Le diabète de type 1: une maladie auto-immune

Le diabète de type 1: une maladie auto-immune

Les différentes formes de diabète 

Le terme diabète sucré regroupe des maladies hétérogènes aux niveaux génétiques et cliniques, l’hyperglycémie étant leur symptôme commun. L’origine pancréatique du diabète sucré fut révélée par l’induction du diabète chez le chien après une pancréatectomie en 1889 par Oskar Minkowski et Josef Von Mring. Gustave Edouard Laguesse en 1883 et Bernhard Naunyn en 1898 proposèrent comme cause de la maladie une défaillance de la fonction sécrétoire des îlots pancréatiques décrits par Paul Langerhans en 1869. Enfin la découverte de l’insuline en 1921 par Frederick Grant Banting et Charles Herbert Best permit d’avancer dans la compréhension du diabète. Le diabète est une maladie qui entraîne un dysfonctionnement du système de régulation de la glycémie par le manque ou l’inefficacité de l’insuline, hormone produite par les cellules β des îlots de  . Le rôle de l’insuline consiste à diminuer le taux de glucose dans le sang en entraînant la translocation de GLUT-4 (Glucose transporter type 4), un transporteur de glucose à la membrane des cellules. Sans insuline le glucose s’accumule dans le sang ce qui peut entraîner de graves complications sur le long terme, telles que des maladies cardiaques ou des dommages rénaux ou oculaires. Les principaux symptômes du diabète sont la polyurie, la polydipsie et une perte de poids. Dans la plupart des cas, le diabète est une maladie polygénique et multifactorielle, ce qui signifie qu’elle est due à la fois à des paramètres génétiques et environnementaux. Il existe plusieurs formes de diabètes plus ou moins courantes parmi lesquelles : Le diabète de type 2, aussi appelé diabète non-insulinodépendant, est une forme insulinorésistante de diabète, l’insuline est produite mais les cellules de l’organisme capables de capter le glucose sous sa dépendance sont devenues insensibles à son effet. Il survient souvent autour de la cinquantaine chez des personnes en surpoids, car, même si l’âge, le sexe et les prédispositions génétiques ont une forte influence sur les risques de développer cette maladie, ce sont surtout des facteurs sociaux et environnementaux, souvent liés à nos modes de vie, qui expliquent l’accroissement constant de la prévalence de cette maladie : surpoids, obésité, manque d’activité physique et sédentarité constituent les principales causes du diabète en France. Il compte pour environ 90 % des diabètes, et bien sûr, le vieillissement de la population, le dépistage précoce et l’amélioration de l’espérance de vie des personnes traitées pour diabète augmentent mécaniquement les chiffres. Il est traité par un régime alimentaire approprié et, si nécessaire, par des médicaments pris par voie orale. Le diabète de type 1 est, la plupart du temps, diagnostiqué chez les enfants ou les adolescents, il est dû à la destruction des cellules bêta des îlots de Langerhans par le système immunitaire ce qui entraîne un arrêt de la production d’insuline, d’où sa qualification de diabète insulinodépendant [5]. Il est à noter que cette destruction est progressive et la maladie ne devient apparente que tardivement, après que 80 à 90 % des cellules pancréatiques productrices d’insuline aient déjà été détruites [6]. Cependant il existe d’autres formes de diabète moins courantes : Le diabète gestationnel : il touche des femmes sans antécédents de diabète, ces patientes commencent à présenter des taux de glucose élevés durant leur grossesse, particulièrement durant le troisième trimestre. Cette forme de diabète est causée par un dysfonctionnement des récepteurs à insuline, cela est dû à des facteurs liés à la grossesse tels que la présence de l’hormone lactogène placentaire humaine qui interfère avec les récepteurs à insuline. Le diabète auto-immun latent de l’adulte (Latent autoimmune diabetes of adults : LADA) est une variante tardive de diabète de type 1 apparaissant chez l’adulte, le diabète de type 1 étant normalement diagnostiqué chez l’enfant, le plus souvent avec une évolution plus lente. Les adultes souffrant de cette forme de diabète sont souvent initialement faussement diagnostiqués pour un diabète de type 2, apparaissant chez l’adulte, particulièrement si ils ont des facteurs de risques pour ce type de diabète comme l’obésité ou d’autres cas connus dans la famille. Il peut être traité oralement, comme un diabète de type 2, dans un premier temps mais il est généralement nécessaire de compléter par un traitement d’insuline et un contrôle suivi au fur et à mesure de son évolution. Enfin, le diabète monogénique (Maturity Onset Diabetes of the Young: MODY) est un terme général pour toutes les formes de diabète causées par une ou plusieurs mutations dans un gène autosomal dominant provoquant une perturbation de la production d’insuline résultant en un diabète. Dans le cadre de notre étude nous nous sommes concentrés sur le diabète de type 1.

Dans le cadre d’une étude réalisée sur une maladie auto-immune comme le diabète de type 1, c’est-à-dire dans un contexte où les mécanismes de défense d’un organisme s’attaquent à luimême, il semble important de se pencher particulièrement sur le système immunitaire. Les mécanismes mis en place dans le cadre d’une maladie auto-immune étant les mêmes que ceux utilisés par un organisme pour se défendre lui-même contre des éléments extérieurs.

Généralités sur le système immunitaire

Le système immunitaire varie selon l’espèce étudiée, mais de façon générale le système immunitaire d’un mammifère est un système biologique constitué d’un ensemble coordonné d’éléments de reconnaissance et de défense qui discrimine le « soi » du « non-soi », son objectif est de protéger et faciliter la survie de l’individu et de l’espèce dans un environnement hostile. Pour cela il faut empêcher le non-soi de pénétrer dans l’organisme, et, si cela échoue, détruire ce qui est reconnu comme non-soi, comme les pathogènes : virus, bactéries, parasites, certaines particules ou molécules « étrangères » dont certains poisons. Il existe deux niveaux de protection, les systèmes immunitaires inné et acquis.

Le système immunitaire inné 

Les micro-organismes et toxines cherchant à pénétrer dans un organisme sont tout d’abord confrontés aux mécanismes et cellules du système immunitaire inné. Celui-ci se met en place quand des microbes sont identifiés par des récepteurs de reconnaissance de motifs, capables de reconnaître les composants conservés par de larges groupes de micro-organismes [7] ou quand des cellules endommagées ou stressées envoient des signaux d’alarme. Les défenses immunitaires innées ne sont pas spécifiques [8], ce qui signifie que ces systèmes répondent aux pathogènes de façon générique. Ce type de protection ne confère pas d’immunité à long terme contre un pathogène rencontré, contrairement au système immunitaire acquis. Le système immunitaire inné est le système dominant dans la plupart des organismes [9].

Les barrières de surface
La première ligne de défense de l’organisme se situe à la périphérie et dans les zones d’échanges avec l’extérieur, c’est là qu’agissent les barrières de surface comme la peau ou les muqueuses, empêchant les pathogènes de pénétrer dans l’organisme, mais aussi les phénomènes de toux et d’éternuements permettant d’évacuer ce qui aurait déjà pénétré dans le système respiratoire ainsi que les larmes et le mucus permettant de nettoyer les zones à risques. Parmi ces barrières se distinguent également les barrières chimiques comme l’acidité de l’estomac ou certaines enzymes présentes pour éliminer les pathogènes, notamment au niveau du système digestif (Figure 1 a).

L’inflammation
Parmi les premiers mécanismes de défense on trouve également les phénomènes d’inflammation [10]. Les symptômes de l’inflammation sont: la rougeur, la chaleur et la douleur, qui sont causées par une augmentation du flux sanguin dans les tissus. L’inflammation est causée par les eicosanoïdes et les cytokines qui sont relâchés par les cellules endommagées ou infectées. Ces composés participent également à recruter les cellules immunitaires au niveau du site d’infection ainsi qu’à promouvoir la guérison des tissus endommagés une fois les pathogènes supprimés (Figure 1 b).

Le système du complément
Par la suite, on peut observer l’action du système du complément, un ensemble d’une vingtaine de protéines complétant l’action des anticorps. Ce mécanisme présent chez les vertébrés, est déclenché quand un anticorps de l’organisme rencontre et se lie sur un antigène. Cette liaison va activer par l’intermédiaire de sous unités catalytique la synthèse de la C3 convertase [11]. Cette molécule est responsable non seulement du renforcement de la liaison du complexe à la membrane des microbes, mais aussi de l’initiation du phénomène d’inflammation et d’une cascade protéolytique qui amplifie le signal initial par un feedback positif. Ce mécanisme entraîne également la production de peptides qui attirent les cellules immunitaires en plus de marquer les cellules infectieuses pour faciliter leur destruction (Figure 1 c).

Les barrières cellulaires
Les acteurs des barrières cellulaires, les leucocytes (globules blancs) agissent de façon indépendante, comme des organismes unicellulaires, parmi eux on trouve : les phagocytes (macrophages, neutrophiles et cellules dendritiques), les mastocytes, les éosinophiles, les basophiles et les cellules natural killer. Ces cellules identifient et éliminent les pathogènes, soit en attaquant des pathogènes plus gros qu’eux par contact, soit en engloutissant puis tuant les micro-organismes [12]. La phagocytose est une composante importante de l’immunité innée réalisée par les phagocytes, qui engloutissent les pathogènes ou les particules. Les phagocytes patrouillent généralement le corps à la recherche de pathogènes mais peuvent également être attirés vers une destination spécifique par les cytokines. Une fois qu’un pathogène a été absorbé par un phagocyte, il est pris au piège dans une vésicule intracellulaire : le phagosome, qui fusionne par la suite avec une autre vésicule : le lysosome pour former un phagolysosome. Les neutrophiles et les macrophages se déplacent dans le corps à la recherche de pathogènes, les neutrophiles sont normalement trouvés dans le sang et sont les phagocytes les plus abondants, représentant 50 à 60% des leucocytes totaux. Durant la phase d’inflammation, particulièrement lors d’une infection bactérienne, les neutrophiles migrent vers le site d’inflammation et sont généralement les premières cellules à arriver sur place. Les cellules dendritiques (DC) sont des phagocytes agissant dans les tissus au contact avec l’environnement extérieur, notamment au niveau de la peau, du nez, des poumons, de l’estomac et des intestins [13]. Les cellules dendritiques servent de lien entre les systèmes innés et acquis en signalant les antigènes aux cellules T. Les mastocytes régulent la réponse inflammatoire [14], ils sont le plus souvent associés aux phénomènes d’allergie et d’anaphylaxie. Les basophiles et éosinophiles sont de la famille des neutrophiles, ils sécrètent des médiateurs chimiques qui sont impliqués dans la défense contre les parasites et jouent un rôle dans les réactions allergiques comme l’asthme (Figure 1 d).

Table des matières

Introduction
I. Le diabète de type 1: une maladie auto-immune
A. Les différentes formes de diabètes
B. Généralités sur le système immunitaire
1. Le système immunitaire inné
2. Le système immunitaire acquis
II. Le développement des lymphocytes
A. La maturation des lymphocytes
B. La tolérance immunitaire
1. La tolérance centrale
2. La tolérance périphérique
C. Equilibre dynamique du système immunitaire
D. La dérégulation du système immunitaire
E. Les cytokines
1. Généralités sur les cytokines
2. L’interleukine-21
III. L’auto-immunité : le cas du diabète de type 1
A. Développement de la maladie
B. Symptômes
C. Diagnostic
D. Complications à long terme
E. Thérapies
IV. Facteurs génétiques et environnementaux
A. Facteurs génétiques
B. Facteurs environnementaux
V. Etude du diabète de type 1
A. Modèle animal
1. La souris Non Obese Diabetic
2. Utilisation de lignées congéniques
3. Les lignées « knockout »
B. Le locus Idd6
C. Le gène Arntl2 (Aryl hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator-Like 2)
1. Arntl2 : un candidat du diabète de type 1
2. Arntl2, un gène de contrôle du rythme circadien
3. Arntl2 : un facteur de protection face au diabète
Projet : Comprendre le rôle d’Arntl2 dans le diabète de type 1
Résultats
Conclusion

Télécharger le rapport complet