LE CANCER DU COLON CHEZ LES RANGEURS

LE CANCER DU COLON CHEZ LES RANGEURS

Théorie de la carcinogénèse

Le modèle actuellement retenu est que les tumeurs sont monoclonales. C’est-à-dire qu’elles résultent de l’expansion clonale d’une cellule souche unique ayant subi une altération génétique. Cette altération génétique peut-être héréditaire (exemple de la FAP) ou acquise par action de facteurs environnementaux carcinogènes.

Les carcinogènes

Un carcinogène est une substance ou un agent capable de produire seul ou en association, chez les individus exposés, une incidence de cancer plus élevée que dans la population contrôle non exposée. Les carcinogènes sont divisés classiquement en trois catégories : – les agents physiques : les radiations (UV, radiations ionisantes) et les traumatismes ; – les agents chimiques : les hydrocarbures polycycliques, les substances azotées (nitrosamines…), les substances minérales (amiante, nickel…), les substances à action hormonale (diéthylstilboestrol…) etc… ; – les oncogènes viraux : le virus peut soit contenir dans son ADN un oncogène viral transformant (on parle alors de acute transforming viruses ), soit l’ADN proviral peut être inséré à proximité d’un oncogène cellulaire, ce dernier étant alors surexprimé sous l’influence d’un promoteur viral fort (on parle alors de slow transforming viruses).

Les gènes cibles des altérations génétiques

 Les altérations génétiques à la base du processus cancéreux touchent des gènes hautement conservés remplissant des fonctions fondamentales de notre physiologie. Ces gènes appartiennent à quatre grandes catégories : – Les oncogènes : l’oncogène résulte de la mutation d’un proto-oncogène ; il s’agit de tout gène impliqué dans la stimulation et le contrôle normal de la division cellulaire et donc de la prolifération cellulaire. Une altération qualitative ou quantitative est ainsi susceptible de provoquer une croissance anarchique de la cellule touchée. Les anomalies des oncogènes semblent être des évènements primaires de la carcinogénèse ; les tumeurs ont souvent plusieurs aberrations d’oncogènes et c’est la somme de ces aberrations qui a pour conséquence la transformation cancéreuse des cellules.Une tumeur peut développer des anomalies d’oncogènes supplémentaires avec le temps ayant pour conséquence une croissance plus agressive. Parmi les proto-oncogènes les plus souvent touchés, se trouvent les gènes ras, c-myc et bcl-2 par exemple. – Les anti-oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeurs : ils ont un rôle opposé aux oncogènes, ils protègent la cellule contre une croissance anarchique. Le gène P53, appelé « le gardien du génome », est localisé sur le chromosome 17 et code pour la protéine P53 qui induit l’arrêt du cycle cellulaire en phase G1 pour faciliter les réparations de l’ADN pendant la réplication. Il est perdu (suite à une mutation) dans de si nombreuses tumeurs qu’il est considéré comme l’anomalie génétique des tumeurs la plus fréquente. Le gène APC est un autre gène suppresseur de tumeur responsable du développement de la polypose adénomateuse familiale (cf. paragraphe 2-2-1-1 du chapitre 1). – Les gènes inhibant l’apoptose : leur surexpression protège les cellules tumorales de l’apoptose. La protéine P53 a aussi pour rôle d’induire l’apoptose. – Les gènes de réparation de l’ADN : lorsque les gènes qui normalement détectent et réparent les lésions de l’ADN sont altérés ou perdus, l’instabilité génomique qui en résulte favorise les mutations d’autres gènes (en particulier des trois précédents). (Raymond Letron, 2004)

Modèle général de la carcinogénèse

La carcinogénèse se compose de trois stades définis : • L’initiation L’initiation est la première étape qui survient après l’administration du carcinogène. Elle comprend une altération du matériel génétique de la cellule, stable et transmissible aux cellules filles, conférant ainsi un caractère irréversible à ce premier stade du processus cancérogène. Un certain taux de lésions de l’ADN a lieu spontanément à la suite de mécanismes endogènes, mais celles-ci peuvent également être produites à la suite d’exposition à des agents carcinogènes. Dans un premier temps, les agents carcinogènes sont métabolisés par un système enzymatique dépendant du cytochrome P450 (enzymes de phase I) visant à accroître leur hydrosolubilité en vue d’en faciliter l’élimination. Les métabolites intermédiaires sont ensuite pris en charge par un deuxième ensemble d’enzymes (enzymes de phase II) qui se charge de les éliminer via les voies urinaires ou biliaires après conjugaison à des composés hydrophiles. Or, ce système de métabolisation complexe conduisant normalement à une détoxication des xénobiotiques, peut donner naissance à des métabolites électrophiles mutagènes qui vont passer la membrane nucléaire et réagir avec la molécule d’ADN. Certains de ces composés électrophiles (molécules dérivées par exemple du benzo(a)pyrène, de l’aflatoxine ou d’amines aromatiques hétérocycliques) peuvent ainsi se lier de manière covalente à une base de l’ADN et former ce qu’on appelle un adduit d’ADN. D’autres agents (le bromure d’éthidium par exemple) sont capables de s’intercaler entre deux bases d’un même brin ou entre les deux brins d’ADN. On peut également observer des pontages entre l’ADN et des protéines (par le rayonnement UV par exemple), ou des pontages inter-brins. Des cassures simple ou double brin de l’ADN peuvent aussi survenir (provoquées par les rayons X par exemple). Lorsque l’ADN est endommagé, les mécanismes cellulaires de réparation entrent en jeu. La grande majorité des lésions de l’ADN est ainsi éliminée par ce système. Mais dans certains cas ce système est défaillant (en cas d’altération des gènes de réparation de l’ADN par exemple), ce qui permet la survie de la cellule et induit des mutations responsables de l’apparition de cellules initiées (Hadengue, 2002).
• La promotion L’étape de promotion n’implique pas d’altération dans la structure du génome mais plutôt dans son expression. C’est une phase assez longue, au cours de laquelle des évènements vont favoriser la prolifération de la cellule initiée, qui va alors être à l’origine d’un clone puis d’une tumeur bénigne. De nombreux mécanismes « épigénétiques » contrôlant la multiplication cellulaire, l’apoptose et les communications intercellulaires sont impliquées et peuvent être modulées par des facteurs endogènes (par des hormones ou des facteurs de croissance par exemple) et exogènes (nutriments, médicaments, xénobiotiques…). Il s’agit de la seule phase réversible. Ainsi les polypes colorectaux, lésions précancéreuses du cancer du côlon peuvent régresser spontanément ou suite à l’administration de Sulindac par exemple. Ce stade est donc très important dans la prévention du cancer (Pitot, 2000).
• La progression Ce stade consiste dans le passage de l’état de tumeur bénigne à l’état de tumeur maligne (donc cancéreuse). Il est irréversible et implique des altérations structurales du génome qui sont dans certaines circonstances favorisées par une anomalie de réparation de l’ADN. La progression voit donc l’acquisition du phénotype malin qui peut se résumer en l’acquisition de six modifications fondamentales de la physiologie cellulaire : – acquisition d’une autosuffisance vis-à-vis des signaux de croissance ; – perte de la sensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance ; – échappement à l’apoptose ; – potentiel de réplication illimité ; – angiogenèse tumorale ; – capacité d’infiltration et de métastases. Ces caractéristiques sont le résultat de l’accumulation de lésions génétiques acquises au cours de la progression (Raymond Letron, 2004).

Table des matières

INTRODUCTION
CHAPITRE I : DONNEES BIBLIOGRAPHIQUES SUR LE CANCER DU COLON
1 . Epidémiologie
1-1. Le cancer : vision globale
1-2. Le cancer colorectal
2 . Cancérogénèse
2-1. Cancérogénèse générale
2-2. Cancérogenèse appliquée au modèle du cancer colorectal
3 . Prévention : Nutrition et Cancer
3-1. Les certitudes aboutissant à des recommandations alimentaires et comportementales pour la prévention du cancer du côlon
3-2. Des hypothèses alimentaires et comportementales faisant l’objet d’études scientifiques pour la prévention du cancer colorectal
CHAPITRE II : DONNEES BIBLIOGRAPHIQUES SUR LES POLYPHENOLS
1 . Généralités
2 . La curcumine
3 . Le thé vert
CHAPITRE III : DONNEES BIBLIOGRAPHIQUES SUR LA META-ANALYSE
CHAPITRE IV : META-ANALYSES DES EFFETS CHIMIOPROTECTEURS POTENTIELS DE LA CURCUMINE ET DU THE VERTS SUR LA CANCEROGENESE COLORECTALE CHEZ LES RONGEURS
1 . Protocole des méta-analyses
2 . Résultats des méta-analyses
2-1. Curcumine
2-2. Thé vert
Discussion
CHAPITRE V : MODES D’ACTION ET PERSPECTIVES D’UTILISATION
1 . Modes d’action et perspectives d’utilisation de la curcumine
2 . Modes d’action et perspectives d’utilisation du thé vert
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES

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