LE CUIVRE CHEZ LE CHIEN ET CHEZ L’HOMME

LE CUIVRE CHEZ LE CHIEN ET CHEZ L’HOMME

Le métabolisme du cuivre

La connaissance précise du métabolisme du cuivre permet une meilleure compréhension des mécanismes d’action intervenant lors de variations de la concentration cuprique. Nous allons détailler les étapes clefs du métabolisme cuprique telles que l’absorption du cuivre, son utilisation ou encore son élimination. Nous verrons également par quels mécanismes la concentration en cuivre est finement régulée, et enfin, nous nous intéresserons au métabolisme du cuivre lors de la gestation et de la lactation. A. De l’alimentation au foie

L’absorption

Le cuivre est apporté par l’alimentation. Un homme ingère en moyenne 2.5 mg de cuivre par jour, dont 30 à 70% est absorbé. Les recommandations d’apport journalier varient, mais il existe un consensus autour de l’apport nécessaire de 0.9 à 2.2mg in toto chez l’adulte [2-10].
Le cuivre est ingéré sous forme de sels (sulfate de cuivre, oxyde de cuivre, etc..) et est en partie solubilisé dans l’estomac. Il se retrouve alors libre sous forme Cu2+ et arrive dans le duodénum où il est réduit sous forme Cu1+ et absorbé [2]
Il rentre dans les entérocytes par deux mécanismes :
– grâce à un transporteur saturable et ayant une haute affinité pour le cuivre : le « human copper transporter 1» (hCtr1) [3]. Ce transporteur permet l’absorption de Cu+ lorsque la concentration en cuivre dans les entérocytes est faible [4;12-14]. Il est présent dans toutes les cellules de l’organisme [5].
– via une diffusion passive à travers la bordure en brosse, qui est prédominante lorsque la concentration en cuivre dans les entérocytes est forte.
Un autre transporteur de métaux, le « Divalent Metal transporter 1 » (DMT1), aussi connu sous le nom de « Natural Resistance Associated Macrophage Protein 2» (Nramp2) et de « Divalent Cation Transporter 1 » (DCT1)), pourrait également jouer un rôle dans l’absorption du cuivre de manière non spécifique. Il a été démontré que DMT1 assure le passage du fer dans les entérocytes par un processus couplant le transport de protons. Son rôle pour le cuivre reste incertain .

Dans les entérocytes

Arrivé dans le secteur intracellulaire, le cuivre se fixe à des molécules chaperonnes : Hah1 (également appelée « Antioxydant protein 1 » (Atox1)). Chaque Hah1 lie une molécule unique de cuivre . Ces molécules chaperonnes acheminent le cuivre jusqu’à l’ATP7A, une ATPase de type P (Il existe différents types d’ATPases, le type P correspondant aux ATPases permettant le passage d’ions au travers d’une membrane contre leur gradient de concentration) qui assure le passage du cuivre dans l’appareil de Golgi en utilisant l’énergie d’hydrolyse de l’ATP [1,8]. L’ATP7A est présente dans le trans-Golgi de tous les tissus à l’exception du foie.
Le cuivre est ensuite excrété dans la veine porte où il se lie à de petites molécules comme l’albumine, la transcupréine et l’histidine qui l’amènent jusqu’au foie .

Le cuivre dans le foie

Le transporteur hCtr1, présent dans la membrane des hépatocytes, capte le cuivre et le fait rentrer dans la cellule [13]. Une fois à l’intérieur le cuivre se fixe à :
– des molécules chaperonnes (Hah1, la « Copper Chaperone for SOD1 » (CCS) et Cox 17), chargées de son transport cytosolique pour le redistribuer ensuite vers les cuproprotéines effectrices [5,8]. Il n’a cependant pas été démontré qu’il existait une interaction directe entre hCtr1 et les molécules chaperonnes, il est donc possible qu’il existe un intermédiaire.
– des métallothionéines, c’est à dire des molécules de faible poids moléculaire chargées du stockage de cuivre [5,10] et ayant des propriétés anti-oxydantes .
– au glutathion, intervenant dans la détoxification du cuivre [10]. Lorsque le cuivre, sous forme Cu+ entre dans la cellule, le glutathion s’y fixe immédiatement pour éviter une surcharge cuprique, puis le redistribue aux métallothionéines.
Les ions de cuivre libres (Cu+ ou Cu2+) sont toxiques pour la cellule, ils sont donc entièrement liés en conditions normales

Synthèse de la céruloplasmine

Le cuivre, lié à la molécule chaperonne Hah1, est acheminé vers l’appareil de Golgi où il est pris en charge par l’ATP7B [8,18]. L’ATP7B est une ATPase de type P, similaire à l’ATP7A bien que cette dernière ait des capacités de transport plus importantes [9,19]. Elle est présente sur l’appareil trans-golgien des cellules du foie et des reins, et en très faibles quantités dans le placenta, le cerveau, le cœur et les poumons [1,20]. Elle assure le passage du cuivre dans l’appareil de Golgi pour permettre son incorporation à la céruloplasmine, ainsi qu’à d’autres cuproprotéines [5,20].
La céruloplasmine est une ferroxydase qui comporte 6 atomes de cuivre et est synthétisée dans le foie. Ces atomes de cuivre sont rapidement incorporés lors de la synthèse de cette protéine, par un processus de « tout ou rien » [21-22]. Le complexe ainsi formé est nommé l’holocéruloplasmine. Soixante-dix pourcent du cuivre circulant dans le plasma est présent sous cette forme-ci |12,23,24].

Distribution à la superoxyde dismutase

Le cuivre lié à la molécule chaperonne hCCS est transféré à la superoxyde dismutase (SOD) [8]. La superoxyde dismutase est une enzyme présente dans le cytosol et dans l’espace inter-membranaire des mitochondries de toutes les cellules, dont le foie. Elle utilise le potentiel réducteur du cuivre pour catalyser la réaction de transformation du superoxyde (O2-) en peroxyde hydrogène (H2O2) et oxygène (O2), et ainsi protéger les cellules contre les radicaux libres, qui sont toxiques [5,8,20].

Table des matières

ABBREVIATIONS
TABLE DES ILLUSTRATIONS
INTRODUCTION
PARTIE I LE CUIVRE CHEZ LE CHIEN ET CHEZ L’HOMME : SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE
I. Le métabolisme du cuivre
A. De l’alimentation au foie
1. L’absorption 2. Dans les entérocytes
B. Le cuivre dans le foie
1. Synthèse de la céruloplasmine
2. Distribution à la superoxyde dismutase
3. Distribution à la mitochondrie
C. Le transport sanguin
D. L’utilisation du cuivre
E. L’élimination du cuivre
F. L’homéostasie
1. L’absorption intestinale
2. Le stockage
3. L’excrétion biliaire
G. Le cuivre pendant la gestation et la lactation
1. La gestation
2. La lactation
II. Le dosage du cuivre
A. Le prélèvement
1. Le sang
2. Les tissus
3. Les cheveux
4. L’urine
B. Le dosage
1. Méthode de dosage
2. Les interférences en spectrométrie
III. Les facteurs de variations connus de la concentration en cuivre dans le sang chez l’homme
A. Variations pré-analytiques
1. Sérum et plasma
2. Le stockage
B. Variations physiologiques
1. L’alimentation
2. Les hormones
3. L’âge
4. Variations journalières
5. L’obésité
6. L’exercice physique
C. Variations pathologiques
1. Génétique
2. Acquise
3. Signes cliniques associés à une carence ou à un excès en cuivre
IV. Les données actuelles sur le métabolisme du cuivre et ses facteurs de variations, chez le chien
A. Variations pré-analytiques
1. Les composants sanguins
2. L’hémolyse
3. La lipémie
B. Variations physiologiques
1. Le sexe
2. les races
3. L’âge
4. La castration
5. Le stress
C. Variations pathologiques
1. Pathologies non spécifiques
2. Hépatite de surcharge en cuivre
PARTIE II ETUDE EXPERIMENTALE DES FACTEURS DE VARIATION PRE-ANALYTIQUE DU DOSAGE DU CUIVRE DANS LE SANG
I. Principes généraux des expériences réalisées
A. Le dosage
B. Limiter l’hémolyse
C. La quantité prélevée
D. Analyse statistique
II. Influence de la méthode de conservation
A. Matériel et méthodes
B. Résultats
C. Conclusion
III. Influence de la méthode de centrifugation
A. Matériel et méthodes
B. Résultats
C. Conclusion
IV. Influence du temps d’attente avant centrifugation
A. Matériel et méthodes
B. Résultats
C. Conclusion
V. Influence de l’hémolyse
A. Une gamme d’hémolyse
1. Matériel et méthode
2. Résultats
3. Conclusion
B. Influence de l’hémolyse
1. Matériel et méthode
2. Résultats
3. Conclusion
PARTIE III ETUDE EXPERIMENTALE DU TAUX DE CUIVRE DANS LE SANG CHEZ LE CHIEN APPARAMENT SAIN ET DE SES FACTEURS DE VARIATION
I. Matériel et méthodes
A. Population des chiens étudiés et prélèvements sanguins
1. Critères utilisés
2. Caractéristiques épidémiologiques de la population étudiée
B. Analyse statistique
II. Résultats
A. Distribution des concentrations en cuivre dans la population canine
1. Répartition des valeurs
2. Corrélations établies entre les différentes variables quantitatives
B. Effet des facteurs épidémiologiques sur la distribution de la concentration en cuivre de la population étudiée de chien sains
1. L’effet de la race
2. Le sexe et la stérilisation
3. Autres facteurs C. Effet des facteurs pré-analytiques sur la distribution de la concentration en cuivre de la population étudiée de chiens sains
III. Discussion
A. Caractères épidémiologiques, biais éventuelles
B. La concentration en cuivre
1. Valeurs usuelles de la concentration en cuivre chez le chien apparemment sain
2. Effet des critères épidémiologiques sur la cuprémie
CONCLUSION
ANNEXES
Annexe 1 : Questionnaire ayant été rempli par tous les propriétaires de chien
Annexe 2 : Mode d’emploi du dosage en cuivre à l’ENVT
BIBLIOGRAPHIE

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