Soutenance mémoire
Le cancer est une pathologie
Un bref historique de l’oncologie La lignée humaine a été confrontée extrêmement tôt au cancer, puisque cette pathologie se retrouve au cours de la préhistoire, dès les premiers Homininés il y a 1.7 millions d’années (Odes et al. 2016). Néanmoins, les premières traces écrites faisant mention de cancer se retrouvent au Proche-Orient durant la Haute Antiquité : notamment, les papyrus Edwin Smith (-3000) et Ebers (-1500) contiennent les premières descriptions de tumeurs du sein, de la peau, du pharynx, de l’estomac, du rectum et de l’utérus, mais concluent à l’époque que la maladie est incurable (Hajdu 2004). Au IVe siècle avant notre ère, Hippocrate sera le premier à nommer la pathologie sous le nom que nous lui connaissons, comparant ainsi les extensions de la tumeur aux longs appendices du crabe (karkinos/karkinoma). Hippocrate préconise ainsi la résection chirurgicale ou la cautérisation, pour venir à bout de la maladie (Hajdu 2004). Au Moyen-Âge, la résection chirurgicale sera également le principal traitement administré aux patients cancéreux sur le pourtour méditerranéen. Néanmoins, l’efficacité thérapeutique sera particulièrement améliorée par la description de plus en plus précise des tumeurs, et lorsque fut découverte la nécessité d’extirper l’entièreté de la tumeur afin que le patient soit guéri (Hajdu 2011).
A l’époque moderne, la découverte et la description du système lymphatique permirent à de nombreux médecins européens d’identifier et prévenir les lésions entraînant la mort des patients. C’est également à cette époque que médecins et biologistes commencent à identifier les origines du cancer, créant ainsi les bases de l’épidémiologie du cancer : au XVIIIe siècle, Percival Pott décrit ainsi le cancer du scrotum des ramoneurs et John Hunter identifie les premiers cancers héréditaires. Virchow est le premier, en 1858, à identifier l’origine du cancer parmi les cellules de l’organisme (Virchow 1859). A partir du début du XXe siècle, les avancées thérapeutiques sont de plus en plus importantes. Les travaux de Röntgen et des Curie sur le rayonnement permettent le développement de la radiothérapie dès 1904. De même, à partir des années 1940, plusieurs médecins et pharmacologues explorent indépendamment le ré-emploi en oncologie d’armes chimiques, dont l’effet cytotoxique diminue la croissance tumorale. Dès lors, chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie forment le corpus classique de thérapies utilisées en oncologie. Ce corpus sera amélioré par la suite, et complété par des traitements de plus en plus précis (immunothérapie, hormonothérapie, etc).
Les manifestations cliniques du cancer
Le cancer se manifeste généralement par la prolifération cellulaire incontrôlée. Cette prolifération peut se manifester par la formation d’une tumeur, c’est à dire par l’augmentation de volume d’un tissu. Le cancer peut donc être détecté par l’augmentation de volume d’un organe. Mais il peut également être détecté, en biopsie, par des marqueurs cellulaires de prolifération. Contrairement aux hyperplasies (tumeurs bénignes) dont la croissance est limitée, les néoplasies (tumeurs malignes cancéreuses) ont une croissance rapide et envahissent rapidement les tissus avoisinants. Une néoplasie peut également essaimer dans le reste de l’organisme : des cellules cancéreuses peuvent essaimer par les systèmes sanguins et lymphatiques jusqu’à d’autres organes, où elles forment des tumeurs secondaires (métastases). Ainsi, du fait de l’invasion des tissus, le cancer peut également être détecté par les perturbations physiologiques chez le patient, parmi lesquelles :
• la tumeur peut comprimer les terminaisons sensorielles et être à l’origine de douleurs
• elle peut comprimer un organe tubulaire et perturber la digestion, la respiration, etc.
• elle peut blesser les tissus, et provoquer des saignements répétés .
Ces manifestations, si confirmées en anatomopathologie, sont le signe d’un cancer invasif, ayant déjà progressé à un stade avancé. Néanmoins, plusieurs méthodes permettent de rechercher préventivement les manifestations de cancer à des stades subcliniques. Les tissus les plus externes peuvent être palpés pour recherche de tumeurs, et parallèlement l’imagerie médicale aide à détecter des corps denses au
sein des tissus internes. Chez un patient, les manifestations potentielles de la maladie peuvent être graves et généralisées au fur et à mesure que le cancer progresse de stade en stade. La croissance de la tumeur et le processus invasif causent de nombreux troubles organiques et fonctionnels dans les organes touchés. La modification de la balance hormonale modifie en profondeur la physiologie du patient : il peut être atteint d’immunosuppression (Almand et al. 2001; Wolf et al. 2003), et subir une perte de poids rapide et généralisée (Tisdale 2002). Les troubles psychologiques et du sommeil sont également fréquents (Chochinov 2001; Lowery 2015). La létalité du patient cancéreux dépend de l’organe touché, du stade auquel le cancer est pris en charge, et de la condition physique du patient. Ainsi, le taux de survie à 5 ans est de 87% pour les patients atteints d’une tumeur mammaire, mais de seulement 19% pour les patients atteints d’une tumeur cérébrale. Pour ces derniers, 60% d’entre eux survivent au moins 5 ans s’ils ont moins de 40 ans au diagnostic, mais 1% seulement au delà de 80 ans .
Traitement clinique du cancer
La guérison du cancer revient à réduire le risque de re-développer une tumeur jusqu’à atteindre celui de la population générale non cancéreuse, ce qui passe généralement par une élimination complète de la (ou les) tumeur(s). Pour ce faire, il est souvent indispensable d’effectuer une résection chirurgicale des tissus cancéreux. Néanmoins, l’ablation se doit d’être la plus localisée possible, de sorte à ne pas enlever des tissus sains indispensables à la survie ou la bonne santé du patient (tumeur cérébrale ou osseuse par exemple) : une réduction préalable de la taille de la tumeur peut être nécessaire. De même, la tumeur peut être trop étendue ou placée dans un organe trop complexe à opérer, pour que tous les tissus puissent être éliminés chirurgicalement. Il est donc souvent nécessaire de procéder à des traitements complémentaires, antérieurement et/ou postérieurement à la chirurgie. Pour ce faire, la radiothérapie et la chimiothérapie sont les traitements les plus couramment utilisés (aux côtés des thermothérapies, des immunothérapies, etc.). La radiothérapie consiste à exposer localement les tissus cancéreux du patient à des rayonnements ionisants (rayons X ou gamma), bloquant ainsi leur capacité de réplication. Elle permet un traitement ciblé de la tumeur, mais présente des risques de radiotoxicité. La chimiothérapie anticancéreuse consiste à exposer toutes les cellules à prolifération rapide, au premier rang desquelles les cellules cancéreuses, à des substances cytotoxiques (agents alkylants, antimétabolites, hormones, etc.). Néanmoins, ces substances peu spécifiques affectent souvent les cellules saines, et peuvent donc être mal supportées par les patients. Quelle que soit la combinaison de traitements employés, il est fréquent qu’ils ne réussissent pas à éliminer l’intégralité des tissus malades. Un petit nombre de cellules cancéreuses résistant au traitement suffit alors à reconstituer une tumeur entière, et à provoquer la récidive du cancer.
Le processus cancéreux
Un processus dynamique : de l’initiation à la métastase Le cancer est le plus souvent une pathologie de temporalité lente : elle suit une progression sur plusieurs étapes obligatoirement successives, dont le passage de l’une à l’autre repose sur un processus aléatoire. De l’initiation de cette prolifération au moment du diagnostic se passe une durée de l’ordre de la dizaine d’années (Beerenwinkel et al. 2007). Les premières étapes de cancérogenèse réalisent la transformation de cellules saines en cellules cancéreuses. Ainsi, durant l’initiation, les cellules perdent leur capacité à effectuer l’apoptose, deviennent insensibles aux signaux pro-apoptotiques, et dérégulent leur cycle cellulaire (Gatenby and R. J. Gillies 2008). La promotion pérennise ensuite les transformations acquises durant l’initiation, notamment par une dérégulation profonde du génome. La formation de la tumeur (tumorigenèse) réclame la permissivité du stroma : c’est à dire la stimulation de la progression cancéreuse par les cellules saines. Ainsi, un cancer in situ pratique l’angiogenèse (formation de vaisseaux sanguins de novo) et la production de facteurs de croissance. Le cancer devient invasif dès lors que la croissance tumorale s’étend au delà des lames basales. L’invasion des tissus environnant se poursuit jusqu’aux circulations sanguine et lymphatique, à partir desquelles le cancer peut proliférer dans d’autres organes (sous forme de métastase).
Le phénotype de la cellule cancéreuse Bien que la majorité des cancers soient d’origine ectodermique, cette pathologie peut en fait provenir de tout tissu de l’organisme, et les pathologies diffèrent énormément selon la cellule d’origine. Néanmoins, les cellules cancéreuses partagent des caractéristiques phénotypiques communes, largement connues sous le nom de hallmarks of cancer (Hanahan and Weinberg 2000, 2011). Ces caractéristiques, acquises au cours de la progression cancéreuse, sont au nombre de six : l’autosuffisance en signaux de croissance, l’insensibilité aux signaux inhibiteurs de la croissance, la capacité à éviter l’apoptose, la capacité de se répliquer indéfiniment, l’induction de l’angiogenèse, et la capacité à former des métastases (Hanahan and Weinberg 2000). On y ajoute régulièrement deux caractéristiques phénotypiques supplémentaires : la dérégulation du métabolisme énergétique cellulaire et la capacité à éviter une destruction par le système immunitaire. L’ensemble de ces caractéristiques apparaissent sous l’influence de l’inflammation et de l’instabilité génomique (Hanahan and Weinberg 2011).
Le génotype des cellules cancéreuses La transformation de cellules saines en cellules cancéreuses est avant tout basée sur le processus de mutation somatique. Les mutations impliquées dans la progression cancéreuse (mutations drivers) touchent généralement trois familles de gènes :
• Les proto-oncogènes (p. ex. myc,ras, abl) sont des régulateurs positifs de la prolifération cellulaire. Le gain de fonction de ces gènes stimule la division cellulaire ou inhibe l’apoptose.
• Les gènes gatekeepers (p. ex. p53, Rb) sont des régulateurs du cycle cellulaire. La perte de fonction de ces gènes favorise la croissance cellulaire incontrôlée.
• Les gènes caretakers (p. ex. brca1/2, atm) participent à l’intégrité du génome. Leur perte de fonction n’influence pas directement la prolifération cellulaire, mais favorise l’accumulation de nouvelles mutations. Cette dernière catégorie de gènes est, avec les gatekeepers, regroupée sous le terme générique de gènes suppresseurs de tumeurs.
Ces mutations, lorsqu’elles sont accumulées selon une séquence spécifique, favorisent la prolifération des cellules cancéreuses (Fearon and Vogelstein 1990). Ainsi, le cancer est caractérisé par une très forte instabilité génomique. Le génome cancéreux peut notamment différer du génome sain par plus de 1000 mutations ou épimutations (Vogelstein, Papadopoulos, et al. 2013). On peut également retrouver de nombreux exemples de polyploïdie, d’aneuploïdie et d’aberrations chromosomiques parmi les cellules cancéreuses (Davoli et al. 2017; Dewhurst et al. 2014). Du reste, l’accumulation des modifications génomiques est indépendante d’une cellule à l’autre, ce qui résulte en une très forte hétérogénéité génétique au sein de chaque tumeur, ainsi que d’une tumeur à l’autre (Marusyk and Polyak 2010; Vogelstein, Papadopoulos, et al. 2013).
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Table des matières
I Introduction
1 Introduction à la biologie du cancer
1.1 Le cancer est une pathologie
1.2 Le processus cancéreux
1.3 Causes intrinsèques et extrinsèques du cancer
1.3.1 Causes intrinsèques
1.3.2 Causes extrinsèques
2 Ecologie et évolution du processus cancéreux
2.1 La cellule cancéreuse, une unité de sélection
2.2 Les tumeurs sont des écosystèmes
2.3 Processus éco-évolutifs et développement de la maladie
3 Impacts écologiques et évolutifs du processus cancéreux
3.1 Le cancer dans l’arbre de la vie
3.2 Le cancer comme pression de sélection
3.3 Le cancer dans les écosystèmes
4 Le cancer, un processus à l’interface de plusieurs échelles
4.1 Cancer, conflits, et compromis
4.2 Evolution intra-organisme, évolution inter-organisme
II Ecologie et évolution intra-tumorales
5 Mutations et structure écologique des tumeurs
6 Ecologie tumorale et diversité clonale
III Le cancer comme pression de sélection
7 Evolution des cancers familiaux : une approche neutraliste
8 Exploration théorique de l’approche neutraliste pour l’évolution des cancers familiaux
IV Des tumeurs aux populations
9 Evolution emboîtée des mécanismes de défenses contre le cancer
10 Une perspective multi-échelle sur les modifications phénotypiques associées au cancer
V Discussion et perspectives
11 Discussion
11.1 Le cancer au cœur des dynamiques éco-évolutives
11.2 Sciences de l’évolution et oncologie
12 Perspectives
12.1 La métastase ou l’évolution de la dispersion
12.2 Le cancer dans le phénotype : une évolution à plusieurs échelles
12.3 De l’évolutivité de l’individu : comment l’évolution contraint l’évolution
13 Conclusion générale
VI Bibliographie
VII Annexes
