Soutenance mémoire
Le cancer dans l’histoire et données actuelles
Le cancer est actuellement considéré comme une pathologie majeure réduisant l’espérance de vie au 21ème siècle. Toutefois, le cancer n’est pas une maladie récente. En effet, le terme cancer est dérivé du terme grec “Karkinos”, un terme qui fut utilisé par Hippocrate pour décrire les carcinomes. Mais Hippocrate ne fut pas le premier à avoir noté cette pathologie. Les premières évidences d’un cancer remontent à des manuscrits de l’Egypte ancienne (Papyrus D’Edwin Smith et Georges Ebers).
Les données de l’organisation mondiale de la santé pour l’année 2015, considèrent le cancer comme étant la première ou la deuxième cause de mort prématurée (avant 70 ans) dans le monde .
L’incidence du cancer et son taux de mortalité augmentent. En 2018, le même rapport (GLOBOCAN 2018) , estime une incidence de 18,1 millions de cas avec une mortalité approchant les 9,5 millions de décès dans le monde.
La distribution des incidences/décès en 2018 . Il est estimé que la moitié des cas/décès est recensé en Asie (taux approchant les 57% de mortalité). Chez les hommes , l’incidence est estimée à 9,5 millions de cas [49 % en Asie, 23% EU, 20 % US/Canada et 5% Afrique] avec une mortalité de 5,4 millions décès. Chez les femmes , une incidence de 8,6 millions de cas contre 4,2 millions de décès a été relevée. Au vue de ces données actuelles, les cancers touchent davantage les hommes que les femmes.
Carcinogenèse, apoptose et famille des protéines BCL-2
Le maintien de tout tissu biologique nécessite un respect d’un équilibre entre la vie et la mort des cellules qui le constituent. Tout déséquilibre dans l’homéostasie cellulaire, provoque une panoplie de pathologies qui mettent en péril la survie de l’organisme.
Apoptose et carcinogenèse
En 1972, Kerr et al., ont associé le terme “Apoptosis” [du grec “apo”: se séparer et “ptosis”: qui tombe; une référence à la chute des feuilles d’un arbre] à un ensemble de caractéristiques liées à une mort de cellules différente de celles précédemment connues. En effet, ils ont observé une condensation du noyau cellulaire et une fragmentation cellulaire suivie par une phagocytose de ces fragments par les cellules avoisinantes. En 1976, Sulston a décrit une mort cellulaire similaire chez les vers ronds (C.elegans), avec une synchronisation entre le type de cellules entrant un cycle apoptotique et le cycle du développement cellulaire. Par la suite, en 1983, Horvitz a identifié deux mutations sur deux gènes: ced-3 et ced-4 qui ont perturbé cette mort cellulaire programmée. Ceci fut la première suggestion d’une mort cellulaire contrôlée génétiquement. Ces travaux ont été récompensés par le prix Nobel de médecine et physiologie 2002.
Le cancer peut donc être vu comme le résultat d’une succession de modifications génétiques durant lesquelles une cellule saine est transformée en une cellule cancéreuse. La carcinogenèse est donc le processus de transformation d’une cellule saine en cellule cancéreuse en échappant à l’apoptose (mort cellulaire programmée).
Mécanismes de l’apoptose
La compréhension des mécanismes moléculaires contrôlant l’apoptose est donc une étape nécessaire pour contrer la carcinogenèse. Il existe trois voies de signalisations moléculaires qui régulent l’apoptose: une voie extrinsèque (ou voie du récepteur de la mort cellulaire); une voie intrinsèque (voie mitochondriale) et enfin une troisième voie, peu connue, qu’est la voie du réticulum endoplasmique (RE).
La voie extrinsèque est initiée lorsque les ligands de la mort se fixent sur leur récepteur. Plusieurs récepteurs de la mort ont été décrits, mais les mieux connus sont les récepteurs TNF de type 1 (TNFR1) et la protéine FAS et leurs ligands respectifs TNF et FasL.
La fixation des ligands sur les récepteurs membranaires entraîne le recrutement des protéines intracellulaires adaptatrices ( FADD: Fas-associated Domain et TRADD: TNF-receptor associated death domain ). L’ensemble récepteur-ligand protéine adaptatrice forme un complexe dénoté DISC (Death-inducing signaling pathway). Ce complexe initialise par la suite l’assemblage et l’activation de la pro caspase 8. La forme activée de la caspase 8 initie l’apoptose en clivant d’autres caspases effectrices. La voie d’activation intrinsèque est une voie intracellulaire. Plusieurs facteurs peuvent initier cette voie: mutations, hypoxie, forte concentration en calcium, stress oxydatif. Indépendamment du facteur initiateur, cette voie est le résultat de la perméabilisation accrue de la membrane externe mitochondriale et la libération des cytochromes-c dans le cytoplasme.
La libération du cytochrome-c au niveau du cytoplasme permet l’activation de la caspase-3 par la formation de l’apoptosome: un complexe formé du cytochrome-c, de l’Apaf-1 et de la caspase-9. D’autres molécules libérées à partir de la mitochondrie telles que SMAC (Second Mitochondria-derived Activator of Caspase) ou DIABLO (Direct Binding protein with Low Pi), permettent l’activation des caspases-3 en se liant à l’IAP (Inhibition of Apoptosis Protein) ce qui induit l’inhibition de la formation du complexe IAP-caspase-3.
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Table des matières
INTRODUCTION GÉNÉRALE
CHAPITRE 1. INTRODUCTION
1. Introduction générale
1.1. Le cancer dans l’histoire et données actuelles
1.2. Carcinogenèse, apoptose et famille des protéines BCL-2
1.2.1. Apoptose et carcinogenèse
1.2.1.1. Mécanismes de l’apoptose
1.2.2. Famille des protéines Bcl-2
1.3. La protéine anti-apoptotique Mcl-1
1.3.1. Pourquoi Mcl-1 ?
1.3.2. Aspects structuraux de Mcl-1
1.3.3. Outils thérapeutiques récents ciblant la protéine Mcl-1
2. Aspects méthodologiques
2.1. Simulation de dynamique moléculaire
2.1.1. Principes et approximations
2.1.2. Limitations des simulations de dynamique moléculaire
2.2. Méthodes d’échantillonnage amélioré
2.2.1. Surface d’énergie potentielle (PES) et surface d’énergie libre (FES)
2.2.2. Métadynamique
2.2.3. Choix des variables collectives et réduction de dimensionnalité
3. Organisation du manuscrit et objectifs
4. Références
CHAPITRE 2. Mode d’interaction entre le Pyridoclax et Mcl-1
1. Motivation
2. Article 1
3. Conclusion et perspectives
4. Références
CHAPITRE 3. Espace conformationnel et inhibition allostérique de Mcl-1
1. Motivation
2. Article 2
3. Conclusion et perspectives
4. Références
CHAPITRE 4. Détection de poches cryptiques par simulations de métadynamique sur l’espace de la dynamique essentielle: application sur Mcl-1
1. Motivation
2. Article 3
3. Conclusion et perspectives
4. Références
CONCLUSION GÉNÉRALE
ANNEXES
