Soutenance mémoire
CANCER BRONCHIQUE
Le cancer bronchique : épidémiologie
Avec 49100 nouveaux cas par an estimés en 2017 en France, le cancer bronchique est, par ordre de fréquence, le quatrième cancer après le cancer colorectal, le cancer du sein et le cancer de la prostate. Il s’agit du second cancer chez l’homme (32260 nouveaux cas estimés) et le troisième cancer chez la femme (16840 nouveaux cas estimés). Il est responsable de 31000 décès par an ce qui en fait la première cause de mortalité par cancer chez l’homme et la 2ème cause chez la femme. En effet, la survie est médiocre ; tout stade confondu, elle est de 16% à 5 ans (Jéhanin et al., 2017).
Le taux d’incidence du cancer bronchique, entre 1980 et 2012, stagne chez l’homme tandis qu’il augmente de 5,3% par an chez la femme. De même, la mortalité par cancer bronchique a diminué chez l’homme tandis qu’elle augmente chez la femme. Ces observations sont liées à l’augmentation du tabagisme chez la femme à partir des années 1960 et la diminution significative de de celui-ci chez l’homme .
L’âge médian au diagnostic est de 66 ans chez l’homme et 65 ans chez la femme. L’âge médian au moment du décès est quant à lui de 68 ans chez l’homme et 67 ans chez la femme. Dans le monde, on estime, en 2018, à 2,1 millions de nouveaux cas de cancer bronchique par an, ce qui en fait, avec le cancer du sein, la première cause de cancer. Il représente 11,6% de l’incidence des cancers. Il s’agit de la première cause de mortalité par cancer avec 1,8 millions de décès par an (18,4% du nombre total de décès par cancer) (Observatoire mondial du cancer).
Facteurs de risque du cancer bronchique
Le principal facteur de risque du cancer bronchique est connu ; il s’agit du tabagisme (IARC, 2004). Il serait responsable d’environ 80% des cancers bronchiques (Institut National du Cancer). Quatre milles composants ont été identifiés dans la fumée de cigarette parmi lesquels soixante-neuf ont été étiquetés comme carcinogènes dans les années 2000. Parmi ceux-ci étaient retrouvés des hydrocarbures aromatiques, des hydrocarbures polycycliques, des hydrocarbures volatiles, des nitrohydrocarbures, des amines aromatiques, des amines Nhétérocycliques, des N-nitrosamines, des aldéhydes, et d’autres composés organiques divers (Hoffman et al, 2001). Le lien entre le tabagisme et le développement d’un cancer du poumon a été établi dans les années 1950 (Medical Research Council, 1957 ; Doll, 1998). Le principal facteur de risque de développement d’un cancer bronchique est la durée du tabagisme. L’âge de début précoce du tabagisme est donc un déterminant favorisant le développement du cancer bronchique (IARC, 2004). Le risque augmente également avec le nombre de cigarettes fumées par jour. D’autres facteurs de risques tels que le type d’inhalation et le type de cigarettes ont été décrits. L’arrêt du tabagisme est, quant à lui, associé à une réduction du risque de développement d’un cancer bronchique. Cependant, celui-ci reste plus élevé chez un ancien fumeur qu’un non-fumeur. Le tabagisme favorise la survenue de tous les types histologiques de cancer bronchique (IARC, 2004). Le cannabis inhalé favorise également le développement de ce type de cancer. En effet, la composition de sa fumée contient les mêmes toxiques et carcinogènes que ceux de la cigarette (Moir et al, 2008 ; Taskin, 2013). Certains carcinogènes professionnels sont reconnus comme responsables de développement d’un cancer bronchique. Ainsi, l’étude de Mc Donald et al, en 1986, qui a repris plusieurs études de cohortes réalisées chez des patients exposés à l’amiante, démontre que cette exposition est un facteur de risque de développer un cancer bronchique. Tous les types de fibre d’amiante sont associés à ce facteur de risque. La durée et l’intensité de l’exposition sont les principaux déterminants favorisant le développement de cette néoplasie.
Elle est reconnue comme une maladie professionnelle, au même titre que l’exposition à d’autres carcinogènes professionnels tels que les rayonnements ionisants ou le benzène. Parmi les autres carcinogènes environnementaux et professionnels décrits, on retrouve les gaz d’échappement des moteurs Diesel, le radon, les hydrocarbures polycycliques aromatiques, la silice ou le cadmium. Un antécédent de radiothérapie du thorax favorise le développement d’un cancer bronchique (Institut National du Cancer).
Histologie du cancer bronchique
Les cancers bronchiques, regroupent les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC, 85% des cas de cancer bronchique) et les cancers bronchiques à petites cellules (15% des cas de cancer bronchique). Parmi les CBNPC, il existe trois principaux types histologiques : l’adénocarcinome, le plus fréquent, le carcinome épidermoïde, et, plus rarement, le cancer bronchique à grandes cellules (Classification OMS 2015, Travis et al, 2015). L’adénocarcinome (45% des CBNPC) se définit par sa différenciation glandulaire. La recherche de mucines est positive. L’analyse immunohistochimique révèle une positivité du TTF1 (Thyroid Transcription Factor 1) et une négativité de p40 et p63. Le carcinome épidermoïde (30 à 35% des CBNPC), exprime, en analyse immunohistochimique, les protéines p40 et/ou p63 et parfois CK5/6 mais n’exprime pas TTF1. Le carcinome à grandes cellules (5 à 10% des CBNPC), n’a de différenciation ni glandulaire, ni épidermoïde. L’ensemble des marqueurs immunohistochimiques cités précédemment ne sont pas exprimés.
Les tumeurs neuroendocrines bronchiques incluent les carcinomes bronchiques à petites cellules (CBPC). L’analyse anatomopathologique retrouve des cellules de petite taille, un nombre de mitoses par mm2 élevé ainsi que des zones de nécrose fréquentes. En immunohistochimie, le marquage pour la Neuron Specific Enolase (NSE) est positif.
Bilan diagnostique et pré-thérapeutique du cancer bronchique
Avant toute décision thérapeutique, il est nécessaire d’évaluer le stade de la maladie. De celui-ci dépend le traitement ainsi que le pronostic du patient. L’atteinte loco-régionale est notamment évaluée par le scanner thoracique. Celui-ci permet en effet d’évaluer l’atteinte tumorale primitive, l’atteinte médiastinale, l’extension pariétale et l’atteinte ganglionnaire intrathoracique. La fibroscopie bronchique, examen diagnostique, peut permettre de détecter des atteintes médiastinales en cas de refoulement, bourgeonnement ou infiltration tumorale. Le bilan d’extension métastatique doit être réalisée par le scanner abdomino-pelvien à la recherche de lésions secondaires à l’étage sous diaphragmatique. Au niveau cérébral, l’examen de référence pour la recherche de lésions secondaires est l’IRM. A défaut, un scanner cérébral injecté peut être réalisé. La Tomographie à émission de positons couplée à la tomodensitométrie (TEP-TDM) est indispensable en cas de suspicion de maladie localisée ou localement avancée pouvant bénéficier d’une prise en charge chirurgicale ou par radiothérapie curative. L’atteinte ganglionnaire dépistée par TEP, quand cela est possible, doit être confirmée par un diagnostic histologique de l’adénopathie si la nature bénigne ou maligne modifie la prise en charge thérapeutique (AURA, 2019 ; INCA,2016). Le bilan diagnostique repose sur la réalisation de prélèvements tumoraux pour une analyse histologique. En fonction de la localisation tumorale, et de l’extension, le diagnostic histologique peut s’obtenir par la réalisation d’une fibroscopie bronchique, d’une échoendoscopie bronchique ou d’une ponction transpariétale guidée par le scanner. Il est recommandé d’obtenir un nombre de biopsies supérieur à 3, et idéalement à 5. L’analyse histologique permet d’identifier le type de cancer bronchique selon la classification décrite précédemment. Il est également recommandé de rechercher des altérations moléculaires pour tout carcinome bronchique non à petites cellules non épidermoïde de stade avancé et pour les carcinomes épidermoïdes de stade avancé chez les non-fumeurs. Les mutations génétiques à rechercher se situent dans les gènes EGFR, KRAS, BRAF et les translocations impliquant ALK et ROS. Les mutations des gènes cMET et HER2 peuvent être également recherchées. Une analyse immunohistochimique du marquage PDL1 de tous les CBNPC de stade III non résécables et stade IV doit être effectuée.
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Table des matières
INTRODUCTION
I. CANCER BRONCHIQUE
Le cancer bronchique : épidémiologie
Facteurs de risque du cancer bronchique
Histologie du cancer bronchique
Classification TNM des cancers bronchiques
Bilan diagnostique et pré-thérapeutique du cancer bronchique
Traitement du cancer bronchique non à petites cellules avant l’immunothérapie
6.1 Stades localisés : stades I et II
6.2 Stades localement avancés : stades IIIA, IIIB, IIIC
6.3 Stades métastatiques : stades IV
6.4 Cas des patients porteurs d’une mutation
Traitement du cancer bronchique à petites cellules
7.1 Stades localisés : stades I à III
7.2 Stades métastatiques : stades IV
II. MESOTHELIOME PLEURAL MALIN
Epidémiologie
Facteurs de risque de mésothéliome
Histologie du mésothéliome pleural malin
Classification TNM des mésothéliomes
Bilan diagnostique et pré-thérapeutique du mésothéliome pleural malin
Traitement du mésothéliome pleural malin
6.1 Stades précoces : Stades I et II voire IIIA
6.2 Stades avancés
Résumé de la prise en charge du mésothéliome pleural malin
III. SYSTEME IMMUNITAIRE ET CANCER
Carcinogénèse bronchique
Fonctionnement du système immunitaire
Rôle du système immunitaire dans le cancer
Mécanismes d’échappement des cellules cancéreuses au système immunitaire
Voie PD-1-PDL-1
Voie du CTLA-4
Développement de l’immunothérapie
7.1 Immunothérapie dans les CBNPC de stades IIIB non opérables non irradiables et IV
7.2 Immunothérapie dans les CBNPC de stade III
7.3 Immunothérapie dans les CBNPC de stade localisé
7.4 Immunothérapie et CBNPC avec mutation EGFR, ALK, ROS1
7.5 Immunothérapie et cancer bronchique à petites cellules
7.6 Immunothérapie et mésothéliome
Un profil de toxicité différent des chimiothérapies
MATERIEL ET METHODES
I. Définition de l’étude
II. Définition de la population
III. Données recueillies
IV. Analyse des toxicités
V. Analyse de la réponse tumorale
VI. Considérations éthiques
VII. Analyses statistiques
RESULTATS
I. Population étudiée
II. Analyse des toxicités induites par l’immunothérapie
III. Comparaison des patients en fonction de leur toxicité
IV. Evaluation de la survie en fonction des toxicités
V. Analyse des patients ayant présenté une pneumopathie interstitielle
DISCUSSION
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES
