Le côlon sain 

Le côlon sain 

Méthodologie générale

Principe général de la méta-analyse

Les sciences biomédicales étudient des systèmes qui se caractérisent par une grande variabilité. Ceci implique qu’une donnée expérimentale ne peut être considérée comme réelle que si elle a été confirmée par d’autres expériences analogues. Les faits que l’on considèrera donc comme définitivement acquis sont issus de la synthèse de plusieurs travaux.
Ceci nécessite une méthodologie, et c’est là que la méta-analyse apparaît. Par définition, elle constitue une démarche ayant pour but de combiner, de manière exhaustive, les résultats de plusieurs essais thérapeutiques, pour en faire la synthèse.
Elle permet, en couplant les observations, d’augmenter la probabilité de mettre en évidence un effet traitement de manière statistiquement significative. L’aptitude d’un essai à mettre en évidence l’effet d’un traitement s’appelle la puissance statistique. La méta-analyse permet donc d’augmenter la puissance statistique de la recherche d’un effet en augmentant le nombre d’observations. Elle permet également une quantification plus précise de la taille de cet effet.
Enfin, elle peut synthétiser des expériences aux résultats discordants pour donner une seule réponse.Pour ce qui est de sa mise en place, il s’agit tout d’abord de quantifier les effets traitements de chaque expérience, ce qui correspond à quantifier les conséquences du traitement. Cet effet peut être de nature binaire (présence d’un effet ou non) ou continu (amplitude de l’effet variable). Une hypothèse fondamentale de la méta-analyse est de considérer que la quantité d’effet d’un traitement est une constante. De ce fait chaque essai thérapeutique mesure cette constante. Les irrégularités obtenues dans la réalité, entre plusieurs essais thérapeutiques, ne devant résulter que de fluctuations aléatoires (en l’absence de biais). Ce modèle correspond au modèle fixe.
Il est possible d’obtenir un modèle plus complexe en partant du principe que le résultat d’un essai, issu d’une série d’essais est composé d’une partie fixe, commune à l’ensemble des essais, à laquelle s’ajoute une partie propre à cet essai et donc variable. C’est le modèle aléatoire.
Pour l’estimation de l’effet commun on dispose de deux possibilités. On peut considérer que chaque essai a le même poids dans cette estimation. Dans ce cas, l’effet traitement moyen correspond à la moyenne des effets traitements mesurés par chaque essai. Ou sinon, on peut considérer que chaque essai donne une estimation plus ou moins précise de la valeur effet moyen. La précision de cette estimation étant reflétée par la variance. Cette variance va dépendre notamment des effectifs utilisés et du nombre d’évènements survenus. Ces deux paramètres sont amenés à varier d’un essai à l’autre, interdisant ainsi de faire l’hypothèse de l’égalité des variances. Dans cette situation, il sera nécessaire de recourir à une moyenne pondérée des effets mesurés par chaque essai.Au final, la méta-analyse permet l’estimation de l’effet d’un traitement en combinant l’ensemble des informations apportées par les essais réunis. Cette estimation est accompagnée de son intervalle de confiance. Un test d’association y est également associé : il s’agit d’un test statistique de l’existence d’un effet traitement. Si ce test est significatif, il témoigne que la différence entre les deux groupes (traitement étudié versus traitement contrôle) est statistiquement significative. Enfin un test d’hétérogénéité teste si les résultats de tous les essais peuvent être considérés comme similaires (hypothèse nécessaire pour le modèle fixe).

Table des matières

Introduction 
1° partie : Synthèse bibliographique 
Le côlon : fonctionnement normal et cancérogenèse 
1. Le côlon sain 
1.1. Aspects anatomiques et histologiques du côlon sain
1.1.1. Topographie
1.1.2. Vascularisation
1.1.3. Système lymphatique
1.1.4. Configuration externe
1.1.5. Configuration interne
1.1.6. Structure histologique
1.2. Aspects microbiologiques
1.2.1. Composition de la flore colique
1.2.2. Colonisation du tube digestif
1.2.3. Activités métaboliques de la microflore intestinale
2. Le cancer colorectal 
2.1. Epidémiologie
2.2. Rappels généraux sur la cancérogenèse
2.2.1. L’origine clonale du cancer
2.2.2. Evolution du cancer : phase d’initiation, de promotion et de progression
2.3. Pathogénie du cancer colorectal
2.3.1. Aspects morphologiques et histologiques
2.3.2. Aspects moléculaires et génétiques
2.4. Facteurs de risque
2.4.1. Age
2.4.2. Hérédité
2.4.3. Sexe
2.4.4. Mode de vie
2.4.5. Autres facteurs de risque
2.5. Rôle de la flore digestive dans l’initiation ou la promotion du cancer du côlon
2.5.1. Flore commensale et inflammation
2.5.2. Activités biologiques du butyrate
2.5.3. Production de sulfure d’hydrogène H2S
2.5.4. Biotransformation des acides biliaires
2.5.5. Production d’espèces réactives de l’oxygène
2.6. Diagnostic du cancer colorectal
2.7. Classification des tumeurs colorectales et pronostic
2.8. Traitements
2.9. Etudes de chimioprévention du cancer du côlon
2.9.1. Etudes épidémiologiques
2.9.2. Etudes in vitro
2.9.3. Etudes chez l’animal
2.9.4. Etudes d’interventions chez l’homme
Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens : définition, mode d’action, intérêts thérapeutiques pour le cancer colorectal 
1. Les Anti-inflammatoires non stéroïdiens 
1.1. Pharmacologie des anti-inflammatoires non stéroïdiens
1.1.1. Mode d’action
1.1.2. Propriétés
1.1.3. Pharmacocinétique
1.1.4. Effets indésirables
1.2. Les différentes classes d’AINS
1.2.1. Aspirine et dérivés salicylés
1.2.2. Pyrazolés : phénylbutazone
1.2.3. Dérivés acéto-indoliques et apparentés
1.2.4. Dérivés de l’acide propionique (et de l’acide butyrique)
1.2.5. Dérivés de l’acide anthranilique ou fénamates
1.2.6. Oxicams
1.2.7. Nimésulide
1.2.8. Coxib
2. Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens et cancer colorectal 
2.1. Etudes épidémiologiques
2.2. Expression de la cyclo-oxygénase 2 dans la cancérogenèse colorectale
2.3. Régulation de l’expression de la cyclo-oxygénase 2
2.4. Mécanismes moléculaires des inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2
2.5. Conclusion : intérêts portés aux inhibiteurs cox-2
2° partie : Méta-analyse 
Méthodologie générale et techniques statistiques 
1. Méthodologie générale 
1.1. Principe général de la méta-analyse
1.2. Validité de la méta-analyse
1.3. Le biais de publication
2. Techniques statistiques 
2.1. Critères de jugement
2.1.1. Critères binaires
2.1.2. Critères continus
2.2. Modèle fixe et modèle aléatoire
2.2.1. Modèle fixe
2.2.2. Modèle aléatoire
Incorporation des études dans la méta-analyse 
1. Etude des variables 
1.1. Espèces étudiées
1.2. Mode de vie
1.3. Type de modèle animal
1.4. Variabilité du modèle : tumeurs spontanées
1.5. Tumeurs chimio-induites : carcinogène
1.6. Anti-inflammatoires non stéroïdiens
1.7. Critères de jugement
2. Recherche des articles susceptibles d’être intégrés à la méta-analyse 
2.1. Recherches sur Pubmed
2.2. Lecture des bibliographies
2.3. Utilisation de Google Scholar
3. Sélection des articles utilisables 
3.1. Sélection sur le titre et le résumé
3.2. Sélection sur l’article en entier
3.2.1. Caractéristiques nécessaires
3.2.2. Les marqueurs de qualité
3.2.3. Données nécessaires
4. Etudes incorporées dans la méta-analyse 
4.1. Sulindac
4.2. Célécoxib
4.3. Description des études
4.4. Composition des aliments utilisés
Réalisation de la méta-analyse 
1. Avant propos 
1.1. Logiciel utilisé
1.2. Données utilisées
1.2.1. Données binaires
1.2.2. Données continues
1.3. Groupes de méta-analyse
1.4. Modèles fixe et aléatoire, résultats exprimés par Revman 5.1
1.5. Interprétation des résultats
1.5.1. La puissance statistique
1.5.2. Homogénéité des groupes testés
2. Sulindac 
2.1. Tumeurs spontanées, rongeurs mutants
2.1.1. Méta-analyse globale
2.1.1.a. Nombre de tumeurs par intestin
2.1.1.b. Nombre de tumeurs par intestin grêle
2.1.1.c. Nombre de tumeurs par côlon
2.1.1.d. Nombre de tumeurs par iléon
2.1.2. Méta-analyse en sous-groupes
2.1.2.a. Modèle animal
2.1.2.b. Durée d’exposition au sulindac
2.1.2.c. Dose de sulindac
2.2. Tumeurs chimio-induites
2.2.1. Méta-analyse globale
2.2.1.a. Incidence de la survenue de tumeur dans le côlon
2.2.1.b. Nombre de tumeurs par côlon
2.2.1.c. Nombre d’ACF par côlon
2.2.1.d. Nombre d’ACF à quatre cryptes et plus, par côlon
2.2.2. Méta-analyse en sous-groupes
2.2.2.a. Modèle animal
2.2.2.b. Type de carcinogène
2.2.2.c. Dose de carcinogène
2.2.2.d. Voie d’administration du carcinogène
2.2.2.e. Durée d’exposition au sulindac
2.2.2.f. Moment d’administration du sulindac par rapport à l’initiation
2.2.2.g. Dose de sulindac
3. Célécoxib 
3.1. Tumeurs spontanées, rongeurs mutants
3.1.1. Méta-analyse globale
3.1.1.a. Nombre de tumeurs par intestin
3.1.1.b. Nombre de tumeurs par intestin grêle
3.1.1.c. Nombre de tumeurs par côlon
3.1.1.d. Nombre de tumeurs par iléon
3.1.2. Méta-analyse en sous-groupes
3.1.2.a. Modèle animal
3.1.2.b. Durée d’exposition au célécoxib
3.1.2.c. Dose de célécoxib
3.2. Tumeurs chimio-induites
3.2.1. Méta-analyse globale
3.2.1.a. Incidence de la survenue de tumeur dans le côlon
3.2.1.b. Nombre de tumeurs par côlon
3.2.1.c. Nombre d’ACF par côlon
3.2.1.d. Nombre d’ACF à quatre cryptes et plus, par côlon
3.2.2. Méta-analyse en sous-groupes
3.2.2.a. Modèle animal
3.2.2.b. Type de carcinogène
3.2.2.c. Dose de carcinogène
3.2.2.d. Voie d’administration du carcinogène
3.2.2.e. Durée d’exposition au célécoxib
3.2.2.f. Moment d’administration du célécoxib par rapport à l’initiation
3.2.2.g. Dose de célécoxib
Synthèse des résultats 
1. Méta-analyse globale 
2. Méta-analyse en sous-groupes 
2.1. Modèle animal
2.2. Dose de carcinogène
2.3. Voie d’administration du carcinogène
2.4. Durée d’exposition au traitement testé
2.5. Moment d’administration du traitement testé par rapport à l’initiation
2.6. Dose du traitement testé
3. Discussion 
3.1. Limites de l’étude
3.2. Estimations et corrections des biais de publication
3.3. Estimations des effets traitement étudiés
3.4. Comparaison des effets du sulindac et du célécoxib avec d’autres molécules
3.5. Effets du sulindac et du célécoxib chez l’homme
3.6. Utilisation des anti-inflammatoires non stéroïdiens
Conclusion 
Bibliographie
Annexes : Description des études
1. Sulindac : description des études incorporées dans la méta-analyse
2. Célécoxib : description des études incorporées dans la méta-analyse
Annexes : Résultats de la méta-analyse
1. Sulindac
1.1. Tumeurs spontanées, rongeurs mutants (méta-analyse en sous-groupes)
1.1.1. Modèle animal
1.1.2. Durée d’exposition au sulindac
1.1.3. Dose de sulindac
1.2. Tumeurs chimio-induites (méta-analyse en sous-groupes)
1.2.1. Modèle animal
1.2.2. Dose de carcinogène
1.2.3. Voie d’administration du carcinogène
1.2.4. Durée d’exposition au sulindac
1.2.5. Moment d’administration du sulindac par rapport à l’initiation
1.2.6. Dose de sulindac
2. Célécoxib
2.1. Tumeurs spontanées, rongeurs mutants (méta-analyse en sous-groupes)
2.1.1. Modèle animal
2.1.2. Durée d’exposition au célécoxib
2.1.3. Dose de célécoxib
2.2. Tumeurs chimio-induites (méta-analyse en sous-groupes)
2.2.1. Modèle animal
2.2.2. Dose de carcinogène
2.2.3. Voie d’administration du carcinogène
2.2.4. Durée d’exposition au célécoxib
2.2.5. Moment d’administration du célécoxib par rapport à l’initiation
2.2.6. Dose de célécoxib

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