statut BRAF sauvage (non muté) et en 2 ème ligne, après échec des thérapies ciblées, en cas de statut BRAF muté. En mai 2016, la Commission Européenne a approuvé l’association Nivolumab/Ipilimumab dans cette indication, représentant ainsi la première association approuvée de deux agents immuno-oncologiques dans l’Union Européenne et permettant sa commercialisation.

Chimiothérapies

La dacarbazine est longtemps restée la chimiothérapie de référence en 1 ère ligne. En cas d’échappement à une thérapie ciblée ou à une immunothérapie, aucune chimiothérapie n’a montré à ce jour sa supériorité en termes de survie globale qui, malgré tout, reste faible (médiane de 6 mois) (32).
L’utilisation de la fotemustine sera discutée en cas notamment d’évolutivité cérébrale car elle présente la capacité de passer la barrière hémato-encéphalique ou en 2 ème ligne dechimiothérapie en l’absence d’alternative thérapeutique ayant montré une efficacité supérieure dans cette situation. Les sels de platine, vinblastine, carmustine et lomustine peuvent aussi être employés. Le recours à une monothérapie par témozolomide ou paclitaxel (hors AMM dans cette indication) peut être discuté dans certaines situations car ces chimiothérapies ont l’intérêt de s’administrer par voie orale en ambulatoire. L’efficacité est similaire à ladacarbazine mais la toxicité supérieure.

L’immunothérapie

Rappels immunologiques

L’organisme dispose de deux systèmes de défense: l’immunité innée et l’immunité adaptative.
L’immunité innée (ou naturelle) correspond à une réponse d’action immédiate, non spécifique, à l’agent pathogène. Elle repose sur une distinction globale du soi et du non-soi et fait appel à des mécanismes humoraux (complément, cytokines…) et cellulaires (cellules phagocytaires, cellules NK « Natural Killer », macrophages…). Son activation constitue la réponse inflammatoire.
L’immunité adaptative (ou acquise)est spécifique de l’antigène et de mise en œuvre plus lente. Les cellules de l’immunité adaptative sont les lymphocytes B et T (LB et LT), respectivement responsables de l’immunité humorale et cellulaire. Les LB peuvent reconnaître les épitopes dans leur forme native alors que les LT les reconnaissent sous forme de peptides présentés par des molécules du complexemajeur d’histocompatibilité (CMH) des cellules présentatrices d’antigènes (CPA).
La zone de contact entre le LT et la CPA secondaire à cette reconnaissance s’appelle la synapse immunologique (Figure 7). L’activation du LT passe alors par deux types de signaux:
– Des signaux de stimulation (ou premier signal) : permis par des kinases qui phosphoryleront les motifs ITAM des régions intra-cytoplasmique des chaînes du CD3 associées au TCR (T Cell Receptor).
– Des signaux de co-stimulation (ou deuxième signal) : indispensables à une activation totale du lymphocyte, ils sont induits par l’interaction entre le cluster de différenciation CD28 présent à la surface du LT et le récepteur B7 (B7.1/CD80 ou B7.2/CD86) présent à la surface de la CPA, ainsi que l’interaction entre le ligand du récepteur CD40 (CD40-L) à la surface du LT et le CD40 à la surface de la CPA.

Système immunitaire et mélanome

L’étroite relation entre système immunitaire et mélanome s’illustre par diverses pistes telles que le meilleur pronostic des mélanomes associés à une MAI comme le vitiligo (1 à 20% des cas) (34), les cas de mélanomes spontanément régressifs (pouvant expliquer les diagnostics de mélanomes métastatiques sans primitif retrouvé) ou encore l’augmentation d’incidence et d’agressivité (35) des mélanomes en cas d’immunosuppression (comme chez les patients greffés). L’existence de réponses immunitaires anti-tumorales physiologiques dans le mélanome ont permis d’appuyer les recherches sur les immunothérapies. En effet, la tumeur et son environnement sont capables de conduire à l’ignorance, par le système immunitaire, de la tumeur : c’est la tolérance.
Ainsi, l’immunothérapie ne vise pas directement la tumeur. Elle consiste à stimuler certaines cellules immunitaires pour les rendre plus efficaces ou à rendre les cellules tumorales plus reconnaissables par le système immunitaire. Des travaux de recherche sont toujours en cours dans différents domaines :
– La vaccination thérapeutique : son but est de stimuler et de diriger le système immunitaire d’un patient spécifiquement contre les cellules cancéreuses. Différents types de vaccins thérapeutiques sont actuellement en développement ou en cours d’essais cliniques. Ils peuvent être conçus à partir de cellules cancéreuses, de fragments de cellules, d’antigènes ou encore de cellules immunitaires. Une fois injecté, le vaccin permet au système immunitaire dereconnaître les cellules tumorales et stimule la production de cellules immunitaires capables de les détruire.
– Le transfert adoptif de cellules: il vise à stimuler le système immunitaire du patient en donnant aux cellules immunitaires l’information dont elles ont besoin pour mieux reconnaître les cellules tumorales comme anormales. Une première approche, le transfert adoptif de LT infiltrants (TIL pour Tumour-Infiltrating Lymphocytes), consiste à prélever des LT d’un patient à partir d’échantillons de sa tumeur, sélectionner les plus efficaces, les cultiver en laboratoire, puis les lui réinjecter. Une approche plus récente consiste non plus seulement à les sélectionner mais à les modifier génétiquement. Il s’agit du transfert adoptif de LT génétiquement modifiés, appelés aussi CAR-T.
– L’interleukine 2 et l’Interféron alphapeuvent être utilisés avec des cas de réponses tumorales mais au prix d’une toxicité importante.
– Les anticorps bispécifiques : ils peuvent se lier à deux cellules différentes, les cellules cancéreuses et les cellules immunitaires. L’anticorps, en permettant le rapprochement de ces deux types de cellules, facilite ainsi l’élimination des cellules cancéreuses par les LT.
– Les inhibiteurs de « points de contrôle » (ou « checkpoint blockers ») : ils consistent à bloquer les freins physiologiques de la réponse immunitaire activés par la tumeur, induisant ainsi une réponse anti-tumorale indirecte (36). Ils représentent une avancée majeure dans le traitement du mélanome métastatique : ce sont les antiCTLA4 et anti-PD1 (Figure 9).

Anti-PD1

Alors que l’Ipilimumab fait intervenir la phase initiale d’activation lymphocytaire, la voie PD1 régule les réponses inflammatoires tissulaires liées aux cellules T effectrices qui ont reconnu leur antigène. L’expression de PD1 est augmentée dans les cellules T activées. Les signaux inflammatoires induisent l’expression de son ligand principal PD-L1 (ou CD274) ce qui permet de diminuer l’activation des lymphocyteset donc de limiter les dommages liés à une réponse immunitaire excessive. Les cellules tumorales ont élaboré les mêmes stratégies de survie et ont une expression accrue de ligands PD-L1. Cela concerne également d’autres cellules du micro-environnement tumoral. L’autre ligand de PD1, PD-L2 (ou CD273), a une affinité pour son récepteur plus importante que PD-L1 (de 2 à 6 fois), mais son expression dans le mélanome est mal caractérisée.

Situation du sujet

Le mélanome, considéré jusqu’à il y a peu comme un des cancers les plus réfractaires à tout traitement au stade métastatique, apparaît donc depuis quelques années comme celui pour lequel les avancées thérapeutiques sont les plus significatives.
Jusqu’en 2011, les patients présentant un mélanome métastatique étaient traités par chimiothérapie, avec une efficacité médiocre (taux de survie à 5 ans inférieur à 10% et médiane de 6 mois) (32).
Les immunothérapies, d’abord représentées par l’Ipilimumab puis par les anti-PD1 constituent une révolution thérapeutique chez ces patients (59). Leur bénéfice majeur en termes de survie peut s’obtenir au prix d’effets secondaires d’un nouvel ordre, selon un mécanisme auto-immun. Cette potentialisation immunitaire n’est, en effet, pas spécifiquement dirigée contre les cellules tumorales et génère également des réactions auto-immunitaires dirigées contre les tissus sains. La gestion de ces effets indésirables diffère de celle des toxicités habituellement observées sous chimiothérapie classique et la question de leur récidive, notamment pour les toxicités sévères, se pose dès lors qu’un schéma thérapeutique séquentiel est observé.
Par ailleurs, les patients présentant des antécédents de maladies auto-immunes n’étaient pas inclus dans les essais cliniques, ce qui conduit à un manque de données à ce sujet. Des cas cliniques rapportent une bonne tolérance de l’Ipilimumab chez ces patients (60). Menzieset al. (61) ont inclus dans une étude rétrospective 52 patientsaux antécédents de maladie autoimmune, traités par anti-PD1 : 38% ont présenté unepoussée de leur maladie auto-immune sous traitement et 29% ont développé d’autres EII.

Table des matières

Table des abréviations 
Table des figures 
Table des tableaux 
I. Généralités
A. Le mélanome
1. Epidémiologie
a) Exposition aux ultraviolets
b) Phototype
c) Génétique
d) Antécédents personnels et familiaux
e) Syndrome des nævus dysplasiques
f) Immunodépression
2. Facteurs de risque
3. Diagnostic clinique
4. Diagnostic histologique
a) Types anatomo-cliniques
b) Facteurs histo-pronostiques
5. Classification et surveillance
6. Traitement du mélanome métastatique
a) Thérapies ciblées
b) Immunothérapies
c) Chimiothérapies
B. L’immunothérapie
1. Rappels immunologiques
2. Système immunitaire et mélanome
3. Anti-CTLA4
4. Anti-PD1
5. Toxicité
6. Association anti-CTLA4/anti-PD1
II. Situation du sujet
III. Patients et méthodes
IV. Résultats
A. Caractéristiques générales des patients
B. Séquence thérapeutique anti-CTLA4 puis anti-PD1
1. Ipilimumab
a) Effets indésirables digestifs
b) Effets indésirables endocriniens
c) Effets indésirables hépatiques
d) Autres effets indésirables
2. Anti-PD1
a) Effets indésirables pulmonaires
b) Effets indésirables digestifs
c) Effets indésirables endocriniens
d) Effets indésirables hépatiques
e) Effets indésirables pancréatiques
f) Autres effets indésirables
3. Récapitulatif séquence anti-CTLA4/anti-PD1 : toxicité croisée ?
C. Séquence thérapeutique anti-PD1 puis anti-CTLA4
1. Anti-PD1
a) Effets indésirables pulmonaires
b) Effets indésirables digestifs
c) Effets indésirables endocriniens
d) Autres effets indésirables
2. Ipilimumab
a) Effets indésirables digestifs
b) Effets indésirables endocriniens
c) Effets indésirables hépatiques
d) Autres effets indésirables
3. Récapitulatif séquence anti-PD1/anti-CTLA4 : toxicité croisée ?
V. Discussion
VI. Conclusion
VII. Références
VIII. Annexes
Annexe 1 : Classification TNM 
Annexe 2 : 7 ème classification AJCC 
Annexe 3 : Grades de toxicité selon NCI-CTCAE version 4.0

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