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Desmosomes et cadhérines desmosomales
Comme les jonctions adhérentes, les desmosomes appartiennent à la famille des jonctions d’ancrage. I ls permettent de fixer solidement deux cellules épithéliales adjacentes et participent à la cohésion tissulaire en permettant l’ancrage des filaments intermédiaires de deux cellules voisines en un même point d’adhésion. Ils présentent une morphologie ultrastructurale caractéristique en bouton pression et sont répartis de manière organisée dans la zone sous-jacente à la zonula adherens.
Les desmosomes sont organisés autour de glycoprotéines transmembranaires, les cadhérines desmosomales (desmocolline : DSC et desmogléine : DSG), dont la structure est proche de celle des cadhérines classiques, mais responsables d’une interaction homophilique beaucoup plus faible. Dans les cellules de l’épiderme, cette interaction peut êtrehétérophile et se faire par l’assemblage d’une desmogléine avec une desmocolline ancrée dans la membrane de lacellule voisine.[98-99] (cf. figure 11) Les domaines extracellulaires sont situés dans l’espace intercellulaire desmosomal pour assurer l’adhésion entre les cellules voisines de manière calcium-dépendante. La partie ntracellulaire de ces protéines est associée auxplaques desmosomales où sont présentes de nombreuses protéines cytoplasmiques, permettant l’insertion des filaments intermédiaires de cytokératines.[100-101]Parmi ces protéines, on trouve la plakophiline (PKP) et la plakoglobine (PKG ou γ-caténine), deux protéines de la famillearmadillo dont la structure est voisine de celle de la β-caténine.[102]
Ces molécules adaptatrices lient les cadhérines uxa desmoplakines (DP : famille des plakines) qui viennent s’attacher aux filaments intermédiaires de cytokératines. Les desmoplakines les plus représentées dansles cellules épithéliales sont la plectine, l’envoplakine et la périplakine.[103-104] Dans les jonctions adhérentes comme dans les desmosomes, des cadhérines transmembranaires assurent une interaction calcium-dépendante et transmettent un contact mécanique au cytosquelette (actine / cytokératines) par l’intermédiaire de protéines dela famille armadillo (caténines / desmoplakines). (a) Dans le cas des jonctions adhérentes, les cadhérines classiques (type I) réalisent des interactions strictement homophiliques alors que (b) dans les desmosomes, on peut trouver des arrangements hétérophiliques ou homophiliques.
Les jonctions communicantes (Gap juntions)
Elles sont présentes dans toutes les cellules quiétablissent des contacts, permettent le passage intercellulaire d’ions et de petites molécules et assurent également un couplage électrique entre les membranes (neurones, cellules musculaires). Dans les cellules épithéliales, elles ne participent que très peu à la cohésion intercellulaire mais profitent de l’espace intermembranaire restreint favorisé par la Zonula Occludens, les desmosomes et les jonctions adhérentes. Elles sont constituées de protéines transmembranaires, les connexines, qui s’assemblent en complexes hexamériques (les connexons) afin de former des pores de 2 nm entre deux cellules épithéliales adjacentes.[105-106]
Les complexes jonctionnels cellule-matrice
La membrane basale
Organisation générale
La membrane basale est un type de Matrice Extracellulaire (MEC / ECM : ExtraCellular Matrix) spécialisé, fournissant un support structural et une interface de 50 à 800 nm entre l’épithélium et le tissu conjonctif sous-jacent. C’est la structure sur laquelle vont reposer tous les épithéliums et grâce à laquelle la nutrition cellulaire est assurée. Elle est impliquée dans lecontrôle de la croissance et de la différenciation de l’épithélium en formant une barrière à une éventuelle croissance en profondeur. On la retrouve également accolée à la face baso-latérale des cellules endothéliales, des adipocytes ou encore des cellules musculaires lisses. La membrane basale est formée de deux couches successives de fibres : la lame réticulaire (lamina reticularis) et la lame basale (elle-même subdivisée en deux couches : la lamina lucida et la lamina densa, plus opaque). La lame basale est un mince feuillet de glycoprotéines sécrétées par les cellules épithéliales (ou endothéliales) composé essentiellement de protéoglycanes, de collagène de type IV, de fibronectine, de laminine et d’entactine.[107] (cf. figure 12)
Composants moléculaires de la lame basale
– Les laminines représentent une famille de glycoprotéines constituées de complexes trimériques d’environ 400 kD, composés de trois chaînes enroulées en hélice (α, β et γ). Il existe différentes isoformes pour chacune de ces chaînes (α1-5, β1-4 et γ1-3), donnant 15 associations possibles.[108] Dans la lame basale des cellules épithéliales non transformées, la lamininemajoritaire est le complexe α1β1γ1 (laminine 111 ou laminine 1), codé par trois gènes distincts : LAMA1, LAMB1 et LAMC1, respectivement. Les chaînes de laminine sont sécrétées individuellementα() ou sous forme de dimères (βγ) dans l’espace basal par les cellules épithéliales ou les cellules du tissu conjonctif sous-jacent.[109] Elles s’assemblent en un réseau de mailles fines, structuré autour de molécules de collagène IV.[110]
– Le collagène de type IV peut représenter jusqu’à la moitié du volume de la membrane basale. C’est une forme de collagène non fibrillaire caractérisée parla présence d’un domaine globulaire (domaine NC : Non Collagénique) dont la structure diffère de celle des collagènes fibrillaires (cf. Chapitre III) Chez les mammifères, il existe six formes différentes de collagène de type IV synthétisées par les cellules épithéliales.[111] La membrane basale est égalementcomposée d’autres collagènes globulaires dont l’expression est beaucoup moins importante et variable selon les tissus épithéliaux (types VII, XV et XVIII).[112]
– Les entactines représentent 2 à 3 % de la membrane basale et existent sous deux formes, chacune composée de trois domaines globulaires (G1, G2 et G3). Les entactines peuvent se fixer au collagène IV, à la laminine, au perlecan et à la fibronectine.
– Enfin, le perlecan est un protéoglycane de type héparane-sulfate forméde cinq domaines différents (domaines I-V) assemblés en un complexe de 400-450 kD composé de protéines et de glycosaminoglycanes (GAGs) articulés autour de l’acide hyaluronique. Les protéines branchées autour de cette molécule peuvent se lier à l’entactine, au collagène IV et à d’autre s protéoglycanes et GAGs pour former un réseau capable d’ancrer les différentes intégrines qui traversentla membrane cellulaire baso-latérale.[111]
Interactions avec la lame basale : contacts cellule / matrice
Les intégrines
Ce sont de loin les molécules d’adhérence les plus dynamiques de la cellule ; elles constituent des complexes transmembranaires très semblables à ceux formés par les cadhérines classiques et desmosomale. Elles s’assemblent sous forme d’un hétérodimère composé d’une sous-unitéα (PM : 150 à 200 kD) et une sous-unité β (PM : 90 à 110 kD) qui possèdent chacune un site de liaison pour les cations divalents (Ca2+et 2+ 2+ Mg ) La présence de Ca est essentielle pour la liaison des intégrines à leur contre-récepteur, une protéine de la matrice extracellulaire contenant une ou plusieurs séquences RGD (Arginine-Glycine-Aspartate). L’intégrine fonctionnelle majoritaire dans les cellules épithéliales est undimère alpha6-beta4 (α6β4) qui se lie à la lamine 1 de la lame basale au niveau des h émidesmosomes.[113] Dans certains épithéliums, on trouve également en moindre quantité les intégrinesα1β1, α2β1 et α3β1 qui fixent surtout les fibres de collagène et parfois la laminine.[114-115]
Les hémidesmosomes
La structure des contacts cellule-matrice est très semblable à celle des desmosomes en microscopie électronique et ces deux structures possèdent d’ailleurs entre elles une communication mécanique par l’intermédiaire des filaments de cytokératines. La connexion de la plaque hémidesmosomale aux tonofilaments se fait, comme dans les desmosomes, grâce à des protéines de la famille des plakines : l a plectine ainsi que l’antigène 1 de la pemphigoïde bulleuse (BPAG1 : bullous pemphigoid antigen-1) possèdent un domaine C-terminal de liaison à la cytokératine.
Un autre composant très particulier des hémidesmosomes est la protéine BPAG2 (bullous pemphigoid antigen-2) ; cette molécule est formée d’un petit domaine globulaire capable d’interagir avec l’intégrine β4 et d’une longue chaîne transmembranaire de type «colla gen like».
Les hémidesmosomes sont en contact avec de nombreuses protéines associées aux fonctions vitales de la cellule, ils interagissent par exemple avec les complexes protéiques contrôlant le cycle cellulaire qui est ainsi sous la dépendance de la mise en place des contactsavec la laminine.[113] (cf. figure 13)
Ce schéma reprend les étapes de sécrétion(a) et d’assemblage (b,c) des éléments de la lame basale des cellules endothéliales des vaisseaux sanguins mais cette structure est commune à tous les épithéliums. Les protéines de la membrane basale qui forment des polymères sont la laminine et le collagène de type IV. Ces polymères interagissent avec les protéoglycanes, le perlecan et le nidogène. A la surface des cellules, les intégrines interagissent avec les différents constituants de la MB et stabilisent le complexe.
Les filaments intermédiaires (Keratin intermediate filaments) sont connectés aux hémidesmosomes avec une organisation similaire à celle des desmosomes. Les membres de la famille des plakines (plectin, BPAG1) sont fonctionnellement proches des de la desmoplakine ; la protéine BPAG2 est une molécule formée d’un petit domaine globulaire interagissant avec l’intégrine β4 et d’un domaine transmembranaire «collagen like». Dans les cellules épithéliales, l’ intégrine fonctionnelle est formée d’un hétérodimère α6β4 capable d’interagir avec la lamine 5 présente dans la lame basale.
Contacts focaux dans les cellules épithéliales
Ce sont des structures d’ancrage extrêmement performantes dont l’organisation moléculaire évolue en fonction des tensions mécaniques entre la matrice extracellulaire et le cytosquelette d’actine.[116] Leur organisation est assez similaire à celle des joncti ons adhérentes, avec de nombreux adaptateurs moléculaires qui permettent de stabiliser la liaison entre les microfilaments et les intégrines. L’intégrine majoritaire dans les contacts focaux est normalement l’ hétérodimèreα5β1, un récepteur de la fibronectine fortement exprimé dans les cellules fibroblastoïdes motiles. (cf. Chapitre III) Dans les cellules épithéliales, ces contacts peuvent s’établir de façon transitoire au niveau de la lame basale entre d’autres intégrines de type β1 (α1β1, α2β1, α1β1) et le collagène IV ou la laminine.[117-119]
Ce type d’interaction s’effectue principalement a u cours de l’organogenèse des tissus épithéliaux rénal, pulmonaire et épidermique.[120-121] L’existence de ces contacts dans les cellules épithéliales permetde favoriser la communication entre la matrice extracellulaire et le cytosquelette d’actine, renforçant a insi la coordination de l’ensemble des fonctions de la cellule par l’intégration de données mécaniques. Les protéines de la famille des rho GTPases jouent un rôle partic ulièrement déterminant dans la régulation de l’association et la dissociation de ces complexes. (cf. figure 14)
D’après (Yeatman, TJ ; 2004) [117]
L’organisation des contacts focaux et des jonctions adhérentes présente de nombreuses similitudes : divers adaptateurs moléculaires stabilisent la liaison entre les microfilaments et la membrane plasmique. Les contacts focaux «matures» sont formés d’un dimère d ’intégrine α/β complexé à des protéines de stabilisation (vinculine, tensine, taline, paxilline…) et des régulateurs de la dynamique d’assemblage des microfilaments (α-actinine, rho GTPases, kinases Src et FAK…). Dans les jonctions adhérentes, ces fonctions sont assurées par les protéines de la famille des caténines. (cf. figure 11)
Plasticité des tissus épithéliaux
Généralités
Plasticité épithéliale et transdifférenciation
La plasticité d’une cellule épithéliale est définie comme sa capacité à modifier sa morphologie en réponse à des facteurs extérieurs sécrétés lors de situationsphysiologiques (cycles hormonaux, périodes de gestation, changements d’environnements…) ou au contraire path ologiques (irritation, inflammation…). Dans les tissus épithéliaux fonctionnels ou tumoraux, on peut observer cinq grands types de plasticité épithéliale en fonction du tissu d’origine et de son devenir. La leucoplasie, l’hyperplasie et la métaplasie se rapportent à des phénomènes de «transdifférenciation» au cours esquelsd les cellules demeurent cohésives mais s’orientent vers un autre état fonctionnel de différenciation épithéliale. Les deux autres formes de lasticitép épithéliale : la néoplasie et la transition épithélio-mésenchymateuse impliquent au contraire des changements morphologiques et génotypiques multiples pouvant parfois aboutir à une «dédifférenciation» des cellules concernées.
– La leucoplasie (ou leucokératose) correspond à des zones de kératinisation qui se forment au sein d’un épithélium qui, normalement, n’est pas kératiniséElle. peut concerner l’épithélium buccal, labial ougénital et, en l’absence de résection, son évolution à longterme est souvent tumorale.
– L’hyperplasie est une multiplication cellulaire anarchique, en général accrue sous l’effet d’un traumatisme. Elle peut conduire un épithélium unistratifié à sechanger en un épithélium pluristratifié. Son évolution donne lieu à une hypertrophie locale et souvent tra nsitoire de l’épithélium concerné.
– La métaplasieimplique toute autre conversion d’un tissu épithélial donné en un autre type d’épithélium en réponse à un stress chimique ou mécanique. L’exemple le plus connu chez l’être humain est la métaplasie malpighienne de l’épithélium glandulaire des bronches qui se produit chez les fumeurs. Une transdifférenciation des cellules hépatiques en cellules pancréatiques est également observée dans lefoie cirrhotique mais de tels évènements restent rares dans les cellules humaines et sont plus couramment décrits dans des cultures in vitro.[122-123] De façon intéressante, les phénomènes métaplasiques sont beaucoup plus démonstratifs chez des espèces plus primitives (lézards, tritons, salamandres…) et peuvent aboutir à d es reconstructions totales d’organes à partir de tissu s épithéliaux différenciés. La perte de cette plasticité au cours de l’évolution semble indiquer que la complexification des fonctions associées aux cellules épithéliales s’est faite en parallèle d’une différenciation croissante de moins en moins réversible.[124]
La néoplasie
L’acquisition de propriétés tumorales par une cellule épithéliale représente une autre caractéristique de leur plasticité, connue sous le terme de néoplasie (littéralement :nouvelle croissance). Un néoplasme (ou néoformation) est un tissu récent organisé par descellules morphologiquement et fonctionnellement différentes de celles du tissu d’origine et rassemblées sous forme d’une tumeur (du latin tumere, enfler) bénigne ou maligne présentant une structure et unecoordination fonctionnelle faible, voire nulle, avec le tissu environnant. Les cellules composant un tissu néoplasique sont autonomes et échappent donc à la régulation par différents mécanismes sous les ordres de l’organisme. L’absence d’homéostasie (équilibre régulé par l’organisme) entraîne un développementropt important par multiplication excessive. Ainsi, la néoplasie peut etre considérée comme la créationund’ tissu formé par des éléments remplaçant ceux d’un tissu antérieur sans rien leur emprunter.[125] Elle peut concerner n’importe quel type de tissu et survenir chez tous les êtres vivants, y compris les plantes.
On en distingue deux catégories en fonction de eurl gravité :
Les néoplasies bénignes sont des tumeurs souvent sans conséquences dramatiques, présentant une croissance lente et une organisation bien délimitéene pouvant donner lieu à des tumeurs secondaires (métastases). Les cellules qui les composent sont généralement homogènes, en concentration faible (beaucoup de stroma) et présentent peu d’altérations génétiques ; c’est le cas par exemple des grainsde beauté et de certaines verrues. Une tumeur bénigne peut parfois entraîner des complications graves (compression, inflammation…) par son action mécanique.[126]
A l’inverse, les tumeurs malignes sont généralement mal délimitées à leur périphérie ce qui peut donner lieu à leur dissémination sous forme de métastases qui se propagent à travers le sang ou la lymphe. Les cel lules cancéreuses malignes sont souvent très hétérogènesau sein de la tumeur à cause d’un taux de mutation extrêmement élevé qui peut leur conférer une activié de prolifération très intense. Cependant, les cellules issues d’une même tumeur conservent toujours certaines caractéristiques moléculaires et génétiques dutissu dont elles proviennent ce qui permet de définir un certain nombre de critères de classification baséssur le tissu d’origine et l’état de gravité pour le patien (grade).[127]
Le concept de transition épithélio-mésenchymateuse
La Transition Epithélio-Mésenchymateuse (EMT : Epithelial-Mesenchymal Transition) représente la manifestation la plus spectaculaire de la plasticité des cellules épithéliales et, dans les cas les uspl extrêmes, on peut observer une décomposition presque totale de toutes les structures moléculaires typiques de lacellule épithéliale(cf. chapitre I). Le terme EMT est avant tout un concept (ami ou ennemi ?) regroupant plusieurs processus biologiques présentant des similitudes mais aussi de grandes différences. Parmi ces processus, on compte la morphogenèse de nombreuses structures embryonnaires et adultes, la régénération tissulaire (cicatrisation, fibroses…) et la progression métast asique des carcinomes.[128-130] Dans ce chapitre, les différents contextes physiologiques et pathologiques qui impliquent la conversion d’une cellule épithéliale en cellule «fibroblastoïde» seront analysés. Les chapitres III et IV traiteront plus précisément des aspects moléculaires et cellulaires associés à l’EMT .
D’après (Acloque, H. et al. ; 2009) [131]
(i) Cellules épithéliales cohésives . (ii) Diminution de l’expression des constituants des jonctions intercellulaires, perte de la polarité et expression de protéines mésenchymateuses. (iii) Remodelages du cytosquelette et expression de protéines contractiles et de protéases de dégradation de la lame basale. (iv) Acquisition d’un phénotype fibroblastoïde motile.
Définition
La transition épithélio-mésenchymateuse est définie comme le processus au cours duquel :
(i) une cellule épithéliale possédant des jonctions adhérentes et une actine corticale.
(ii) diminue l’expression de protéines spécifiquement pithéliales (en particulier les constituants des jonctions intercellulaires). Des protéines spécifiquement mésenchymateuses sont également exprimées etla cellule finit par perdre complètement sa polarité.
(iii) subit de profonds remodelages dans l’organisation de son cytosquelette, exprime des protéines permettant la contraction des microfilaments et des protéases capables de dégrader la lame basale.
(iv) acquiert ainsi un phénotype fibroblastoïde propice à la migration cellulaire ; cette morphologie peu t parfois donner lieu à une colonisation des tissus e nvironnants ou éloignés par l’intermédiaire de lairculation sanguine ou lyphatique. (cf. figure 15)
Il est important de noter que toutes ces étapes peuvent intervenir simultanément dans une même cellue sous l’influence de la coordination de plusieurs voies de signalisation.
Contrairement au phénotype métaplasique, il exist une tendance à considérer que l’EMT ne correspond pas à un changement de lignage complet (transdifférenciation), et que ces modifications d’expression ne sont la plupart du temps que partielles et transitoires. De plus, dans la plupart des modèles d’étudein vivo, l’EMT est réversible. La conversion d’une cellule mésenchymateuse en un dérivé épithélial est nommée Transition Mésenchymo-Epithéliale (MET)
Historique de la découverte et évolution de la définition
La découverte de la transition épithélio-mésenchymateuse est attribuée à l’équipe du Dr Elizabeth Dexter Hay à la fin des années 60 à Harvard, pour son travail sur la gastrulation de l’embryon de poulet. (Hay, E.D. et al. ; 1968 : Organization and fine structure of epithelium and mesenchyme in the developing chick embryo).[132] Cette étude a permis la mise en évidence de al formation du mésoderme à partir de l’individualisation et la migration des cellules épiblastiques le long de la ligne primitive. Dès 1982, le Dr Hay pose les premières bases de ce concept en décrivant une conservation de ce phénomène embryonnaire dans des tissus épithéliaux adultes soumis à un environnement moléculaire particulier.[133]
Une autre publication «originelle» est parfois citée et correspond en fait à la première description de l’EMT dans un tissu endothélial : l’équipe de David Bolender désignait en effet dès 1979, sous le terme de «Epithelial-Mesenchymal Transformation», le changement phénotypique des cellules endothéliales des bourrelets endocardiques au cours de la formation des valves cardiaques (septation) chez l’embryon de poulet également.[134]
Depuis ces premières descriptions, une pléthore de publications est apparue, présentant l’observation de ce phénomène dans de nombreux modèles cellulaires ainsque dans des systèmes in vivo, en faisant mention de «transformation épithélio-mésenchymateuse» puis detransdifférenciation et enfin de transition. Les deux premiers termes utilisés portent toutefois à confusion car ils ne permettent pas de distinguer l’EMT des autres processus dynamiques tels que la néoplasie (transformation cancéreuse) ou la métaplasie (transdifférenciation des cellules épithéliales adultes). En 2003, à l’issue du premier «International EMT Meeting» à Port Douglas (Australie), les chercheur s du réseau TEMTIA (The EMT International Association) se sont accordés sur le terme transition à cause de l’aspect souvent réversible et transitoire de l’EMT de par le processus de Transition Mésenchymo-Epithéliale (MET).[131]
Fonctions biologiques de l’EMT et modèles de classification
Une recherche sur Pubmed effectuée le 25/07/2010 affiche 2607 résultats dont 448 revues pour les termes «epithelial-mesenchymal transition». Parmi cet ensemble de publications, si la plupart font référenceà des mécanismes cellulaires communs tels que la perte de cohésion et de l’acquisition de motilité cellulaire, il n’est pas évident de distinguer les caractéristiques spécifiques de contextes biologiques particuliers. Dans les diverses descriptions d’EMTs correspondant à la mis e en place de structures embryonnaires et celles impliquées dans des mécanismes physio-pathologiquestelles que la cicatrisation ou la transformation cancéreuse, on retrouve de nombreuses différences ansd l’activation ou l’inhibition des voies de signa lisation cellulaire. De plus, il est désormais établi que l’EMT peut générer des cellules présentant des étatsde différenciation variables. Les bases moléculaires ed ce phénomène ne sont pas encore totalement claires mais il semble que l’on puisse distinguer les transitions conduisant à un nouvel état de différenciation (apparenté à une trans-différenciation) de celles conduisant à une dé-différenciation(acquisition de propriétés semblables à celles des cellules souches : stem cel ls). De même, au niveau phénotypique, son caractère réversible n’est pas toujours évident et on peut observer dans un même tissu une EMT complète ou partielle (phénotypes intermédiaires stables).[135-136] Ainsi, au cours des deux dernières années, plusieurs modèles de classification ont été proposés afin de clarifie cette situation. A l’occasion des derniers congrès internationaux (Cracovie en 2007, Tucson en 2009 et Cold Spring Harbor en Mars 2008), il a été proposéde classifier l’EMT en trois sous-types différents selon le contexte biologique dans lequel elle apparaît.[124, 129, 131, 137] (cf. figures 16 et 19)
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Table des matières
Introduction
CHAPITRE I : La cellule épithéliale, un « chef-d’œuvre de l’évolution »
A. Organisation moléculaire des cellules épithéliales
B. Le cytosquelette des cellules épithéliales
1 – Les microfilaments d’actine
1.1. Organisation générale
1.2. Macrostructures et réseaux d’actine
1.3. Régulation : la famille des Rho GTPases
2 – Les microtubules
2.1. Dynamique et régulation
2.2. Interactions des microtubules avec le réseau d’actine
3 – Les filaments intermédiaires
C. Les complexes jonctionnels intercellulaires
1 – Les jonctions serrées (TJs :Tight Junctions)
2 – Les jonctions adhérentes (AJs : Adherens junctions)
2.1. La superfamille des cadhérines
2.2. Structure de la E-cadhérine
2.3. Le chaînon indispensable : les caténines
3 – Desmosomes et cadhérines desmosomales
4 – Les jonctions communicantes (Gap juntions)
D. Les complexes jonctionnels cellule-matrice
1 – La membrane basale
1.1. Organisation générale
1.2. Composants moléculaires de la lame basale
2 – Interactions avec la lame basale : contacts cellule / matrice
2.1. Les intégrines
2.2. Les hémidesmosomes
2.3. Contacts focaux dans les cellules épithéliales
CHAPITRE II : Plasticité des tissus épithéliaux
A. Généralités
1 – Plasticité épithéliale et transdifférenciation
2 – La néoplasie
B. Le concept de transition épithélio-mésenchymateuse
1 – Définition
2 – Historique de la découverte et évolution de la définition
1 – Développement embryonnaire et organogenèse (type 1)
1.1. EMT dans les tissus épithéliaux primaires
1.2. EMT secondaire et tertiaire
2 – Cicatrisation et fibroses (type 2)
2.1. Cicatrisation et régénération tissulaire
2.2. Fibroses
3 – Relevance de l’EMT dans la tumorigenèse (type 3)
4 – EMT dans les lignées cellulaires
D. Le mythe de la cellule «fibroblastoïde»
1 – Cellule mésenchymateuse ou fibroblaste ?
2 – Caractéristiques des cellules fibroblastoïdes
3 – Cellules mésenchymateuses et fibroblastiques dans les carcinomes
3.1. Les fibroblastes de l’environnement tumoral (TAFs)
3.2. La cellule souche «onco-mésenchymateuse» : mirage ou réalité ?
3.3. Modèle de la dispersion métastatique
CHAPITRE III : Effecteurs de l’EMT et composants moléculaires des cellules fibroblastoïdes
A. Bio-marqueurs de l’EMT
B. Destructuration des jonctions intercellulaires
1 – Le «switch» des cadhérines
1.1. Répression de la E-cadhérine
1.2. Cadhérines surexprimées pendant l’EMT
2 – Jonctions serrées et desmosomes
3 – Protéines de la famille des Ig-CAM
C. Remodelage des filaments intermédiaires : expression de la vimentine
D. Cytosquelette d’actine et cycles de la migration cellulaire
1 – Modèle général : les cycles d’extension / contraction / rétraction
2 – Formation du lamellipode
3 – Mécanismes moléculaires de la contraction des fibres de stress
3.1. Maturation des contacts focaux et des fibres de stress
3.2. Cascade d’activation de le Myosine II
4 – La rétraction membranaire
5 – Les mouvements amiboïdes
6 – EMT partielle et migration en chaîne
CHAPITRE IV : Signalisation cellulaire de l’EMT
A. Cytokines et médiateurs intracellulaires de l’EMT dans la glande mammaire
1 – La voie Wnt / β-caténine
1.1. Régulation de la localisation et de la dégradation de la β-caténine
1.2. Rôle des ligands Wnt
1.3. Régulation de la transcription par le complexe TCF/LEF/β-caténine
1.4. Rôle de la voie Wnt/β-caténine dans la tumorigenèse
2.1. La superfamille des ligands TGFβ
2.2. Le TGFβ au «sommet de la pyramide de l’EMT»
3 – Voies non canoniques et interactions du TGFβ avec les autres facteurs de croissance
3.3. La voie NF-κB
3.4. La protéine-kinase GSK3β comme «rempart» de l’EMT
3.5. Autres voies de signalisation
B. Facteurs de transcription de l’EMT
1 – Activation et gènes cibles
2 – La famille des facteurs bHLH (basic-Helix-Loop-Helix)
3 – La famille ZEB (Zinc E-box Binding factor)
4 – La superfamille SNAIL
C. Régulation de l’expression de SNAIL1 au cours de l’EMT
1 – Expression physio-pathologique de SNAIL1
2 – Régulation transcriptionnelle du gène SNAI1
2.1. Rétrocontrôles positifs
2.2. Rétrocontrôles négatifs
2.3. Boucles d’auto-régulation
3 – Régulation post-transcriptionnelle par les miRNAs
4 – Régulation post-traductionnelle
4.1. Modèle de régulation par les kinases CK1 et GSK3β
4.2. Autres modifications post-traductionnelles
CHAPITRE V : La protéine-kinase CK2
A. Les protéine-kinases
1 – La superfamille des protéine-kinases
2 – Catalyse de la phosphorylation des acides aminés
3 – Le domaine catalytique
B. Structure des sous-unités de la protéine-kinase CK2
1 – La sous-unité catalytique CK2α
1.1. Une structure bien définie…
1.2. … Mais une régulation pour le moins énigmatique
1.3. Spécificité de reconnaissance des substrats
2 – Particularités de l’isoforme CK2α’
3 – Structure de la sous-unité régulatrice CK2β
C. Assemblage dynamique des sous-unités
1 – Assemblage hétérotétramérique
2 – Macrocomplexes quaternaires
D. Fonctions de la sous-unité régulatrice CK2β
1 – Reconnaissance des substrats
2 – Localisation cellulaire du complexe hétérotétramérique
3 – Interstabilisation des sous-unités CK2
4 – Fonctions indépendantes de CK2α
A. Contexte scientifique et Objectifs
B. Article
C. Résultats complémentaires (Extra Data)
Conclusions et perspectives
A. Régulation transcriptionnelle de SNAIL1 dans les cellules MCF10A
B. Régulation post-traductionnelle de la protéine SNAIL1
C. Perspectives in vivo
Références bibliographiques
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