LE DEPISTAGE DE LA TRISOMIE 21 PAR LES MARQUEURS SERIQUES MATERNELS

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LE DEPISTAGE DE LA TRISOMIE 21 PAR LES MARQUEURS SERIQUES MATERNELS

Dans les pays développés où la législation l’autorise, chez les femmes à risque, les conseils génétiques ont permis la mise en œuvre de méthodes de dépistage prénatal par dosage du sérum sanguin et par échographie, et qui, associées aux méthodes de diagnostic précoces par l’amniocentèse, le test de clarté nucale, le prélèvement de villosités choriales, ont notablement diminué l’incidence de la trisomie 21.
Cependant le dépistage génétique et les tests génétiques prénataux inquiètent sérieusement plusieurs groupes de pression. Ces derniers estiment en effet que l’usage généralisé de ces tests peut conduire à l’interruption volontaire de grossesse (IVG) dans le cas de fœtus atteints de maladies ou de problèmes divers, ce qui déconsidérerait la vie de ceux qui souffrent de ces mêmes affections.
Plus de 3/4 des femmes ont recours au dépistage de la trisomie 21 dans les pays développés et en cas de trisomie, plus de 95% interrompent leur grossesse ce qui a pour conséquence de réduire la prévalence de la trisomie 21 40, 51. Un test de dépistage du risque accru de la trisomie 21 peut être proposé en laboratoire à partir du sérum de la mère entre la quinzième semaine d’aménorrhée (14 semaines, 0 jour) et la dix-huitième semaine (17 semaines, 6 jours).
Il ne permet pas, à lui seul, d’établir le diagnostic de trisomie 21. Si le risque établi est élevé, il sera proposé un prélèvement de liquide amniotique (amniocentèse), afin d’établir une analyse chromosomique (caryotype).
Si le risque est faible, il n’exclut pas la possibilité d’une trisomie 21 à la naissance. A l’état actuel, la sensibilité du test ne permet pas de déceler plus de 60 % des trisomies 21.

GENETIQUE

La trisomie 21 est la première anomalie chromosomique décrite chez l’homme. La cause de cette anomalie se situe avant, pendant ou aux tous premiers instants de la conception de l’être humain, définissant ainsi autant de formes de trisomie 21.
Ses mécanismes intimes du point de vue moléculaire et cellulaire ont pu être décelés grâce à la biologie moléculaire et à la cytogénétique.

MECANISMES DE CONSTITUTION DE LA TRISOMIE 21

Chromosomes et conception

Dans le noyau de chaque cellule de tout être vivant on peut individualiser, après une coloration particulière, de petits bâtonnets que l’on appelle les chromosomes. L’étude de ces chromosomes vus au microscope ou caryotype se fait à partir d’une goutte de sang.
Constitués par une molécule d’ADN (acide désoxyribonucléique), ces chromosomes sont le support des caractères génétiques de chaque espèce. Ils portent nos milliers de gènes, c’est à dire les codes qui programment le développement et le fonctionnement de chacun d’entre nous. Ils sont en quelque sorte les déterminants de notre carte d’identité. 19
Dans l’espèce humaine, le nombre total de chromosomes dans chaque cellule est de 46. Dans ces 46 chromosomes, on distingue:
• 44 chromosomes communs aux deux sexes et qui forment 22 paires: les autosomes;
• 1 paire de chromosomes « sexuels », XX pour la femme, XY pour l’homme: les gonosomes ou chromosomes sexuels.
Pour pouvoir les décrire commodément, les autosomes ont été numérotés du plus grand (paire1) au plus petit (paire 22).
L’étude des chromosomes ou caryotype nécessite une technique assez complexe. Elle peut se faire sur n’importe quelle cellule du corps, mais le plus souvent on utilise les cellules sanguines, les lymphocytes, faciles à obtenir par simple prise de sang.
Lors de la conception d’un enfant, chacun des parents transmet 23 chromosomes : 1 de chacune des paires d’autosomes plus 1 X pour les cellules d’origine maternelle, 1 X ou 1 Y pour celles d’origine paternelle. La division qui se produit ainsi, au sein du noyau des cellules sexuelles, est la méiose ou division réductionnelle. Les chromosomes transmis par les parents sont donc, pour chaque paire au hasard, le chromosome qu’ils ont eux-mêmes reçu de leur père ou de leur mère. La première cellule fœtale est ainsi constituée par les 23 chromosomes paternels et les 23 chromosomes maternels. Cette première cellule se divise en deux cellules à 46 chromosomes par mitose puis les divisions se poursuivent.
C’est lors de la méiose que se produisent la plupart des anomalies qui sont à l’origine de la trisomie 21. Sur la figure 2, on voit bien que les chromosomes n°21 sont au nombre de trois.

Mécanismes cytogénétiques de conception d’un enfant porteur de trisomie 21

La trisomie 21 est la plus fréquente des anomalies chromosomiques. Elle atteint sans distinction les enfants des deux sexes.
Plusieurs mécanismes peuvent se rencontrer définissant ainsi autant de formes de trisomie 21.

La trisomie 21 libre

C’est la forme la plus fréquente de la trisomie 21. Elle concerne environ 96% des cas; elle résulte d’un accident de la méiose. En effet, au cours de cette méiose, les paires de chromosomes doivent normalement se cliver et aller aux différentes pôles de la cellule en division : c’est le phénomène de la disjonction méiotique. Il peut arriver qu’une paire de chromosomes ne se divise pas et ces derniers migrent à un des pôles de la cellule, donnant ainsi deux cellules filles dont l’une à 24 paires de chromosomes et l’autre à 22 paires de chromosomes qui, elle, est non viable : c’est le phénomène de non-disjonction méiotique 19. Lorsque le gamète ayant deux chromosomes 21 rencontre un gamète qui en possède un, l’œuf qui en sera issu aura 3 chromosomes 21, d’où le nom de trisomie 21 libre.

La trisomie 21 en mosaïque

Elle représente environ 2% des cas de trisomie 21. C’est un mécanisme au cours duquel on a un mélange, comme dans une mosaïque, de cellules à 46 et à 47 chromosomes. En effet, après une ou deux divisions, une des deux cellules à 46 chromosomes diverge et donne une cellule à 45 chromosomes qui meurt et une autre à 47 chromosomes. On aura ainsi dans l’organisme un mélange de lignées cellulaires dont les unes auront 46 chromosomes et les autres une trisomie 21, d’où le terme de trisomie 21 en mosaïque. 19

La trisomie 21 par translocation

La translocation est un déplacement d’un segment de chromosome sur un chromosome non analogue. Elle représente environ 3 à 4% des cas de trisomie 21. Elle est difficile à détecter, car il arrive qu’on retrouve chez un enfant tous les signes de la trisomie 21 et que son caryotype ne révèle que 46 chromosomes. Un examen très attentif montre qu’il existe bien 3 chromosomes 21 chez l’enfant: 2 sont libres et le dernier est fixé à un autre chromosome.
Ceci est très important car la trisomie par translocation comporte un risque de récurrence dans une famille ayant un enfant atteint de trisomie 21.
Cette translocation survient sélectivement et sur certains chromosomes (dont le 14, le 21). L’ensemble ou une partie d’un chromosome (souvent le chromosome 14) se transloque à une partie ou à la totalité du chromosome 21. 19
A l’heure actuelle, on sait qu’une petite partie du chromosome 21 surnuméraire est suffisante pour faire apparaître les signes de la maladie. Les translocations surviennent sporadiquement. La trisomie 21 par translocation peut survenir « de novo » chez des parents dont le caryotype est normal. Mais elle peut être transmise par un parent ayant cette translocation et un seul chromosome 21. L’examen du caryotype des parents d’un enfant porteur d’une translocation montre dans 50% des cas que l’un d’eux ne porte que 45 chromosomes avec cependant un chromosome 21 libre et un chromosome 21 lié à un autre chromosome : on parle de translocation équilibrée pour ce parent puisqu’il n’y a pas de matériel chromosomique supplémentaire et de translocation déséquilibrée chez l’enfant porteur de 3 chromosomes 21. La translocation équilibrée n’a aucune conséquence pathologique puisque nous avons un nombre normal de chromosomes dont seule la répartition est modifiée.

BASES MOLECULAIRES DE LA TRISOMIE 21

Depuis la mise en évidence d’un chromosome 21 surnuméraire, la compréhension de la trisomie 21 a connu des avancées assez considérables. En effet, seule la connaissance des mécanismes biologiques impliqués dans les problèmes médicaux des personnes porteuses de trisomie 21 permet de comprendre comment la présence de 3 chromosomes 21 au lieu de 2 aboutit aux signes cliniques de la trisomie 21. Cette question demeure un sujet de controverse et fait l’objet d’une grande polémique entre deux écoles.

Théorie du dosage génique

Dans cette hypothèse, les auteurs affirment que c’est l’augmentation de 50% de l’expression des gènes du chromosome 21, du fait de leur présence en 3 copies au lieu de 2, qui cause directement chacun des signes cliniques de la trisomie 2119. Autrement dit, le phénotype résulte de la surexpression de gènes spécifiques du chromosome 21.
Cette théorie est à l’origine des méthodes de dosage génétiques qui ont permis d’établir une carte phénotypique du chromosome 21 37, 59, 97 avec une région minimale appelée Down syndrome critical region (DCR) dont le triplement suffisant est nécessaire pour créer le phénotype de la trisomie 21 31, 77, 98. La localisation de cette région varie selon les auteurs. Elle a d’abord été localisée dans la partie médiane du bras long du chromosome 21 puis dans la partie terminale mais les dernières recherches impliquent la quasi-totalité du bras long entre les bandes 21q21.1 à 21q22.3 57.
Cette théorie a permis la cartographie phénotypique du chromosome ainsi divisé en plusieurs régions 57, 97 :
• Région 1 : D21S55 (DCR1, Down syndrome chromosomal Region n°1) (q22.2-q22.301): la duplication de cette région se manifeste phénotypiquement par une petite taille, une aplasie du nez, une macroglossie, un palais ogival et plat, des mains petites et larges, une clinodactylie du 5ème doigt, une hyperlaxité ligamentaire et une hypotonie musculaire.
• Région 2: D21S55-MX1 (q22.2-q22.304) : une duplication dans cette région entraîne une obliquité des fentes palpébrales, un épicanthus et la présence de taches de Brushfield sur le pourtour de l’iris.
• Région 3 : D21S55-D21S42 (q22.2-q22.306) : cou court.
• Région 4: SOD1-CRYA1 (q11.2-q22.307): cardiopathies congénitales.
• Région 5: D21S16-D21S55 (q11.2-q22.301): langue plicaturée.
• Région 6: pointe MX1 (pter-q22.304): brachycéphalie.
• Région 7: pter-D21S54 (pter-q22.100): retard mental modéré.
Les régions 1 et 7 contribuent à la pathogénie du retard mental.
Il y a un consensus général sur le fait que l’arriération mentale résulte d’un déséquilibre de gènes répartis à travers le chromosome 37 bien que les caractéristiques faciales puissent être déterminées par des gènes situés dans la région de l’ADN marqueur D21S55-21qter.

Théorie de l’augmentation de l’instabilité du développement

Les signes cliniques de la trisomie 21 ne sont pas spécifiques : ils peuvent aussi bien être rencontrés chez les personnes sans anomalie chromosomique que chez les porteurs d’anomalies chromosomiques comme la trisomie 21.19
Shapiro (1997, 1999) 94, 95 émet l’idée selon laquelle il existe un segment spécifique du chromosome 21 qui est responsable du phénotype de la trisomie 21. Selon lui, tous les traits associés à la trisomie 21 à l’exception de l’arriération mentale sont retrouvés chez les personnes sans anomalie chromosomique mais avec une fréquence et une sévérité moindres.
Ces deux théories ont tenté d’expliquer comment la présence de 3 chromosomes 21 au lieu de 2 aboutit aux signes cliniques de la trisomie 21, en particulier le retard mental. Toutefois, les progrès récents de la génétique en particulier le séquençage du chromosome 21, représentent une véritable avancée. En effet, les dernières recherches sur le séquençage du chromosome 21, montrent que ce chromosome qui est le plus petit des autosomes humains, représente entre 1 à 1,5% du génome humain et contient environ 33550000 paires de bases d’ADN avec 225 gènes et 59 pseudo gènes. 48
Parmi ces gènes identifiés sur le chromosome 21, 41% n’ont pas de fonction attribuée 48 .Une série de travaux sur des souris transgéniques a permis de montrer que seule une partie ou un sous-ensemble de ces gènes est impliquée dans les phénotypes de la trisomie 21.

ASPECTS CLINIQUES DE LA TRISOMIE 21

Une série d’anomalies physiques et une perturbation psychologique peuvent être associées au syndrome de Down. Ces signes, qui apparaissent comme le témoignage visible de l’appartenance à un groupe différent, constituent l’un des éléments du tableau clinique les plus douloureusement ressentis par les enfants et leurs parents. 19
La plupart des symptômes peuvent aussi bien être rencontrés chez les enfants sans anomalie chromosomique que ceux porteurs de trisomie 21. Le plus souvent c’est l’association de plusieurs signes qui permet de faire le diagnostic clinique.
Il est aussi important de rappeler que toutes ces anomalies ne se retrouvent pas chez toutes les personnes porteuses de la trisomie 21. Chaque individu est unique.

LES SIGNES CLINIQUES CHEZ L’ENFANT PORTEUR DE TRISOMIE 21

Ils sont nombreux et variés et constituent un des éléments de diagnostic de trisomie 21.

L’hypotonie musculaire

Elle constitue un élément constant identifié dès la naissance. Selon Rondal et Lambert (1984) 84, les nouveaux-nés atteints du syndrome de Down sont d’une taille et d’un poids inférieurs à la moyenne. Ils sont en général très hypotoniques et cette hypotonie est importante et généralisée. Cette hypotonie explique les retards d’acquisition de la tenue de la tête, de la station assise, de la marche. Elle s’accompagne souvent d’une hyperlaxité ligamentaire provoquant ainsi une trop grande souplesse des articulations et joue un rôle dans le retard des acquisitions motrices. L’hypotonie musculaire affecte tous les muscles du corps et elle est impressionnante jusqu’à l’âge de 6 mois : les muscles de l’enfant sont très mous et peu consistants à la palpation. Après 6 mois, l’hypotonie diminue mais pas complètement.
Cette hypotonie est sans doute responsable de la faiblesse de certains réflexes et de certaines réponses motrices, tels le réflexe patellaire, la réponse de traction et la réaction à la suspension ventrale. Ainsi, dès les premiers jours, le développement physique et moteur de l’enfant est considérablement retardé par l’hypotonie et l’immaturité du système nerveux. Ce retard de développement sur le plan moteur varie selon l’importance de l’hypotonie. 84
L’hypotonie musculaire associée à la laxité ligamentaire a comme conséquence une mobilité excessive des articulations.
En effet, la colonne cervicale mérite une attention particulière et de nombreux auteurs ont montré l’instabilité atlanto-occipitale (0-C1) et atlanto-axiale (C1-C2) chez les patients porteurs du syndrome de Down 28, 30, 76. La transformation de cette instabilité en sub-luxation peut être associée à des complications dans certains cas.
Le diagnostic est habituellement fait par le radiologue à partir d’une série de radiographies latérales de la colonne cervicale.
Par ailleurs, beaucoup d’études ont montré que la maturation osseuse était nettement retardée par rapport aux normes. Ce retard de maturation se produit principalement pendant la période prénatale et durant les trois premières années de la vie. Ceci expliquerait l’aspect court des membres et de la taille en fin de croissance. Cette maturation osseuse perturbée, retentirait sur le développement musculaire et induirait en partie l’hypotonie musculaire. 81
Pour se développer, le bébé atteint de trisomie 21 aura donc besoin d’être stimulé, car sans éducation sensori-motrice, les acquisitions élémentaires se feront avec un retard important entraînant un retard de l’éveil psychique et intellectuel.
L’importance de cette hypotonie, son retentissement sur l’acquisition de la position assise puis de la marche justifient la prise en charge précoce par un psychomotricien ou/et un kinésithérapeute de l’enfant porteur de la trisomie 21.

Phénotype

Si les personnes atteintes de trisomie 21 ont des traits communs entre elles, elles ont aussi de grandes différences. Chaque personne atteinte de trisomie 21 a des caractéristiques liées à son syndrome mais aussi des caractéristiques héritées de ses parents et des caractéristiques acquises de par son éducation. Les signes visibles à l’œil à la naissance ne suffisent pas pour qu’un diagnostic soit posé. Dans tous les cas, la confirmation par un caryotype est nécessaire.
Le syndrome dysmorphique est classiquement constitué par les différents traits ci-dessous 19 :
Le périmètre crânien est habituellement plus petit que chez l’enfant ordinaire.
‹ Le crâne présente un aspect caractéristique avec une nuque plate.
‹ La tête a un aspect arrondi avec des fontanelles (antérieures et postérieures) plus grandes et leur fermeture plus tardive.
‹ Le visage est arrondi et d’aspect aplati avec un nez petit, triangulaire et des narines tournées vers l’avant. Les oreilles sont petites, arrondies avec un conduit auditif étroit.
‹ Les yeux et les fentes palpébrales confèrent au visage un aspect pseudo-asiatique, à l’origine des termes « mongolisme » et « mongolien » anciennement utilisés.
Ces fentes sont souvent obliques en haut et en dehors avec un épicanthus dont la présence donne l’impression que les deux yeux sont trop écartés l’un de l’autre. Les iris sont le siège de taches de Brushfield.
‹ La bouche est petite fréquemment protruse avec des lèvres épaisses, une langue assez volumineuse d’aspect lisse, fendillé.
‹ Le cou est souvent très court avec un excès de replis cutanés à la partie postérieure chez le nourrisson, qui s’atténue avec l’âge.
‹ Le thorax est souvent normal mais peut présenter une déformation antérieure en cas de cardiopathie congénitale. L’abdomen est volumineux en raison de l’hypotonie musculaire avec une hernie ombilicale plus ou moins importante.
‹ Les organes génitaux externes sont souvent petits (micropénis), la cryptorchidie est fréquente et il est assez habituel de constater un retard de migration des testicules dans le scrotum (ectopie testiculaire).
‹ Les mains sont courtes, trapues, avec des doigts courts. Le cinquième doigt présente une incurvation (clinodactylie) avec un seul pli de flexion (signe inconstant mais de grande valeur sémiologique). Les pieds eux aussi sont courts, un peu trapus avec l’existence d’un espace élargi entre le premier et le deuxième orteil.
‹ La peau est habituellement fragile, sensible aux agressions extérieures, notamment le froid.
Il convient ainsi d’insister sur le fait que, pour la plupart, ces symptômes représentent une particularité, une différence, mais ne constituent pas en soi un handicap. Le plus souvent, c’est l’association de plusieurs signes qui va permettre l’évocation clinique du diagnostic.

APPROCHE PSYCHOLOGIQUE

D’une façon générale, l’enfant atteint de trisomie 21 apprend continuellement et développe en permanence ses connaissances comme le ferait un individu normal, mais il le fait plus lentement. Cela signifie qu’il faut adapter les apprentissages au rythme d’acquisition des connaissances de l’enfant, faciliter le travail, le stimuler fréquemment, et l’encourager.
Les anomalies sont constantes, mais de degré variable. Elles sont influencées par l’environnement.

L’intelligence

Le retard des acquisitions intellectuelles est constant et variable d’un enfant à l’autre. Il rend la scolarité normale difficile.
Evaluer le niveau intellectuel des enfants trisomiques 21 n’est pas une chose facile mais les psychologues disposent pour cela d’une série de tests psychologiques correspondant à des normes établies pour chaque âge et utilisées aussi chez les enfants ayant une déficience intellectuelle. Les différentes tables de référence obtenues permettent de traduire, en terme de mesure, la performance du sujet testé soit en la transformant en âge mental (AM) ou en âge chronologique (AC), soit en situant l’enfant dans un groupe d’âge.19
Les quotients intellectuels (QI) ou quotients de développement (QD) sont généralement des mesures mettant en relation l’âge réel et l’âge mental. Ils expriment la vitesse de développement 19. Le quotient intellectuel a été introduit par le psychologue américain Terman et s’obtient en divisant l’âge mental multiplié par 100 par l’âge chronologique : QI = AM/AC×100.
Le niveau intellectuel des enfants trisomiques 21 est distribué selon une courbe 85 dont le QI moyen se situe autour de 35-50 pouvant atteindre un maximum de 50-70 donc assez proche du seuil inférieur de l’intelligence dite «normale» (QI supérieur à 80).

Table des matières

INTRODUCTION
CHAPITRE I : GENERALITES SUR LA TRISOMIE 21
1. HISTORIQUE
2. EPIDEMIOLOGIE
2.1. PREVALENCE
2.2. FACTEURS DE RISQUE
2.3. LE DEPISTAGE DE LA TRISOMIE 21 PAR LES MARQUEURS SERIQUES MATERNELS
3. GENETIQUE
3.1. MECANISMES DE CONSTITUTION DE LA TRISOMIE 21
3.1.1. Chromosomes et conception
3.1.2. Mécanismes cytogénétiques de conception d’un enfant porteur de trisomie 21
3.1.2.1. La trisomie 21 libre
3.1.2.2. La trisomie 21 en mosaïque
3.1.2.3. La trisomie 21 par translocation
3.2. BASES MOLECULAIRES DE LA TRISOMIE 21
3.2.1. Théorie du dosage génique
3.2.2. Théorie de l’augmentation de l’instabilité du développement
4. ASPECTS CLINIQUES DE LA TRISOMIE 21
4.1. LES SIGNES CLINIQUES CHEZ L’ENFANT PORTEUR DE TRISOMIE 21
4.1.1. L’hypotonie musculaire
4.1.2. Phénotype
4.2. APPROCHE PSYCHOLOGIQUE
4.2.1. L’intelligence
4.2.2. Le langage
4.2.3. La sensibilité
4.3. LES PROBLEMES MEDICAUX SPECIFIQUES
4.3.1. Les problèmes cardiaques
4.3.2. Les complications orthopédiques
4.3.3. Les problèmes endocriniens
4.3.4. Les problèmes immunitaires
4.3.5. Les problèmes auditifs
4.3.6. Les problèmes ophtalmologiques
4.3.7. Les problèmes de l’arbre urinaire
4.3.8. Les problèmes digestifs
ORO-FACIALES
1. LES TROUBLES FONCTIONNELS
1.1. CARACTERISTIQUES ANATOMO-PHYSIOLOGIQUES
1.1.1. Structures osseuses
1.1.2. Le palais
1.1.3. La langue, les amygdales, les végétations adénoïdes
1.1.4. Les lèvres
1.1.5. Les tissus mous
1.1.6. Les dents
1.2. CONSEQUENCES FONCTIONNELLES
2. PATHOLOGIES BUCCALES INFECTIEUSES
2.1. LA MALADIE PARODONTALE
2.2. LES LESIONS CARIEUSES
3.1. LA DENTURE
3.2. LES PATHOLOGIES DE LA DENTURE
3.2.1. Les maladies de la formation des dents
3.2.1.1. Les anomalies dentaires
3.2.1.1.1. Les anomalies de volume des dents
3.2.1.1.2. Anomalies de nombre des dents
3.2.1.1.3. Anomalies de la forme des dents (dysmorphies)
3.2.2. Les maladies de l’éruption dentaire
3.2.2.1. L’éruption de la dentition temporaire
3.2.2.2. L’éruption de la dentition permanente
CHAPITRE III : ANOMALIES DENTAIRES CHEZ DES ENFANTS SENEGALAIS PORTEURS DE LA TRISOMIE 21
1. METHODOLOGIE ET MATERIEL
1.1. TYPE D’ETUDE
1.2. CADRE ETUDE
1.3. POPULATION D’ETUDE
1.4. LE DEROULEMENT DE L’ENQUETE
1.5. CRITERES DE SELECTION
1.5.1. Critères d’inclusion
1.5. 2. Critères d’exclusion
1.6. METHODE D’ETUDE
2. PRESENTATION DES RESULTATS
2.1. CARACTERISTIQUES SOCIO-DEMOGRAPHIQUES
2.2. ETAT GENERAL
2.2.1. Maladies associées
2.2.2. Alimentation
2.3.1. Examen endo buccal
2.3.1.1. Hygiène buccale
2.3.1.2. Etat parodontal
2.3.1.3. Examen des muqueuses
2.3.1.4. Examen dentaire
3. DISCUSSION
3.1. LIMITES ET DIFFICULTES RENCONTREES
3.2. SELON LES CARACTERISTIQUES SOCIO-DEMOGRAPHIQUES
3.3. SELON LES MALADIES ASSOCIEES ET L’ETAT GENERAL
3.4. SELON L’ETAT BUCCO-DENTAIRE
3.4.1. Hygiène bucco-dentaire et parodonte
3.4.2. Pathologies carieuses
3.4.3. Les anomalies dentaires
CONCLUSION
REFERENCES

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