LE COEUR ; ORGANE CONTRACTILE ET PRINCIPAL CONSOMMATEUR D’ÉNERGIE

LE COEUR ; ORGANE CONTRACTILE ET PRINCIPAL CONSOMMATEUR D’ÉNERGIE

L’hypertrophie cardiaque et le remodelage métabolique

Il a été démontré, il y a quelques années, que parallèlement au remodelage morphologique et fonctionnel durant le développement de l’hypertrophie cardiaque, un remodelage au niveau du métabolisme énergétique est souvent observé 2. Ce remodelage métabolique est caractérisé par un transfert dans l’utilisation des substrats énergétiques et une réactivation du programme foetal de l’expression génique. Le coeur a une demande énergétique très élevée et par conséquent doit produire beaucoup d’énergie sous forme d’adénosine triphosphate (ATP) afin de maintenir une fonction contractile appropriée et une homéostasie ionique. En conditions physiologiques normales, le coeur adulte en bonne santé dérive plus de 70 % d’ATP à partir de sa phosphorylation oxydative mitochondriale des acides gras (AG), tandis que le reste est généré à partir de la glycolyse. Bien que le coeur puisse utiliser de nombreux substrats différents pour générer de l’ATP, le coeur adulte sain a une préférence pour les AG en tant que substrat de carburant 3. Cependant, plusieurs études ont montré que dans l’hypertrophie, le coeur s’adapte en réduisant son avidité pour les AG tout en augmentant celle pour le glucose. Malgré qu’il ne soit pas encore clair si ce transfert dans l’utilisation myocardique des substrats représente un mécanisme d’adaptation ou une conséquence de l’altération morphologique et fonctionnelle du coeur pendant l’hypertrophie, de nombreuses études récentes ont proposé que le métabolisme énergétique puisse être une autre cible intéressante pour traiter les maladies cardiovasculaires.

La modulation du métabolisme comme cible thérapeutique pour l’hypertrophie cardiaque À partir de cette observation, plusieurs ont suggéré qu’en modulant le métabolisme myocardique en utilisant des agents pharmacologiques ciblant des voies de signalisation impliquées dans son contrôle, un impact sur le développement de l’hypertrophie et une amélioration de la contractilité via une augmentation de la production d’ATP pourraient être obtenus 4. Parmi les traitements suggérés, le fénofibrate, un médicament hypo-lipidémiant et activateur puissant d’un récepteur nucléaire, le PPAR (peroxisome proliferator activated-3 receptor alpha), impliqué dans la régulation du métabolisme des AG, a montré son efficacité pour améliorer la fonction contractile et le métabolisme énergétique dans plusieurs modèles de surcharge de pression et d’IC 5–8, mais aucune étude n’a évalué son impact dans une condition de SV. L’autre, la metformine, est aussi une molécule qui s’est montrée capable d’activer une autre voie cruciale dans le contrôle du métabolisme énergétique, la voie de l’AMPK (adénosine monophosphate (AMP) activated kinase). Il a été montré que l’activation de l’AMPK par la metformine est capable d’améliorer la contractilité et le métabolisme cardiaque dans plusieurs modèles d’hypertrophie cardiaque causée par une SP ou dans l’IC 9,10 mais les données concernant l’effet de la metformine sur l’HVG dans une situation de SV manquaient.

Le coeur et la surabondance de substrats; impacts de la diète riche en gras (MCV) demeurent encore aujourd’hui une cause majeure de mortalité. Cependant, ces progrès sont menacés par l’épidémie d’obésité et de DT2 qui touche l’ensemble des sociétés dans le monde entre autre le Canada 11. Dans les deux dernières décennies, il est devenu clair que les recommandations diététiques sont un élément clé dans la prise en charge des MCV. De nombreuses données indiquent que certaines habitudes alimentaires peuvent influencer la santé cardiovasculaire et la prévention primaire par la modification des facteurs de risque tels que l’obésité, la dyslipidémie et l’hypertension ainsi que les facteurs impliqués dans l’inflammation systémique, la sensibilité à l’insuline, le stress oxydatif, la fonction endothéliale, la thrombose, et le rythme cardiaque 11.

Des données récentes, obtenues chez l’animal et chez l’homme, indiquent que le diabète est associé à des altérations du métabolisme énergétique des cardiomyocytes. Dans le diabète, l’entrée des AG dans les cardiomyocytes est majorée, d’une part, en raison de leur plus grande disponibilité et, d’autre part, de la réduction de l’utilisation du glucose qui accompagne l’insulino-résistance. L’oxydation très largement prédominante des AG est associée à une augmentation de consommation d’oxygène du myocarde, à une accumulation cellulaire de dérivés lipidiques et au développement d’une insulino-résistance. Les altérations métaboliques des cardiomyocytes au cours du diabète peuvent elles-mêmes être à l’origine d’anomalies de la structure et de la fonction ventriculaires cardiaques 12.

-un modèle animal permet de simuler en partie des pathologies humaines. En effet, il existe un certain nombre de similitudes entre les troubles de la fonction cardiaque mis en évidence chez ces différents modèles animaux et ceux qui sont associés au diabète, de même d’ailleurs qu’à l’obésité, chez l’homme. La plupart des diètes utilisées sont hypercaloriques et enrichies en lipides, en glucides ou en lipides et glucides. Elles varient donc par la nature des nutriments apportés, mais également par le pourcentage de calories fournies par ces différents nutriments 13. La majorité des études réalisées sur des modèles expérimentaux de SP ou d’IC ont rapporté des données divergentes quant à l’impact d’une diète riche en lipides. Par ailleurs, à notre connaissance, peu ou pas d’études ont été menées sur leur effets sur la progression de l’HVG causée par une SV chronique comme dans le cas d’une IA et surtout vis-à-vis de la survie. Aux vues des connaissances existantes sur l’insuffisance valvulaire aortique d’une part, et le rôle crucial du métabolisme énergétique dans le bon fonctionnement cardiaque d’autre part, nous avons alors voulu approfondir notre compréhension de l’effet d’un traitement pharmacologique ciblant deux voies de signalisation métaboliques importantes ainsi que l’impact de l’excès de gras venant de la diète comme modèle d’obésité sur l’évolution de cette pathologie.

Table des matières

RÉSUMÉ
ABSTRACT
TABLES DES MATIÈRES
LISTE DES TABLEAUX
LISTE DES FIGURES
LISTE DES ABRÉVIATIONS
DÉDICACES
REMERCIEMENTS
AVANT-PROPOS
Chapitre 1 : INTRODUCTION GÉNÉRALE
1.1. Préambule
1.2. L’insuffisance valvulaire aortique au niveau fonctionnel
1.3. L’hypertrophie cardiaque et le remodelage métabolique
1.4. La modulation du métabolisme comme cible thérapeutique pour l’hypertrophie cardiaque
1.5. Le coeur et la surabondance de substrats; impacts de la diète riche en gras
Chapitre 2 : LE COEUR ; ORGANE CONTRACTILE ET PRINCIPAL CONSOMMATEUR D’ÉNERGIE
2.1. Généralités morphologiques du coeur
2.1.1. Anatomie macroscopique cardiaque
2.1.2. Les valves cardiaques
2.2. Données structurales et fonctionnelles du coeur
2.2.1. Le cardiomyocyte
2.2.2. Les fibroblastes
2.2.3. La matrice extracellulaire myocardique
2.2.3.1. Le collagène
2.2.3.2. La fibronectine
2.2.3.3. Les métalloprotéinases matricielles et leurs inhibiteurs
2.3. L’homéostasie calcique et le couplage excitation-contraction
Chapitre 3 : LA FONCTION VENTRICULAIRE GAUCHE ET LES TECHNIQUES D’ÉVALUATION
3.1. La fonction cardiaque
3.2. Notions générales de la physiologie cardiaque
3.3. Évaluation de la fonction cardiaque
3.3.1. L’échographie cardiaque
3.3.1.1. Évaluation structurale du ventricule gauche
3.3.1.2. Évaluation de la fonction systolique
3.3.1.3. Évaluation de la fonction diastolique
3.3.2. Le cathétérisme ventriculaire gauche
3.3.2.1. Évaluation de la fonction systolique
3.3.2.2. Évaluation de la fonction diastolique
3.3.3. La technique de tomographie par émission de positrons et utilité cardiaque
Chapitre 4 : LE MÉTABOLISME ÉNERGÉTIQUE MYOCARDIQUE EN CONDITIONS SAINES23
4.1. Le métabolisme énergétique; généralités
4.1.1. Historique
4.1.2. L’énergétique myocardique
4.1.3. La contribution des substrats à la production d’énergie
4.2. Le métabolisme myocardique du glucose
4.2.1. La captation du glucose dans le cardiomyocyte
4.2.2. La voie de la glycolyse et les enzymes clés de régulation
4.2.3. L’oxydation du glucose
4.2.4. Le turnover du glucose dans le cardiomyocyte
4.2.4.1. La voie de biosynthèse des hexosamines
4.2.4.2. La voie des pentoses phosphates
4.3. Le métabolisme myocardique des acides gras
4.3.1. Les sources des AG
4.3.2. La captation et le transport des AG dans le cardiomyocyte
4.3.2.1. Les « fatty acid transport proteins » et les « fatty acid binding protein »
4.3.2.2. La « fatty acid translocase »; FAT/CD36
4.3.3. Le turnover des AG dans le cardiomyocyte
4.3.4. Le transport mitochondrial des AG : les CPT
4.4. La mitochondrie ; centrale énergétique
4.4.1. La β-oxydation mitochondriale des AG
4.4.2. Le cycle de Krebs et la régénération de l’ATP
4.4.3. La chaine de transport d’électrons et phosphorylation oxydative
4.4.4. Le transfert énergétique de la mitochondrie aux sites d’utilisation
4.4.5. Le découplage mitochondrial
4.4.6. Le côté sombre de la mitochondrie: la production des ROS
Chapitre 5 : LES VOIES ET LES MÉCANISMES DE RÉGULATION DU MÉTABOLISME MYOCARDIQUE
5.1. Notion de flexibilité et la préférence métabolique cardiaque de substrat
5.2. Les mécanismes de régulation du métabolisme énergétique à court terme
5.2.1. La régulation enzymatique; le rôle compétiteur AG-Glu (cycle de Randle)
5.2.2. La régulation hormonale par la voie de l’insuline/PI3K/Akt
5.3. Les mécanismes de régulation du métabolisme énergétique à long terme
5.3.1. L’AMPK : l’acteur moléculaire de l’orientation métabolique
5.3.1.1. Généralités
5.3.1.2. Structure moléculaire et localisation cellulaire de l’AMPK
5.3.1.3. Contrôle de l’activité de l’AMPK
5.3.1.4. Les rôles physiologiques de l’AMPK
5.3.1.5. Rôle de l’AMPK dans le transport et l’utilisation des lipides cardiaques
5.3.1.6. Rôle de l’AMPK dans le transport et l’utilisation du glucose cardiaque
5.3.1.7. Rôle de l’AMPK dans la biogenèse mitochondriale
5.3.2. Rôle de la voie d’Akt dans la régulation du métabolisme myocardique
5.3.3. Rôle de la voie mTOR dans la régulation du métabolisme myocardique
5.4. La régulation transcriptionnelle du métabolisme énergétique : rôle de PPARα
5.4.1. La famille des PPARs : isoformes et expression tissulaire
5.4.2. Structure des PPARs
5.4.3. Les ligands des PPARs
5.4.4. Le mécanisme d’activation des PPARs
5.4.5. Régulation de l’activité de PPAR par des modifications post-traductionnelles
5.4.6. Les ligands de PPAR
5.4.6.1. Les agonistes naturels de PPAR
5.4.6.2. Les agonistes synthétiques de PPAR; les fibrates
5.4.7. Les rôles et les principales fonctions de PPAR dans l’organisme
5.4.8. Le rôle de PPAR dans le coeur
5.1.1. Le co-activateur PGC-1
Chapitre 6: L’INSUFFISANCE VALVULAIRE AORTIQUE; CONTEXTE CLINIQUE ET MODÈLE EXPÉRIMENTAL
6.1. Introduction aux valvulopathies
6.2. L’insuffisance de la valve aortique
6.2.1. Définition et incidence
6.2.2. La physiopathologie de l’insuffisance aortique
6.2.3. Le signes et les symptômes de l’IA
6.2.4. Le diagnostic de l’IA par échocardiographie
6.2.5. Le métabolisme myocardique énergétique dans l’IA
6.2.6. La prise en charge thérapeutique de l’IA
6.3. Modèle d’insuffisance aortique
Chapitre 7 : L’HYPERTROPHIE VENTRICULAIRE GAUCHE ET LE REMODELAGE MYOCARDIQUE
7.1. Le remodelage cardiaque; contexte physiopathologique
7.2. Les caractéristiques structurelles et fonctionnelles de l’hypertrophie cardiaque
7.3. L’activation du programme foetal dans l’hypertrophie cardiaque
7.3.1. La chaine lourde de myosine
7.3.2. La voie des peptides natriurétiques
7.4. Les mécanismes moléculaires impliqués dans l’hypertrophie cardiaque
7.4.1. Les facteurs déclencheurs de l’hypertrophie ventriculaire gauche
7.4.2. Les cascades de signalisation stimulatrices de l’hypertrophie cardiaque
7.4.2.1. Les petites protéines G
7.4.2.2. Les protéines kinases
7.4.2.3. Les mitogènes activés par les protéines kinases (MAPK)
7.4.2.4. La voie de JAK-STAT
7.4.2.5. La voie de la protéine kinase B ; PKB/Akt
7.4.2.6. La signalisation calcique; la voie de la calcineurine/NFAT
7.4.3. La régulation des voies hypertrophiques par les facteurs de transcription
7.4.3.1. Les rôles de GSK-3β dans le coeur
7.4.3.2. Les rôles des facteurs de transcription FoxOs dans le coeur
7.4.4. Les voies de signalisation associées à la synthèse de protéines : rôles de mTOR
7.4.4.1. Les complexes et les effecteurs de mTOR
7.4.4.2. L’implication de mTOR dans l’hypertrophie cardiaque
Chapitre 8 : LE REMODELAGE DU MÉTABOLISME DANS L’HYPERTROPHIE CARDIAQUE ET POTENTIELS THÉRAPEUTIQUES
8.1. Le remodelage métabolique myocardique
8.2. Les adaptations métaboliques dans le coeur hypertrophié
8.2.1. La régulation à la baisse du métabolisme des AG
8.2.2. La régulation à la hausse du métabolisme du glucose
8.2.3. L’altération de la capacité mitochondriale
8.2.4. La diminution de la contribution à la production d’énergie
8.3. Le rôle de l’AMPK dans le coeur hypertrophié
8.3.1. L’activation de l’AMPK : une cible thérapeutique potentielle ?
8.3.2. Le mécanisme d’action de la metformine
8.3.2.1. La metformine et effets cardiovasculaires
8.3.2.2. Le mécanisme d’activation de l’AMPK par la metformine
8.3.2.3. Les effets AMPK-indépendants de la metformine
8.4. Le rôle de PPARα dans le coeur hypertrophié
8.4.1. L’activation de PPAR: une cible thérapeutique potentielle ?
8.4.2. Mécanisme d’action général des fibrates
8.4.2.1. Les fibrates et effets cardiovasculaires
8.4.2.2. Les effets pléiotropes du fénofibrate
8.5. La liaison métabolique entre l’activation de PPAR et de l’AMPK
Chapitre 9 : LE COEUR, L’OBÉSITÉ ET L’IMPACT DE LA DIÈTE RICHE EN GRAS
9.1. L’obésité, la diète et retentissement cardiaque
9.2. Les conséquences morphologiques et fonctionnelles cardiaques dans l’obésité
9.3. Le phénotype métabolique dans l’obésité et le diabète: mécanismes et conséquences fonctionnelles
9.3.1. Les altérations dans le métabolisme des AG
9.3.1.1. L’apport cardiaque en AG
9.3.1.2. La captation cardiaque d’AG dans l’obésité
9.3.1.3. Les réserves endogènes de TAG
9.3.1.4. La captation mitochondriale des AG
9.3.1.5. La β-oxydation des AG
9.3.2. Les altérations transcriptionnelles
9.3.3. Les modifications des adipokines circulants
9.3.3.1. Le rôle de la leptine
9.3.3.2. Le rôle de l’adiponectine
9.3.4. La contribution de la β-oxydation dans la signalisation de l’insuline et la pathologie cardiaque
9.3.4.1. La résistance à l’insuline cardiaque
9.3.4.2. La lipotoxicité cardiaque
9.3.5. L’efficacité cardiaque dans l’obésité et le diabète
9.4. Impacts cardiaques de la diète riche en gras
Chapitre 10 : JUSTIFICATIONS DES ÉTUDES
10.1. Le métabolisme énergétique comme stratégie thérapeutique
10.1.1. Les hypothèses de travail
10.1.2. Les objectifs
10.2. La prévention nutritionnelle comme stratégie thérapeutique
10.2.1. L’hypothèse de travail
10.2.2. Les objectifs
10.2.3. Les diètes utilisées
10.2.3.1. Choix de la diète riche en AG saturés
10.2.3.2. Choix de la diète contrôle
Chapitre 11 / Article 1: Fenofibrate reduces cardiac remodeling and improves cardiac function in a rat model of severe left ventricle volume overload
Résumé
Abstract
11.1. Introduction
11.2. Methods
11.2.1. Animals
11.2.2. Aortic regurgitation
11.2.3. Echocardiography
11.2.4. Analysis of mRNA accumulation by quantitative RT-PCR
11.2.5. Enzyme activity determinations
11.2.6. Immunoblotting
11.2.7. Statistical analysis
11.3. Results
11.3.1. Clinical data and measured heart weight (Table 1)
11.3.2. Echocardiographic data
11.3.3. Level of activation of pro-hypertrophic myocardial kinases
11.3.4. Myocardial energy metabolism
11.4. Discussion
11.5. Study limitations
11.6. Conclusions
11.7. References
Chapitre 12 / Article 2: Metformin reduces left ventricular eccentric remodeling in experimental volume overload in the rat
Résumé
Abstract
12.1. Introduction
12.2. Methods
12.2.1. Animals
12.2.2. Aortic regurgitation
12.2.3. Echocardiography
12.2.4. Small animal PET protocol
12.2.5. Analysis of mRNA accumulation by quantitative RT-PCR
12.2.6. Enzyme activity determinations
12.2.7. Immunoblotting
12.2.8. Statistical analysis
12.3. Results
12.3.1. Increased myocardial glucose and decreased fatty acid uptake in AR rat myocardium
12.3.2. Clinical data and animal characteristics
12.3.3. Echocardiographic LV remodeling and hemodynamic data
12.3.4. Markers of LV stress and hypertrophy
12.3.5. Myocardial extracellular matrix remodeling
12.3.6. Myocardial metabolism
12.3.7. Metformin treatment impact on signaling in AR rats
12.4. Discussion
12.5. References
Chapitre 13 / Article 3: Chronic high-fat diet-induced obesity decreased survival and increased hypertrophy of rats with experimental eccentric hypertrophy from chronic aortic regurgitation
Résumé
Abstract
13.1. Introduction
13.2. Methods
13.2.1. Animals
13.2.2. Aortic regurgitation
13.2.3. Analysis of mRNA accumulation by quantitative RT-PCR
13.2.4. Enzyme activity determinations
13.2.5. Immunoblotting
13.2.6. Statistical analysis
13.3. Results
13.3.1. Clinical data and animal characteristics
13.3.2. LV hypertrophy markers
13.3.3. GSK3β and FoxO inactivation by the HF diet in eccentric LVH
13.3.5. Cardiac metabolism
13.4. Discussion
13.5. Conclusions
13.5. References
Chapitre 14 : DISCUSSION GÉNÉRALE
14.1. Le concept du remodelage myocardique et potentiels thérapeutiques métaboliques
14.2. L’intérêt de cibler le métabolisme énergétique dans l’IA
14.3. Les impacts du traitement au fénofibrate dans l’IA
14.3.1. Le fénofibrate préserve la fonction systolique et empêche la dilatation du VG
14.3.2. Le fénofibrate réduit l’activité des MAPK
14.3.3. Le fénofibrate active PPAR et restore le métabolisme des AG
14.4. Les impacts du traitement à la metformine dans l’IA
14.4.1. La metformine améliore la fonction systolique et empêche la dilatation du VG
14.4.2. La metformine active l’AMPK et inhibe le signal pro-hypertrophique
14.4.3. La metformine améliore le métabolisme myocardique dans l’IA
14.5. Exploration de l’impact de l’obésité sur l’IA ; rôles de la diète riche en gras
14.5.1. La diète riche en gras réduit la survie et amplifie l’HVG sans affecter la fonction systolique..
14.5.2. La diète riche en gras module les voies de signalisation hypertrophiques
14.5.3. La diète riche en gras maintient le métabolisme myocardique
14.5.4. Recommandations diététiques pour la prévention et le traitement de l’IA
Chapitre 15 : CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES
15.1. Conclusions générales
15.2. Les limitations des études
15.3. Les perspectives pour des études futures
Références bibliographiques
Annexes

Télécharger le rapport complet