Soutenance mémoire
Le Complexe majeur d’histocompatibilité (CMH)
Ce système encore appelé Human Leukocyte Antigen (HLA) est un groupe de protéines codées par des gènes regroupés dans le bras court du chromosome 6. Ces structures exprimées à la surface des cellules permettent au système immunitaire de distinguer le soi du non soi. Le CMH est subdivisé en 3 classes (figure 2). Pour mémoire, le locus HLA de classe 1 code pour une vingtaine de gènes dont les plus importants sont les gènes HLA A, B et C ; le locus HLA de classe 2 code pour les chaines α et β des molécules DP, DQ et DR. Chez l’homme, chaque allèle HLA est désigné par un numéro adjoint à la lettre correspondant au locus désigné : HLA-B27, HLA-DR3… Le rôle majeur de ce système réside dans la présentation antigénique aux lymphocytes T.
L’immunité innée
L’immunité innée constitue la première ligne de défense vis-à-vis des agents pathogènes. Elle met en jeu des mécanismes constitutifs comme la barrière cutanéomuqueuse et la phagocytose, et inductibles comme la réponse inflammatoire. Ce système est composé d’acteurs cellulaires (cellules dendritiques, les polynucléaires, les phagocytes mononuclés, les mastocytes et les cellules Natural killer ou NK) et de facteurs solubles (le complément et les cytokines). L’immunité innée reconnait un large panel de pathogènes par un nombre limité de récepteurs très originaux appelés pattern-recognition receptors (PRR) comprenant les Toll like receptors (TLR), les Nod like receptors (NLR) et les RIG like helicases (RLH). Ces PRR exprimés en particulier par les cellules myélo-monocytaires et les cellules épithéliales sont mis en jeu par les motifs microbiens très conservés ou pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) et des signaux de danger ou danger-associated molecular patterns (DAMPs) libérés par les cellules de l’hôte lysées ou stressées. Ces interactions conduisent à la synthèse de cytokines pro inflammatoires par activation des voies de signalisation intracellulaire comme NFĸB et l’activation de la caspase par les inflammasomes. Le système du complément peut être également mis en jeu par les mêmes signaux ou par les immunoglobulines. Toutes ces actions vont permettre le recrutement de cellules immunitaires (monocytes, lymphocytes, polynucléaires neutrophiles) au site inflammatoire et la production de molécules qui vont assurer une phagocytose plus efficace (opsonines). Les cellules de l’immunité innée vont aussi activer l’immunité spécifique lymphocytaire [57].
L’immunité adaptative
Elle dépend des propriétés très spécialisées des lymphocytes B (Lc B) et T (Lc T). Ces lymphocytes possèdent un seul type de récepteurs mais avec un répertoire quasi illimité de variants qui peuvent virtuellement reconnaitre n’importe quelle molécule (du soi ou du non soi). Les récepteurs des Lc B sont appelés B-cell receptors (BCR) et ceux des Lc T, T-cell receptors (TCR). Les déterminants moléculaires reconnus par ces récepteurs sont appelés antigènes (Ag).
L’activation des Lc B
Elle nécessite trois signaux. Le premier signal s’effectue par la reconnaissance de l’Ag par le BCR. Le second signal dit de co-stimulation est généré par les Lc T activés et les cellules de l’immunité innée. Le dernier signal est délivré par des cytokines comme le B-cell activating factor (BAFF) ou APRIL (a proliferation-inducing ligand).
Le Lc B activé joue son rôle dans l’immunité par la production d’anticorps (Ac) et de cytokines mais peut jouer aussi le rôle de cellule présentatrice d’Ag aux Lc T.
L’activation des Lc T
Elle nécessite deux signaux. Le premier signal s’effectue par la reconnaissance de l’Ag présenté sous forme d’un peptide par les molécules HLA. Les molécules HLA de classe I présentent des peptides produits dans le cytosol (peptides viraux par exemple) aux Lc T CD8. Les molécules HLA de classe II présentent des peptides exogènes aux Lc T CD4. Les facteurs dits de Co-stimulation tels que CD2 et CD28 induisent un second signal indispensable à l’activation des Lc T .
Tolérance immunitaire
Nous avons vu l’importance du répertoire lymphocytaire qui rend indispensable la mise en place de mécanismes régulateurs pour éviter un excès de reconnaissance du soi. Ce respect des constituants du soi est appelé tolérance immunitaire.
Tolérance centrale
Elle opère au niveau des organes lymphoïdes centraux : le thymus pour les Lc T et la moelle osseuse pour les Lc B. Elle consiste à l’élimination ou l’inactivation des lymphocytes reconnaissant avec une forte affinité les composants du soi.
Tolérance lymphocytaire T
La sélection des Lc T au niveau du thymus passe par deux étapes de sélection. Une sélection positive permettant le recrutement de Lc T capables de reconnaitre les molécules HLA de classe I et de classe II. Une sélection négative qui consiste à éliminer ou inactiver les Lc T qui réagissent avec une forte affinité avec les Ag du soi. L’expression de ces protéines du soi au niveau de la médullaire thymique se fait grâce à un facteur de transcription appelé autoimmunity regulator elements (AIRE) qui permet l’expression dans le thymus de nombreux antigènes tissulaires ectopiques (thyroïde, pancréas, surrénales…) [9]. Cette dernière étape de sélection se fait grâce à deux mécanismes : la délétion clonale et l’anergie qui consiste à diminuer l’expression du TCR élevant le seuil d’activation de la cellule.
Tolérance lymphocytaire B
Elle se fait selon des mécanismes identiques. Il existe un troisième mécanisme de tolérance appelé la réédition des récepteurs selon laquelle les Lc B auto- réactifs sont capables de réarranger leur BCR pour devenir tolérants vis-à-vis du soi. C’est seulement devant la faillite de cette réédition que se déclencherait la délétion clonale.
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Table des matières
INTRODUCTION
I. CADRE NOSOLOGIQUE
II. RAPPELS SUR LE SYSTEME IMMUNITAIRE
II.1. Le Complexe majeur d’histocompatibilité (CMH)
II.2. L’immunité innée
II.3. L’immunité adaptative
II.4. Tolérance immunitaire
III. ETIOPATHOGENIE DES MALADIES SYSTEMIQUES
III.1. Le terrain génétique
III.2. AUTRES FACTEURS
IV. APPROCHE PHYSIOPATHOLOGIQUE DES MALADIES SYSTEMIQUES
IV.1. L’auto-inflammation : une conséquence de la dérégulation en excès de l’immunité innée
IV.2. L’auto-immunité pathologique : une conséquence de la rupture de tolérance lymphocytaire au soi
IV.3. Concept d’IMID
V. PRESENTATION DES ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES, CLINIQUES ET PARACLINIQUES DES DIFFERENTES PATHOLOGIES DES DEUX SOUS-GROUPES DE MALADIES SYSTEMIQUES LES PLUS REPRESENTATIFS
V.1. Les maladies auto-immunes systémiques
V.1.1. Lupus systémique
V.1.2. La polyarthrite rhumatoïde (PR)
V.1.3. Le syndrome des anticorps anti-phospholipides (SAPL)
V.1.4. Le syndrome de Gougerot-Sjögren
V.1.5. La sclérodermie systémique (Scl S)
V.1.6. Myopathies acquises idiopathiques
V.1.7. Polychondrite atrophiante
V.1.8. Connectivite indifférenciée, syndrome de SHARP et connectivite de chevauchement
V.2. Vascularites systémiques
V.2.1. Les vascularites des vaisseaux de gros calibre
V.2.1.1. L’artérite à cellules géantes ou maladie de Horton
V.2.1.2. L’artérite de Takayasu
V.2.2. Vascularites des vaisseaux de moyen et de petit calibre
V.2.2.1. La périartérite noueuse (PAN) et la polyangéite microscopique ou micropolyangéite (MPA) : deux vascularites qui se ressemblent
V.2.2.2. La GEPA et la GPA : deux vascularites granulomateuses des vaisseaux de petit calibre
V.2.2.3. Vascularites cryoglobulinémiques
V.2.3. Le syndrome de Cogan et la Maladie de Behçet : deux vascularites des vaisseaux de tailles variables
V.2.3.1. Le syndrome de Cogan
V.2.3.2. La maladie de Behçet
VI. STRATEGIE DIAGNOSTIQUE DEVANT UNE SUSPICION DE MALADIE SYSTEMIQUE
VI.1. Quand évoquer une maladie systémique ?
VI.2. Comment conduire l’examen clinique en cas de suspicion de maladie systémique ?
VI.2.1. L’interrogatoire
VI.2.2. L’examen physique
VI.3. La démarche syndromique proprement dite
VI.3.1. Le phénomène de Raynaud
VI.3.2. Le syndrome sec
VI.3.3. Le syndrome thrombotique inexpliqué
VI.3.4. Le syndrome pneumorénal
VI.3.5. Un purpura infiltré
VI.3.6. Syndrome myogène
VI.3.7. Devant une neuropathie périphérique, quand faut-il s’orienter vers une maladie systémique ?
VI.3.8. Une atteinte inflammatoire des séreuses (sérite)
VI.3.9. Une polyarthrite débutante
CONCLUSION
