Le cancer du foie : un enjeu de santé publique

LE CANCER DU FOIE : UN ENJEU DE SANTE PUBLIQUE

Les différents types de cancer du foie

La classification internationale des maladies (ICD, International Classification of Diseases) publiée par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) distingue les différents types de tumeurs malignes du foie sur des critères histologiques :
• Le carcinome hépatocellulaire (CHC) (C22.0) touchant les hépatocytes
• Le cholangiocarcinome (CCA) (C22.1) touchant les cellules des canaux biliaires intrahépatiques
• L’hépatoblastome (C22.2) touchant des cellules embryonnaires du foie
• L’angiosarcome du foie (C22.3) touchant des cellules des vaisseaux hépatiques
• Les autres sarcomes du foie (C22.4)
• Les autres carcinomes du foie précisés (C22.7)
• Les tumeurs du foie, sans précision (C22.9)
• Les tumeurs malignes secondaires (métastases) ont été classées dans une catégorie à part (C78.7).

Dans la grande majorité des cas de cancers primitifs du foie, la forme histologique prédominante est le carcinome hépatocellulaire (env. 85% des cas), et le cholangiocarcinome (env. 15% des cas). Les autres cas de tumeurs malignes hépatiques sont considérés comme rares (Amon et al. 2005).

Cependant, le nombre de cas de cholangiocarcinome varie grandement à l’échelle régionale. Ainsi, il peut représenter de 5 à 90% des cas de cancers primitifs du foie dans certaines régions du monde. Parmi celles-ci, la région de Pusan (Corée du Sud) et le district de Khon Kaen (Thaïlande) sont particulièrement touchées avec des taux respectifs de 20 et 90% (Shin et al. 2010).

Épidémiologie

Le cancer du foie est le 6ème cancer le plus fréquent et la 2ème cause de décès par cancer dans le monde (Ferlay et al. 2015). En 2012, les estimations portaient à 782000 le nombre de nouveaux cas et 745 000 le nombre de morts causés par le cancer du foie à l’échelon mondial (Stewart and Wild 2014) .

Les hommes représentent la population la plus touchée par le cancer du foie, puisqu’ils sont 2 à 4 fois plus atteints par la maladie que les femmes (Bosch et al. 2004). A titre de comparaison, en 2012, 70.9% des nouveaux cas de cancer du foie et 69.9% des cas de décès par cancer du foie dans le monde touchaient le sexe masculin (Torre et al. 2015).

Le cancer du foie est principalement rencontré dans les pays du Sud, et plus particulièrement dans trois régions (Figure 3) :
• Asie de l’Est (Chine, Corée du Nord, Corée du Sud, Japon, Taïwan)
• Asie du Sud-Est (Birmanie, le Brunei, le Cambodge, l’Indonésie, le Laos, la Malaisie, les Philippines, Singapour, la Thaïlande, le Timor Oriental, et le Vietnam)
• Afrique subsaharienne (regroupe 48 pays répartis sur le continent africain au sud du sahara) .

Près de 50% des nouveaux cas déclarés de cancer du foie dans le monde se trouvent en Chine. Alors que l’Asie du Sud-Est arrive seconde en terme d’incidence avec 29.4% des cas de cancer du foie (22.2% pour les hommes et 7.2% pour les femmes) (Torre et al. 2015). La partie continentale de l’Asie du Sud-Est (Birmanie, Cambodge, Laos, Thaïlande, et Vietnam) est particulièrement exposée aux problèmes du cancer du foie (Moore et al. 2010). En 2008, le cancer du foie représentait le 2ème cancer le plus fréquent et la 2 ème cause de décès par cancer dans cette région. Le Cambodge, le Laos, la Thaïlande et le Vietnam ont les taux d’incidence et de mortalité les plus élevés des pays d’Asie du Sud-Est (Kimman et al. 2012). Malheureusement, pour deux de ces quatre pays (Cambodge et Laos), aucune donnée nationale n’étant disponible, les chiffres reportés sont basés sur une estimation globale des données des pays voisins . Selon Globocan , le cancer du foie au Cambodge représente la première cause de décès par cancer tous sexes confondus, et le premier cancer le plus fréquent et le plus mortel chez les hommes. Au Laos, le cancer du foie serait le premier cancer le plus fréquent et le plus mortel toutes catégories de sexe et d’âge confondues.

Principaux facteurs de risque

A l’échelle mondiale, l’infection chronique par les virus de l’hépatite B et le virus de l’hépatite C représentent les facteurs de risques prédominants du carcinome hépatocellulaire, alors que l’infection par les parasites de la famille des Opisthorchiidae (Opisthorchis viverrini et Clonorchis sinensis) sont les facteurs de risque majoritaire du cholangiocarcinome. Au total, près de 80% des cancers du foie dans le monde sont causés par l’un de ces quatre agents infectieux (de Martel et al. 2012; Srivatanakul, Sriplung, and Deerasamee 2004). D’autres facteurs de risque sont aussi responsables de l’apparition du cancer du foie, tel que l’alcoolisme chronique, les aflatoxines, les composés N-nitrosés, l’obésité, le diabète, les pesticides, le thorotrast (produit de contraste utilisé en radiodiagnostic), la cigarette, les métaux lourds, les contraceptifs oraux, et certaines maladies hépatiques : cirrhose, stéatohépatite non alcoolique, hépatite auto-immune, cholangite sclérosante primitive, lithiase hépatique, maladie de Wilson, etc. (Hamed and Ali 2013; Shin et al. 2010).

Virus de l’hépatite B et C

En Asie du Sud-Est, près de 70% des cas de carcinomes hépatocellulaire seraient attribuables aux infections chroniques par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C. Plus précisément, la part des carcinomes hépatocellulaires causée par le virus de l’hépatite B est environ 1,5 fois plus importante que celle causée par le virus de l’hépatite C (Kimman et al. 2012; Perz et al. 2006). Cela peut s’expliquer par la forte prévalence du virus de l’hépatite B (AgHbs = 8-12%) et une prévalence plus modérée du virus de l’hépatite C dans la région (Anti-VHC = 2-3%) (Mohd Hanafiah et al. 2013; Sievert et al. 2011; Xeuatvongsa et al. 2014). La transmission du virus de l’hépatite B fait intervenir différentes voies, dont la transmission périnatale (mère à enfant) et la transmission horizontale chez les jeunes enfants (exposition à du sang infecté) qui représentent les modes de transmission prédominants dans les pays à forte endémicité (Gust 1996). Par ailleurs, d’autres modes de transmission sont aussi possibles tels que : les pratiques à risque d’injections, les rapports sexuels, les actes médicaux, chirurgicaux ou dentaires, les tatouages, l’utilisation de rasoir ou d’objets similaires contaminés par du sang (Custer et al. 2004). Les modes de transmission du virus de l’hépatite C les plus fréquents sont l’injection de drogue par voie intraveineuse, toutes les pratiques à risque d’injections(réutilisation et mauvaise stérilisation du matériel d’injection), l’utilisation de matériel médical mal stérilisé, les transfusions de sang et les pratiques de tatouage. Dans une moindre mesure, le virus de l’hépatite C peut également se transmettre de la mère à l’enfant, lors de rapports sexuels, lors de rites de scarification, par la circoncision, l’acupuncture, le piercing, et lors de l’application de ventouse (Shepard, Finelli, and Alter 2005; Sievert et al. 2011).

Opisthorchis viverrini

Deux types de parasites (Clonorchis sinensis et Opisthorchis viverrini) sont responsables de l’apparition du cholangiocarcinome en Asie. Alors que Clonorchis sinensis est endémique à la Chine du sud, la Corée et le Vietnam du nord, Opisthorchis viverrini est endémique au Cambodge, au Laos, à la Thaïlande et à la région centrale du Vietnam (Sithithaworn et al. 2012; Sripa et al. 2007). Selon le Centre International de Recherche contre le Cancer (CIRC), 6 millions de personnes sont infectées par ce parasite en Thaïlande, 2 millions au Laos et 600 000 au Cambodge (Figure 4) (IARC Working Group 2012). Ainsi, la région la plus touchée par l’infection à Opisthorchis viverrini est le Nord-Est de la Thaïlande et en particulier la région de Khon Kaen, où de nombreuses études épidémiologiques ont permis de mettre en évidence le lien entre l’infection à ce parasite et la survenue du cholangiocarcinome (Sripa et al. 2011).

Le mode de contamination par le parasite Opisthorchis viverrini se fait par l’ingestion de poissons crus de la famille des Cyprinidae, vivant en eau douce. Le cycle biologique du parasite comporte plusieurs étapes : (1) les œufs du parasite sont rejetés par l’homme dans ses excréments, (2) ils sont ensuite ingérés par un gastéropode du genre Bythinia sp. qui permet au parasite de passer sous forme larvaire , (3) ces cercaires sont relargués dans l’eau par le mollusque, puis pénètrent et s’enkystent dans les muscles des poissons pour devenir des métacercaires, (4) lorsque le poisson est ingéré par l’homme, ces métacercaires prennent leur forme adulte et s’établissent dans les voies biliaires (Sripa et al. 2011). Les habitudes alimentaires des populations locales, avec notamment la préparation de plats à base de poisson cru appelé « koi-pla » en Thailande et au Laos, ou « pra-hok » au Cambodge, sont la cause principale de la contamination humaine par ce parasite (Grundy-Warr et al. 2012; Sripa et al. 2007).

Ces facteurs de risque (VHB, VHB, Opisthorchis viverrini) jouant un rôle majeur dans l’apparition des cancers du foie en Asie, la lutte contre ces agents infectieux constitue un élément essentiel dans la prévention de la maladie. Ainsi, la vaccination contre l’hépatite B, les campagnes antiparasitaires et les programmes d’éducation sur les pratiques à risque sont à la base des recommandations internationales (Shin et al. 2010; Srivatanakul, Sriplung, and Deerasamee 2004).

Pathogénèse du cancer du foie

L’hépatocarcinogenèse est un processus multifactoriel et séquentiel qui fait intervenir différents mécanismes selon le type de facteur de risque impliqué (VHB, VHC, aflatoxine, alcool) (Figure 5). Ainsi, le virus de l’hépatite B induit le développement du carcinome hépatocellulaire par l’intermédiaire de voies directes et indirectes, puisqu’il est capable d’intégrer le génome de la cellule hôte et donc d’agir sur la croissance et la signalisation des cellules. Par contre, le virus de l’hépatite C n’intègre pas le génome de la cellule hôte et agit donc principalement d’une manière indirecte, en induisant une inflammation chronique, ainsi qu’une prolifération et une mort cellulaire (But, Lai, and Yuen 2008).

Certaines voies et processus en cause dans la pathogénèse du cancer du foie sont communs aux divers facteurs de risque (Farazi and DePinho 2006). On peut citer notamment l’inactivation du gène p53, faisant partie de la famille des gènes suppresseurs de tumeur (Hussain et al. 2007), ainsi que l’inflammation chronique, le stress oxydatif et les cycles continus de nécrose et de régénération (Bartsch and Nair 2006; Farazi and DePinho 2006). L’ensemble contribue à l’apparition de foyers d’hépatocytes dysplasiques, devenant ensuite des nodules identifiables à l’imagerie, qui peuvent eux-mêmes dégénérer en carcinome hépatocellulaire si les altérations génétiques sont suffisamment importantes pour entrainer la transformation et l’immortalisation de ces cellules hépatiques (Farazi and DePinho 2006).

Dans le cas du cholangiocarcinome, moins de données sont disponibles sur la pathogénèse de la maladie. Cependant, des facteurs communs à la genèse du carcinome hépatocellulaire ont été mis en évidence, tel que l’importance de l’inflammation (Palmer and Patel 2012). La cholangiocarcinogenèse, induite par l’infection avec le parasite Opisthorchis viverrini, repose sur ce processus inflammatoire chronique dont on peut distinguer trois éléments importants : les dommages mécaniques causés par l’activité de succion du parasite, les molécules secrétées par le parasite, et un processus immunopathologique spécifique (Sripa et al. 2007).

Dépistage et diagnostic

Dans la majorité des cas, les patients souffrant d’un CHC ne présentent pas de signes cliniques de la maladie. L’identification des populations à risque de développer la maladie et leur dépistage est donc d’une grande importance dans la prise en charge de la pathologie (Yu et al. 1997).

D’après (El-Serag et al. 2008), le dépistage du CHC est recommandé chez :
• les patients porteurs d’une infection chronique au virus de l’hépatite B et :
-de race asiatique et d’un âge supérieur à 40ans
-de race africaine et d’un âge supérieur à 20 ans
-ayant une cirrhose avérée
-ayant une histoire familiale de CHC.
• les patients atteints d’infection chronique à l’hépatite C, de cirrhose alcoolique, d’hémochromatose génétique, de cirrhose biliaire primitive, de déficit en alpha1 antitrypsine, de stéatose hépatique non alcoolique, ou d’hépatite auto-immune.

Les tests de dépistage les plus utilisés sont l’image échographique par la technique d’ultrasonographie (US) pour la recherche de nodules et la mesure du taux sérique d’alphafœtoprotéine (AFP). Cette dernière méthode étant peu spécifique et peu sensible, une fréquence de surveillance tous les 6 mois par la technique des ultrasons est donc recommandée (Collier and Sherman 1998; European Association for Study of Liver and European Organisation for Research and Treatment of Cancer 2012).

Le diagnostic du CHC est principalement basé sur les techniques d’imagerie (tomodensitométrie [ou CT scan] et imagerie par résonance magnétique [IRM]) et la biopsie hépatique (Bruix and Sherman 2011). Les techniques d’imagerie médicale permettent de détecter la présence de nodules hépatiques et de déterminer leur taille. En fonction de ces résultats, d’autres méthodes de diagnostic sont à employer afin de confirmer ou non la présence d’un CHC. Selon les auteurs, la taille de nodule à considérer dans les algorithmes de décision varie de 1 à 2 cm (Bruix, Reig, and Sherman 2016; Bruix and Sherman 2011; El-Serag et al. 2008). Dans l’exemple d’algorithme donné (Figure 6), la détection d’un nodule inférieur à 1 cm doit être suivi par la réalisation d’échographie à intervalle régulier, alors que la détection d’un nodule de taille supérieur à 1 cm nécessite la réalisation d’examens complémentaires afin de confirmer le CHC.

Table des matières

INTRODUCTION GENERALE
1. LE CANCER DU FOIE : UN ENJEU DE SANTÉ PUBLIQUE
1.1. LES DIFFÉRENTS TYPES DE CANCER DU FOIE
1.2. ÉPIDÉMIOLOGIE
1.3. PRINCIPAUX FACTEURS DE RISQUE
1.3.1. Virus de l’hépatite B et C
1.3.2. Opisthorchis viverrini
1.4. PATHOGÉNÈSE DU CANCER DU FOIE
1.5. DÉPISTAGE ET DIAGNOSTIC
1.6. TRAITEMENTS
1.6.1. Traitement du carcinome hépatocellulaire
1.6.2. Traitement du cholangiocarcinome
2. LES DIFFÉRENTS SYSTÈMES MÉDICAUX AU CAMBODGE
2.1. PRÉSENTATION DE LA POPULATION CAMBODGIENNE ET DES SYSTÈMES MÉDICAUX
2.2. ORIGINE DE LA MÉDECINE TRADITIONNELLE KHMÈRE
2.3. CONCEPTION DE LA PERSONNE ET DE LA MALADIE EN MT KHMÈRE
2.4. MÉDECINE TRADITIONNELLE SAVANTE ET POPULAIRE
2.4.1. Médecine traditionnelle populaire
2.4.2. Les acteurs de la médecine traditionnelle savante
3. PHARMACOPÉES TRADITIONNELLES ET PATHOLOGIES DU FOIE
3.1. PERCEPTIONS DES MALADIES DU FOIE
3.2. MÉTHODE D’ÉVALUATION DE L’ACTIVITÉ BIOLOGIQUE
3.3. PLANTES HÉPATOTROPES UTILISÉES DANS LE MONDE
3.4. REVUE DE LA LITTÉRATURE EN ASIE DU SUD-EST
3.4.1. Critères d’inclusion
3.4.2. Résultats de l’analyse
3.4.3 Discussion ethnopharmacologique sur les espèces les plus citées dans la bibliographie
CHAPITRES
CHAPITRE 1 : ETUDE ÉPIDÉMIOLOGIQUE RÉTROSPECTIVE DE DOSSIERS PATIENTS
1. CONTEXTE ET OBJECTIFS
2. MATÉRIELS ET MÉTHODES
3. PRINCIPAUX RÉSULTATS
4. DISCUSSION ET CONCLUSION
Article 1. « A 13-Year Retrospective Study on Primary Liver Cancer in Cambodia: A Strikingly High Hepatitis C Occurrence among Hepatocellular Carcinoma Cases »
CHAPITRE 2 : CONNAISSANCES ET PRATIQUES DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DU FOIE
1. CONTEXTE ET OBJECTIFS
2. MATÉRIELS ET MÉTHODES
3. PRINCIPAUX RÉSULTATS
4. DISCUSSION ET CONCLUSION
Article 2. « Knowledge, attitudes and practices among liver cancer patients in Cambodia »
CHAPITRE 3 : PRISE EN CHARGE DES PATIENTS ATTEINTS D’UNE PATHOLOGIE HÉPATIQUE PAR LES MÉDECINS TRADITIONNELS
1. CONTEXTE ET OBJECTIFS
2. MATÉRIELS ET MÉTHODES
3. PRINCIPAUX RÉSULTATS
4. DISCUSSION ET CONCLUSION
Article 3. « Treatment and management of liver diseases by Khmer traditional healers practicing in Phnom Penh area, Cambodia »
CHAPITRE 4 : IDENTIFICATION DE COMPOSÉS BIOACTIFS SUR CELLULES HEPG2 À PARTIR DE PLANTES SÉLECTIONNÉES
1. CONTEXTE ET OBJECTIFS
2. MATÉRIELS ET MÉTHODES
3. PRINCIPAUX RÉSULTATS
4. DISCUSSION ET CONCLUSION
Article 4. « From an ethnobotanical literature review of Southeast-Asian plants used traditionally to treat liver disorders to a dereplication of antiproliferative compounds on HepG2 cells using a metabolomics approach »
DISCUSSION GÉNÉRALE
CONCLUSION GENERALE
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES

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