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Le diabète : une épidémie mondiale
Le diabète est une maladie évolutive et métabolique, se caractérisant par une hyperglycémie chronique.
On estime que 314 millions de personnes à travers le monde, soit 8,2 % de la population mondiale, souffrent de tolérance abaissée au glucose, un état souvent précurseur du diabète. Le même rapport fait état de 194 millions de personnes souffrant de diabète dans le monde en 2003. Ce nombre pourrait atteindre 330 millions en 2025 .
On distingue globalement deux grands types de diabète :
Le diabète de type I
Le diabète de type I, autrefois dit « insulinodépendant » (DID), touche environ 10 % des patients. Aussi appelée diabète « maigre » ou « juvénile », cette forme de la maladie concerne plus particulièrement les jeunes. A l’origine de cette affection, on retrouve le plus souvent une destruction progressive des cellules β du pancréas qui sécrètent l’insuline.
Lors de ce mécanisme dit « auto-immun », l’organisme fabrique, chez une personne génétiquement prédisposée, des anticorps contre son propre pancréas. Le seul traitement du patient diabétique de type I consiste en des injections quotidiennes d’insuline.
Le diabète de type II
Le diabète de type II (DT2), anciennement appelé « diabète non insulino-dépendant » (DNID), représente environ 90 % des cas de diabète dans les pays développés et une proportion plus élevée encore dans ceux en voie de développement . Encore appelé diabète « gras » ou de « maturité », le diabète de type II apparaît généralement après l’âge de 50 ans. Cependant, la maladie est en constante progression chez l’enfant. Il a été clairement identifié que la survenue de ce diabète est liée à une augmentation de l’obésité chez les jeunes. Tout comme les adultes, ces jeunes développeront à terme des complications liées au diabète. L’explosion des cas de diabète de type II s’explique par des raisons sociologiques : mode de vie, alimentation, obésité (20 à 30 % des obèses sont atteints de diabète), des raisons démographiques : allongement de l’espérance de vie, mais aussi un meilleur dépistage de la maladie.
Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes plus particulièrement intéressés au diabète de type II.
Le diabète de type II
Rôle de l’insuline chez la personne saine
Le pancréas secrète une hormone, l’insuline, régulant la glycémie (taux de sucre dans le sang). L’insuline est une hormone peptidique sécrétée par les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas. Elle a, avec le glucagon (autre hormone sécrétée par le pancréas), un rôle majeur dans la régulation des substrats énergétiques, dont les principaux sont le glucose, les acides gras et les corps cétoniques.
L’insuline est sécrétée en fonction de l’état nutritionnel et de l’activité physique. Après les repas, sous l’influence de l’élévation de la glycémie, mais aussi sous l’influence directe de la présence des aliments dans le tube digestif, la sécrétion d’insuline est stimulée, ce qui permet le stockage du glucose, produit final de la digestion des aliments glucidiques. Les lieux de stockage du glucose alimentaire sont les muscles, le tissu adipeux et le foie. En cas d’abondance alimentaire, l’insuline stimule aussi la conversion des glucides en acides gras, en vue de leur stockage dans le tissu adipeux. Dans cette situation d’abondance alimentaire, après les repas, l’insuline bloque la formation de glucose par le foie via l’inhibition de la gluconéogenèse (GNG) et de la glycogénolyse. Par la mise en stock du glucose alimentaire et l’absence de la production de glucose, la glycémie baisse. A distance des repas, la diminution de la sécrétion de l’insuline permet la libération des stocks de glucose (glycogénolyse) et la production de novo de glucose par le foie (gluconéogenèse).
Le glucagon
Le glucagon est une hormone hyperglycémiante peptidique sécrétée par les cellules α du pancréas.
Elle agit, comme son « antagoniste » l’insuline, au niveau glucidique, lipidique et protéique. Elle est responsable de la production de glucose par hydrolyse du glycogène au niveau hépatique. Le taux de glucagon est particulièrement élevé lorsque la durée du jeûne se prolonge, c’est-à-dire surtout pendant la nuit. Normalement, le taux de glucagon sécrété par les cellules α des îlots de Langerhans est en équilibre dynamique avec l’insuline sécrétée par les cellules β. En cas de DT2, cette relation est déséquilibrée. Contrairement à ce qui se passe chez le sujet sain, la consommation d’hydrates de carbone n’entraîne pas une diminution suffisante du taux plasmatique de glucagon. Chez le sujet sain, le taux de glucagon augmente tout d’abord brièvement lors de la prise de nourriture, puis s’effondre très rapidement. Chez le patient diabétique, cette suppression de la sécrétion de glucagon ne se produit pas après les repas. Au niveau lipidique et protéique, le glucagon stimule la lipolyse et la conversion des acides gras libres en cétones, inhibe la synthèse et favorise la dégradation des protéines.
Pathologie du DT2
Le patient diabétique souffre à la fois d’une production inadaptée en insuline (insulinopénie) et d’une diminution de la sensibilité des organes cibles à l’insuline (insulino-résistance).
A partir d’un Indice de Masse Corporelle (IMC) égal à 27 kg/m² , le risque de diabète augmente rapidement. Les muscles et le foie réagissent moins bien à l’insuline circulante. Le pancréas essaie de rééquilibrer la situation métabolique en produisant davantage d’insuline. L’hyperinsulinémie qui en résulte permet, lors de résistance à l’insuline, de maintenir la normoglycémie ainsi qu’un taux plasmatique normal d’acides gras libres. Près de 80 % de l’ensemble des diabétiques de type II présentent une résistance au moins partielle à l’insuline. L’évolution de la maladie diabétique est caractérisée par l’épuisement progressif de la fonction des cellules β .
La résistance à l’insuline peut également survenir chez des personnes de poids normal. Lorsque l’hypersécrétion en insuline devient insuffisante au cours de l’évolution de la maladie, l’hyperglycémie est alors permanente et pathologique. Le DT2 est une maladie grave puisqu’il peut engendrer la survenue de nombreuses complications. Ces complications sont occasionnées par une atteinte des vaisseaux, qui peut être de deux types :
– Atteinte des gros vaisseaux comme les artères coronaires qui irriguent le cœur : ce sont les macroangiopathies;
– Atteintes des microvaisseaux spécifiquement au niveau du rein, de la rétine et certains nerfs périphériques : on parle de microangiopathies. Ces complications cardiovasculaires (micro- et macrovasculaires) sont la principale cause de décès des patients atteints de DT2 : la morbidité et la mortalité cardiovasculaire y sont multipliées par un facteur de 2 à 3 chez l’homme et de 4 à 5 chez la femme. Environ 20 % des accidents vasculaires cérébraux surviennent chez des diabétiques. A terme, d’autres complications (cécité, insuffisance rénale, …) peuvent être la source de graves handicaps altérant considérablement la qualité de vie. Chez les patients diabétiques, il est donc absolument nécessaire de réguler la glycémie pour limiter la forte morbidité et la mortalité associées à cette maladie.
La maladie évolue de façon insidieuse et reste longtemps asymptomatique, c’est-à-dire sans signes cliniques. De ce fait, le DT2 peut progresser des années sans que l’individu n’ait conscience de sa pathologie. Lorsque le diagnostic est établi, le diabète perdure en moyenne depuis déjà 5 ans . A ce stade, un régime alimentaire est tout d’abord prescrit suivi d’un traitement par les antidiabétiques oraux.
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Table des matières
Introduction Générale
Chapitre 1 : Le diabète de type II et ses traitements
I. Le diabète : une épidémie mondiale
II. Le diabète de type II
A. Rôle de l’insuline chez la personne saine
B. Le glucagon
C. Pathologie du DT2
D. Etiologie du DT2
E. Glucotoxicité et lipotoxicité
III. Principaux traitements du diabète non‐insulino dépendant
A. Les inhibiteurs des glucosidases
B. Les insulinosécréteurs
C. Les incrétines, analogues de GLP-1 et inhibiteurs de DPP-4
D. Activation des PPAR
E. La Metformine : un activateur de l’AMPK
IV. Les modulateurs du métabolisme et de la disponibilité du glucose
A. Le métabolisme du glucose
B. La Metformine
C. Les inhibiteurs de GSK-3 (Glycogen Synthase Kinase-3)
D. Les inhibiteurs de FBP (Fructose-1,6-BisPhosphatase)
E. Les activateurs de GK (Glucokinase)
V. Conclusion
Chapitre 2 : Présentation du FR225654 et synthèse de trans‐décalines
I. Le FR225654
A. Origine naturelle et extraction
B. Structure du FR225654
C. Propriétés biologiques
1. Activité in vitro
2. Activité in vivo
3. Etudes des relations Structure-Activité
D. Biogenèse
II. Synthèses de la Diplodiatoxine, de la Probetaénone B et de la Betaénone B.
A. Synthèses de la Diplodiatoxine, de la Probetaénone et de la Betaénone B par réaction de DielsAlder intramoléculaire
1. Réaction de Diels-Alder intramoléculaire
2. Mise en place du diène
3. Synthèse du motif diénone
4. Mise en place des centres asymétriques en C6, C8 et C12 au niveau du précurseur triénique
B. Approche de synthèse de la Betaénone B par réaction de Diels-Alder intermoléculaire
C. Conclusion
III. Synthèse de trans‐décalines
A. Réactions de Michael et d’aldolisation
1. Annélation de Robinson
2. Annélation de Robinson « inverse »
3. Double addition de Michael
B. Réaction en cascade de polyènes
C. Réaction d’allylation d’Hosomi-Sakurai
D. Réaction de Diels–Alder
IV. Réaction de Diels‐Alder intramoléculaire
A. Généralités
B. Contrôle de la régio- et de la stéréosélectivité
1. Généralités
2. Etude des états de transition
3. Effets externes
V. Conclusion
Chapitre 3 : Stratégie de synthèse et réduction diastéréocontrôlée
I. Stratégie de synthèse
A. Analyse rétrosynthétique générale
B. Aménagement de la (+)-carvone
C. Selon une réaction de Diels-Alder intermoléculaire
D. Selon une réaction IMDA
E. Stratégie de synthèse des différents fragments
F. Chaîne latérale : étude rétrosynthétique
II. Réduction diastéréocontrôlée de doubles liaisons carbone‐carbone
A. Hydrogénation diastéréocontrôlée en phase hétérogène
B. Hydrogénation diastéréocontrôlée en phase homogène
1. En présence de catalyseurs achiraux
2. En présence d’un ligand chiral
C. Autres méthodes de réduction diastéréosélective hydroxy-dirigée
1. Réaction d’hydroalumination
2. Réaction d’hydrosilylation
3. Réduction en présence de diimide
III. Conclusion
Conclusion Générale
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