LE COUPLAGE EXCITATION-CONTRACTION MYOCARDIQUE

LE COUPLAGE EXCITATION-CONTRACTION MYOCARDIQUE

MATERIELS ET METHODES

Ces travaux ont été menés sur des chiens holoxéniques pesant entre 25 à 30kg. Les expériences ont été réalisées en accord avec la législation française régissant l’expérimentation animale (agrément de l’établissement n°A94-043-12).

Instrumentation des animaux et paramètres mesurés

Instrumentation des animaux
Les animaux ont d’abord subi une intervention chirurgicale dans le respect des règles strictes d’asepsie. Après une prémédication sédative de xylazine (2mg/kg, IM), les chiens ont été anesthésiés avec du pentobarbital (30mg/kg, IV), puis intubés et ventilés avec un volume courant de 20ml/kg et à fréquence respiratoire de 12 cycles/min (respirateur Harvard, Holliston, MA, USA).
Après curarisation (bromure de pancorunium : 4mg, IV), les animaux ont subi une thoracotomie au niveau du 5ième espace intercostal. La réclinaison des lobes pulmonaires gauches a assuré la visualisation de l’aorte thoracique descendante sur laquelle a été implantée un cathéter rigide en Tygon (diamètre interne de 1mm, Bioblock, Illkrich, France) comme l’illustre la figure 3. Le péricarde a ensuite été incisé et attaché en plusieurs points à la paroi thoracique de façon à ce que le coeur soit suspendu sans torsion dans un berceau péricardique. Un cathéter souple en Silastic (diamètre interne 1mm, Sedat, Irigny, France) a été inséré dans l’artère pulmonaire et un second cathéter rigide dans l’oreillette gauche. Un capteur de pression miniaturisé Königsberg P7A (Königsberg Instrument Inc., Pasadena, CA, USA) a été implanté dans la cavité du ventricule gauche et fixé à l’apex.
Deux paires de cristaux piézo-électriques servant à la mesure de la contractilité transmurale des parois ventriculaires gauches antérieure et postérieure ont été implantées de part et d’autre de la paroi, l’un au niveau de l’endocarde et l’autre au niveau de l’épicarde. Les cristaux ont été placés l’un en regard de l’autre et leur bon alignement a été vérifié par la visualisation per-opératoire du signal ultrasonique à l’aide d’un oscilloscope (Hameg Instruments, Francfort, Allemagne). Enfin deux électrodes de stimulation ont été placées à la surface du ventricule droit pour permettre l’entraînement électro-systolique externe du coeur.
Sur la partie proximale de l’artère coronaire circonflexe, une bague de mesure de débit (Transonic Systems Inc., Ithaca, NY, USA) ainsi qu’un ballonnet pneumatique (manufacturé dans le laboratoire) ont été implantés. Lorsque l’anatomie de l’animal s’y est prêtée, un cathéter souple (diamètre interne 0,1mm, Sedat, Irigny, France) a été introduit dans l’artère coronaire circonflexe afin de délivrer les substances étudiées localement et préférentiellement dans la zone postérieure du ventricule gauche (Kim et al., 1997; Hittinger et al., 1999).
Après l’implantation de l’ensemble de ce matériel, chaque plan chirurgical a été suturé ; l’ensemble des cathéters et câbles électriques ont été tunnellisés dans le plan sous-cutané jusqu’au dos de l’animal et extériorisés dans la région interscapulaire. L’hémo-pneumothorax a été aspiré à la fin de l’intervention chirurgicale. Les animaux ont reçu un traitement antalgique (buprénorphine [15μg/kg SC, deux fois par jour pendant 4 jours] relayée par une administration de flunixine [1mg/kg en une prise orale quotidienne pendant 6 jours]) et une antibioprophylaxie (marbofloxacine [2mg/kg en une orale quotidienne pendant 10 jours]).

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Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
CHAPITRE I : LE COUPLAGE EXCITATION-CONTRACTION MYOCARDIQUE
1. Généralités
2. Le récepteur de la ryanodine : élément central du « calcium induced calcium release »
2.1- Description
2.2- Régulation
2.2.1- La calmoduline et la calsequestrine
2.2.2- FK-506 Binding Protein
2.2.3- Protéine Kinase A et enzymes phosphorylant le récepteur de la ryanodine
2.2.4- Monoxyde d’azote et nitrosylation
CHAPITRE II : LA SIDERATION MYOCARDIQUE
1. Définition
2. Différents modèles expérimentaux de sidération myocardique
2.1 Modèles impliquant la conservation des besoins métaboliques du myocarde avec diminution du débit sanguin coronaire
2.1.1 Modèles d’occlusion complète et unique d’une artère coronaire
2.1.2 Modèles d’occlusion complète et répétée d’une artère coronaire
2.1.3 Modèles d’ischémie globale du myocarde
2.2 Modèles impliquant l’augmentation des besoins métaboliques du myocarde avec conservation des apports sanguins coronaires
3. Physiopathologie de la sidération myocardique
3.1- L’hypothèse radicalaire
3.2- L’hypothèse calcique
3.2.1- Anomalies de l’homéostasie calcique
3.2.2- Dégradation et diminution de la sensibilité des protéines au Ca2+ des protéines contractiles
3.3- Intégration des hypothèses radicalaire et calcique
4. Importance de la sidération myocardique en clinique humaine
4.1- Situations cliniques potentiellement associées à la survenue de sidération myocardique
4.2- Sidération et hibernation myocardiques
4.3- Diagnostic de la sidération myocardique
CHAPITRE III : LE PRECONDITIONNEMENT TARDIF
1. Définition
2. Pluralité du préconditionnement tardif
3. Les mécanismes physiopathologiques du préconditionnement tardif
3.1- Les initiateurs du préconditionnement tardif
3.1.1- L’adénosine
3.1.2- Le monoxyde d’azote
3.1.3- Les radicaux libres oxygénés
3.2- Les voies de signalisation
3.2.1- Les Protéines Kinases C
3.2.2- Les Protéines Tyrosine Kinases
3.2.3- Les Mitogen Activated Protéines Kinases
3.2.4- Le facteur de transcription
3.3- Les Médiateurs
3.3.1- La NO synthase inductible et la cyclooxygénase-2
3.3.2- L’aldose réductase
3.3.3- Les enzymes anti-oxydantes
3.3.4- Les protéines chaperonnes
3.2.5- Les canaux potassiques ATP-dépendants (KATP)
4. Le préconditionnement en clinique humaine
4.1- Les situations cliniques de préconditionnement
4.2- L’exploitation clinique du préconditionnement
SECONDE PARTIE : RESULTATS EXPERIMENTAUX
CHAPITRE IV : OBJECTIFS DU TRAVAIL
CHAPITRE V : MATERIELS ET METHODES
1. Instrumentation des animaux et paramètres mesurés
1.1- Instrumentation des animaux
1.2- Mesures hémodynamiques
1.2.1- Mesure des pressions aortique et ventriculaire
1.2.2- Mesure de la contractilité régionale
1.2.3- Mesure du débit sanguin coronaire
1.2.4- Recueil des données
2. Protocole expérimental
3. Substances utilisées
4. Analyse des résultats
CHAPITRE VI : RESULTATS
1. Effectifs
2. Préconditionnement ischémique tardif contre la sidération
3. Entraînement électro-systolique et préconditionnement
3.1- Effets « immédiats » de l’entraînement électro-systolique
3.2- Effets « retardés » de l’entraînement électro-systolique
3.3- Effets du MPG sur l’effet « retardé » de l’entraînement électro-systolique
4. Effets de l’administration intracoronaire de ryanodine
CHAPITRE VII : DISCUSSION
CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES
GLOSSAIRE
BIBLIOGRAPHIE