Soutenance mémoire
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Les différents traitements médicamenteux et leurs effets indésirables :
Tout d’abord, la prise en charge d’un cancer repose sur 4 grands axes : la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie (cytotoxiques, thérapies ciblées) et l’hormonothérapie. Ces différents moyens peuvent être utilisés seuls ou en association selon le type et le stade du cancer, l’âge du patient, son état général…
Afin de proposer la meilleure prise en charge, une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) a lieu. Elle permet de discuter du dossier de chaque patient. Elle regroupe plusieurs professionnels de santé. Compte tenu des recommandations de bonnes pratiques et de la situation particulière du patient, ils établissent une proposition de traitement.
La chirurgie est un traitement local du cancer. Elle a pour objectif l’ablation de la tumeur maligne, des ganglions éventuellement atteints, d’un membre (11)…
La radiothérapie est une méthode de traitement locorégional. Elle utilise des rayonnements pour détruire les cellules cancéreuses en bloquant leur capacité à se multiplier (12).
La chimiothérapie cytotoxique :
Le nom chimiothérapie vient du grec « khêméia » qui signifie chimie et de « thérapéia » qui veut dire traitement (13). Cela correspond donc au traitement des cancers par des substances chimiques.
La chimiothérapie regroupe l’ensemble des traitements médicamenteux ayant pour but la destruction des cellules cancéreuses grâce à des mécanismes non spécifiques. Malheureusement, elle touche aussi les cellules saines à reproduction rapide entrainant ainsi des effets secondaires (14).
Les premiers représentants ont été développés au moment de la seconde guerre mondiale à partir de l’observation de l’effet myélotoxique du célèbre « gaz moutarde ».
Les cellules cancéreuses sont des cellules qui se divisent rapidement. Les molécules cytotoxiques empêchent la croissance des tumeurs en bloquant la division cellulaire.
Les molécules anticancéreuses sont regroupées en fonction de leur mode d’action et de leur cible cellulaire.
Figure 8. Différentes cibles d’action des molécules anticancéreuses (15)
L’ADN est constitué de désoxyribonucléotides. Un nucléotide correspond à une base nucléique, un sucre (désoxyribose) et un groupement phosphate. On compte 4 nucléotides correspondants à 4 bases nucléiques différentes (Adénine, Cytosine, Guanine, Thymine). Les bases nucléiques d’un brin vont interagir avec les bases nucléiques d’un autre brin. Adénine va créer des liaisons hydrogènes avec la thymine. La cytosine interagit avec la guanine.
L’ARN est composé de 4 ribonucléotides différents correspondants à 4 bases nucléiques différentes (adénine, cytosine, guanine et uracile qui remplace la thymine).
Les antimétabolites
Tout d’abord, les antimétabolites sont des analogues structuraux des bases nucléiques qui vont s’incorporer dans l’ADN. On parle alors de « faux substrats ». Ils peuvent également inhiber des voies enzymatiques qui participent à la synthèse de ces bases. Ils inhibent donc la synthèse des acides nucléiques qui est la première étape nécessaire à toute multiplication cellulaire. Certaines molécules inhibent la synthèse des bases puriques et d’autres vont agir sur les bases pyrimidiques.
Ils affectent la cellule au cours de la phase « S » du cycle cellulaire. La synthèse de l’ADN est bloquée.
Les anti-foliques :
L’acide folique, également appelé vitamine B9, est une substance indispensable à la synthèse de l’ADN et de l’ARN.
La dihydrofolate réductase est une enzyme clé qui permet la transformation de l’acide dihydrofolique en acide tétrahydrofolique. L’acide tétrahydrofolique est un cofacteur indispensable à la synthèse des bases puriques (adénine, guanine) et d’une base pyrimidique (thymine).
La thymidylate synthase permet la synthèse de la thymidine.
Le méthotrexate est un analogue de l’acide folique. Il agit comme un faux substrat. Il inhibe la dihydrofolate réductase. Il a une meilleure affinité pour la dihydrofolate réductase que les folates eux-mêmes. C’est une inhibition compétitive. La cellule va rapidement être déficitaire en acide tétrahydrofolique, ce qui conduit à une interruption de la synthèse de l’ADN et donc à la mort cellulaire.
Actuellement, le méthotrexate est l’anti-folique le plus utilisé.
Le raltitrexed est également un analogue de l’acide folique. Il inhibe la thymidylate synthase. Il réduit la quantité de thymidine, celle-ci étant essentielle à la synthèse de l’ADN.
Le pémétrexed, quant à lui, agit en inhibant la dihydrofolate réductase et la thymidylate synthase. C’est un nouvel analogue de l’acide folique.
Les anti-pyrimidines :
Ces médicaments sont des analogues des bases pyrimidiques. Ils vont ressembler à la cytosine, la thymine et l’uracile. Ils s’incorporent dans l’ADN et/ou l’ARN à la place de nucléotides normaux et bloquent ainsi le cycle cellulaire.
Le chef de file de cette famille est le 5-Fluorouracile aussi appelé 5-FU. C’est un analogue de l’uracile.
L’uracile joue un double rôle dans la division cellulaire. Tout d’abord, il entre dans la composition des ARNs pour permettre la synthèse de protéines mais c’est également un précurseur de la thymine grâce à la thymidylate synthase. La thymine est essentielle à la synthèse de l’ADN.
Le 5-FU va inhiber la thymidylate synthase et donc la synthèse de thymine. On aboutit à la mort cellulaire. Il va aussi s’incorporer à la place de l’uracile dans les ARNs. Il entraine des erreurs de lecture du code génétique lors de la synthèse de protéines et d’enzymes.
La capécitabine est une prodrogue du 5-FU. Elle a besoin de plusieurs transformations enzymatiques pour être active. Tout d’abord, elle subit des transformations enzymatiques au niveau hépatique puis au niveau des tissus tumoraux. La thymidine phosphorylase est la dernière enzyme qui permet d’aboutir au 5-FU. Cette enzyme est plus présente dans les cellules tumorales que dans les cellules saines.
La cytarabine a une structure proche de la cytidine. Le sucre ribose a été remplacé par un sucre arabinose. Elle est également appelée cytosine arabinoside ou ARA-C. Sa cytotoxicité dépend de son métabolite actif. Lorsque celui-ci est incorporé dans l’ADN, la molécule d’ADN présente alors des anomalies structurales ce qui aboutit à des perturbations du métabolisme cellulaire et altère sa reproduction. La cytarabine exercerait également une inhibition de l’ADN polymérase.
L’azacitidine est un analogue de la cytidine. La molécule présente une cytotoxicité directe envers les cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse. De plus, l’incorporation de l’azacitidine dans l’ADN entraine une inactivation des ADN méthyltransférases engendrant une hypométhylation de l’ADN. L’hypométhylation de l’ADN permettrait de rétablir le fonctionnement normal des gènes indispensables à la différenciation et à la prolifération des cellules.
La décitabine est également un analogue de la cytidine. Elle inhibe sélectivement les méthyltransférases de l’ADN entrainant une hypométhylation de l’ADN. On peut observer une réactivation des gènes suppresseurs de tumeurs provoquant une différenciation cellulaire et une apoptose.
La gemcitabine est un analogue de la cytidine. La gemcitabine est métabolisée en nucléosides diphosphates et triphosphates qui sont actifs. Le nucléoside diphosphate va inhiber la ribonucléotide réductase qui permet la production de désoxyribonucléosides destinés à la synthèse de l’ADN. Le nucléoside triphosphate entre en compétition avec la cytidine pour son incorporation dans l’ADN. Ces deux mécanismes entrainent une concentration réduite en cytidine et potentialisent l’incorporation du nucléoside triphosphate dans l’ADN. On aboutit à une inhibition complète de la synthèse d’ADN et à une apoptose cellulaire tumorale.
La trifluridine est un analogue de la thymidine et le tipiracil est un inhibiteur de la thymidine phosphorylase. La trifluridine va être incorporée dans l’ADN et va empêcher la prolifération des cellules cancéreuses. La trifluridine est rapidement dégradée par la thymidine phosphorylase d’où l’association avec le tipiracil.
Les anti-purines :
On retrouve dans cette classe de médicaments des analogues des bases puriques. Ces molécules vont interagir avec la synthèse de l’adénine ou de la guanine. Elles vont s’incorporer dans l’ADN et/ou l’ARN comme de « fausses bases ».
La mercaptopurine est une prodrogue inactive. Elle doit être transformée en métabolites actifs pour être cytotoxique. C’est un analogue de la guanine. Les métabolites actifs vont s’incorporer dans les ADN et/ou ARN. On obtient des molécules endommagées.
La thioguanine a un mode d’action semblable à la mercaptopurine. Elle inhibe la biosynthèse des nucléotides normaux et agit également comme un faux nucléotide en s’incorporant à l’ADN.
La nélarabine est également un analogue de la guanine. C’est une prodrogue inactive qui subit plusieurs modifications pour être active. Cette molécule va agir comme les deux précédentes.
La cladribine est un analogue de l’adénosine. C’est une prodrogue qui a besoin d’être phosphorylée pour être active. Son métabolite agit comme faux substrat en s’incorporant dans les brins d’ADN. Il bloque la synthèse de l’ADN en inhibant l’ADN polymérase et la ribonucléotide réductase. On observe une inhibition de la synthèse de l’ADN et un défaut des mécanismes de réparation de l’ADN entrainant la mort cellulaire.
La fludarabine est un analogue de l’adénine. Elle est transformée en faux substrat. Ce métabolite va inhiber la ribonucléotide réductase, l’ADN polymérase, l’ADN primase et l’ADN ligase. La synthèse de l’ADN ne peut plus se faire. On observerait également une inhibition partielle de l’ARN polymérase responsable d’une diminution importante de la synthèse des protéines.
La pentostatine est un analogue de l’adénosine. Elle agit en inhibant l’enzyme adénosine-désaminase. Cette enzyme intervient dans le métabolisme des purines. Elle est indispensable à la synthèse des bases puriques et donc de l’ADN et/ou ARN.
La clofarabine est un analogue de l’adénosine. Son activité cytotoxique reposerait sur 3 mécanismes. Tout d’abord, elle serait responsable d’une inhibition de l’ADN polymérase. Elle agirait également en inhibant la ribonucléotide réductase à l’origine de désoxyribonucléotides. Enfin, elle crée une rupture de l’intégrité de la membrane mitochondriale avec libération du cytochrome C et d’autres facteurs pro-apoptotiques.
Inhibiteurs de la ribonucléotide réductase :
L’hydroxyurée inhibe la synthèse de l’ADN par une inhibition de la ribonucléotide réductase. Celle-ci permet la production de désoxyribonucléotides destinés à la synthèse de l’ADN.
Elle est assez bien tolérée par rapport aux autres cytotoxiques.
Les agents alkylants et dérivés
Les alkylants constituent la plus ancienne famille utilisée pour traiter les cancers. Dans cette classe, on retrouve des dérivés du gaz moutarde qui était utilisé lors de la 1ère guerre mondiale. Les alkylants s’attaquent directement à la molécule d’ADN en induisant des liaisons covalentes avec celle-ci. Ces agents sont de puissants électrophiles qui vont réagir avec des sites nucléophiles de l’ADN.
On distingue des agents alkylants mono-fonctionnels et des agents bi-fonctionnels. Les agents alkylants mono-fonctionnels disposent d’un seul groupement réactif capable de former une seule liaison chimique avec l’ADN. Les autres, les bi-fonctionnels, possèdent deux groupements réactifs. Ces agents peuvent réagir avec deux nucléotides et permettre la formation de ponts inter- et intra-brins.
L’alkylation intervient essentiellement au moment de la réplication de l’ADN (phase S). A ce moment précis, les deux brins sont séparés et permettent aux agents alkylants d’atteindre leur cible plus facilement.
Ces agents alkylants entrainent une inhibition de la transcription et de la réplication des régions d’ADN qui sont concernées. On aboutit à un arrêt de la réplication au niveau de l’agent alkylant et donc à un blocage de la division cellulaire. Le blocage de la mitose sera responsable de la mort cellulaire.
Moutardes à l’azote :
Les différentes molécules de ce groupe disposent du même motif chimique qui est responsable de l’activité. Ce motif chimique est composé de deux groupements chloro-éthyle reliés par un atome d’azote.
La chlorméthine est un agent alkylant bi-fonctionnel qui inhibe les cellules à prolifération rapide.
La chlorambucil est un agent bi-fonctionnel. L’alkylation a lieu principalement au niveau d’un atome d’azote de la guanine. Elle est responsable de pontages inter- et intra-brins. On aboutit à la mort cellulaire.
Le melphalan est également un agent alkylant bi-fonctionnel.
L’estramustine résulte de la combinaison d’une moutarde à l’azote et d’un oestrogène. Il permet la fixation du produit sur les récepteurs oestrogéniques. On a donc un effet cytotoxique et un effet antigonadrotrope.
La bendamustine est un agent alkylant avec une activité originale. Il agit essentiellement en établissant des liaisons covalentes croisées par alkylation de l’ADN simple ou double brin.
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Table des matières
Introduction
1. Le cancer : sa définition et ses données épidémiologiques
1.1 Définition du cancer
1.2 Données épidémiologiques du cancer
1.2.1 Au niveau mondial
1.2.2 En France
2. Les différents traitements médicamenteux et leurs effets indésirables
2.1 La chimiothérapie cytotoxique
2.1.1 Les antimétabolites
2.1.2 Les agents alkylants et dérivés
2.1.3 Les inhibiteurs de topo-isomérases
2.1.4 Les agents intercalants
2.1.5 Les agents scindants
2.1.6 Les poisons du fuseau
2.1.7 Autres cytotoxiques
2.2 Les thérapies ciblées
2.2.1 Les anticorps monoclonaux
2.2.2 Les inhibiteurs de tyrosine kinase
2.2.3 Divers inhibiteurs enzymatiques
2.3 L’hormonothérapie
2.4 Les effets indésirables de la chimiothérapie cytotoxique
2.4.1 Toxicité hématologique
2.4.2 Toxicité digestive
2.4.3 Toxicité cutanée
2.4.4 Neurotoxicité
2.4.5 Effets sur la reproduction
2.4.6 La fatigue
2.4.7 Toxicité cardiaque
2.4.8 Toxicité pulmonaire
2.4.9 Toxicité rénale et vésicale
2.4.10 Toxicité hépatique
2.4.11 Réactions allergiques
2.5 Les effets indésirables des thérapies ciblées
2.5.1 Toxicité cutanée
2.5.2 Toxicité digestive
2.5.3 Toxicité hématologique
2.5.4 Toxicité cardiovasculaire
2.5.5 Troubles métaboliques
2.5.6 Toxicité rénale
2.5.7 Toxicité pulmonaire
2.5.8 Toxicité neurologique
2.5.9 La fatigue
2.5.10 Réactions d’hypersensibilité
2.6 Les effets indésirables de l’hormonothérapie
2.6.1 Bouffées de chaleur
2.6.2 Prise de poids
2.6.3 Effets gynécologiques
2.6.4 Troubles sexuels
2.6.5 Troubles des caractères masculins
2.6.6 Troubles digestifs
2.6.7 Troubles musculo-squelettiques
2.6.8 Troubles vasculaires
2.6.9 Troubles neurologiques et oculaires
2.6.10 Hypertension artérielle
2.6.11 Troubles hépatiques
3. L’information du patient atteint de cancer en termes d’effets indésirables
3.1 Le cadre réglementaire de l’information
3.1.1 Les obligations de l’information
3.1.2 Les limites de l’information
3.1.3 Accès du patient à son dossier médical
3.1.4 La personne de confiance
3.1.5 Evaluation de l’information délivrée
3.1.6 Les autres sources d’information
3.2 L’annonce du cancer et la place de l’information
3.2.1 Le cadre réglementaire de l’annonce
3.2.2 Les objectifs du dispositif d’annonce
3.2.3 La structure du dispositif d’annonce
3.2.4 Evaluation du dispositif d’annonce
3.2.5 La formation au dispositif d’annonce
3.2.6 Ressenti des patients vis-à-vis du dispositif d’annonce
3.3 L’information du patient sur les effets indésirables des traitements anticancéreux
3.3.1 La recherche d’information par les patients sur leur traitement
3.3.1.1 Les différences dans la recherche d’information
3.3.1.2 Les différentes sources d’information
3.3.2 Les attentes des patients concernant l’information sur leur traitement
3.3.3 Le ressenti des patients vis-à-vis de l’information reçue sur les effets indésirables
3.3.4 Les bénéfices de l’information sur les effets indésirables des traitements
3.3.5 La place du pharmacien d’officine pour accompagner les patients dans la gestion de leurs effets indésirables
Conclusion
Bibliographie
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