L’arsine : une arme chimique terroriste potentielle

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Thérapeutique

L’arsenic est apparu pendant l’âge de bronze, entre 3000 et 2000 av. J.-C., période durant laquelle il était employé comme alliage avec le cuivre pour fabriquer du bronze. Il était utilisé également durant cette époque comme médicament mais aussi en tant que poison (Konkola, 1992). Le mot arsenic vient du grec « arsenikon » qui veut dire « mâle dompté ». Des grands noms de la Grèce antique tels que Hippocrate, Aristote et Galien ont popularisé l’emploi de l’arsenic pour traiter entre autres les ulcères, la toux ou la lèpre (Jolliffe, 1993).
La liqueur de Fowler contenant 1% d’arsénite de potassium, créée par le physicien anglais Thomas Fowler en 1786, a été largement utilisée durant le 19ème siècle comme remède dans le but de soigner les maux de tête et la fièvre. Plus tard, cette solution a été exploitée pour soigner l’eczéma, le psoriasis, l’asthme, le choléra, la syphilis et la leucémie (Jolliffe, 1993 ; Blaise et al., 2007).
Le trioxyde d’arsenic a été employé en France par les chirurgiens-dentistes. En effet, il existe des pâtes pour usage dentaire composées de lidocaïne, d’éphédrine et de trioxyde d’arsenic pour dévitaliser de façon indolore la pulpe dentaire. Ces pâtes existent sous deux noms de spécialité : Caustinerf Arsenical® et Yranicid Arsenical®. Cependant, depuis avril 2014, en raison du risque cancérigène de l’arsenic, les deux spécialités ont été retirées du marché (ANSM, 2014).
L’orpiment est un médicament traditionnel en Chine listé dans la pharmacopée de la République Populaire de Chine et utilisé pour le traitement de diverses maladies de la peau (Liu et al., 2008).
Le trioxyde d’arsenic, As2O3, est employé actuellement pour traiter la leucémie aiguë promyélocytaire. Cette leucémie est due à une anomalie de deux chromosomes des cellules souches de la moelle osseuse responsable de la synthèse d’une oncoprotéine permettant la prolifération des cellules malignes. Le trioxyde d’arsenic agit en éliminant cette protéine et peut guérir définitivement un patient (Fukai et al., 2006 ; Blaise et al., 2007).

Pigments

L’arséniate de cuivre a été employé comme pigment de peinture : le vert de Paris et le vert de Scheele. Le vert de Paris fut très utilisé par les artistes peintres du 19ème siècle tels que Paul Cézanne, Vincent Van Gogh ou encore Claude Monet. D’autre part, ce même vert de Paris a servi de raticide dans les égouts parisiens.
Dès l’antiquité et jusqu’au 18ème siècle, l’orpiment trouve une utilisation en tant que pigment de peinture, communément appelé jaune royal (Buchanan et al., 2013).
Enfin, l’arsenic sous forme de pigments a également été employé dans de nombreux produits de consommation courante tels que des jouets, des bougies, du tissu mais également du papier peint. Le papier peint à base de pigments d’arsenic a été à l’origine de décès (Hughes et al., 2011).

Tannage

Un mélange d’orpiment et de chaux sert pour une étape du tannage : l’enchaussenage (INRS, 2006). Ce procédé consiste à plonger les peaux dans un bain de ce mélange pour que le poil se détache facilement.

Gaz de combat

Des dérivés de l’arsine tels que la lewisite et la diphenylarsine ont été employés comme gaz de combat lors de la première guerre mondiale. La lewisite est un liquide très volatil toxique sternutatoire et vésicant. La diphenylarsine est un gaz toxique sternutatoire. A partir de septembre 1917 et jusqu’à la fin du conflit, les allemands produisaient par mois un million d’obus avec un dérivé de l’arsine (Renard et al., 2016).
Les obus chimiques permettaient à une armée de contaminer l’atmosphère ambiante d’une zone précise du front retardant ainsi la progression des ennemis et neutralisant des positions d’artillerie.

Circonstances de l’intoxication

Lors d’ingestion d’une dose élevée d’arsenic, il peut y avoir une intoxication aiguë. Cette ingestion peut être soit accidentelle ou soit volontaire. En effet, l’arsenic a été employé comme poison jusqu’à la fin du XIXème siècle. Des ingestions volontaires ont été fréquemment constatées dans le passé lors de suicides. Une dose inférieure à 5 mg entraîne des nausées et des diarrhées disparaissant dans les 12h sans traitement particulier. La dose létale se situe autour de 200 mg d’arsenic ingéré pour un adulte, soit 2 à 3 mg/kg (Goullé et Guerbet, 2015 ; Baselt, 2011). De plus, il peut y avoir des intoxications aiguës dues à l’inhalation d’arsine lors d’une exposition en milieu professionnel ou lors d’un attentat à l’arme chimique.
L’intoxication chronique par l’arsenic peut se produire lors d’une exposition prolongée à de faibles doses d’arsenic minéral et cela principalement par une ingestion d’eau ou d’aliments contaminés. En effet, l’arsenic d’origine géologique peut se retrouver dans les nappes phréatiques contaminant l’eau puisée utilisée pour la boisson et pour l’irrigation des cultures. L’intoxication chronique peut également avoir lieu en milieu industriel par une inhalation des poussières et des vapeurs (Ratnaike, 2003).

Absorption

Digestive

L’absorption digestive de l’arsenic s’effectue majoritairement dans l’intestin grêle, car le pH est optimal, et rarement dans l’estomac (Dueñas-Laita et al., 2005). Elle se fait par un procédé électrogénique impliquant un gradient de proton. Elle est excellente et supérieure à 90% pour les dérivés As5+ qui sont très hydrosolubles, elle est très bonne, de l’ordre de 80%, pour les dérivés As3+ (Liu et al., 2007). Les sulfures d’arsenic, tels que le réalgar ou l’orpiment, sont quant à eux peu hydrosolubles et donc faiblement absorbés dans le tube digestif (Liu et al., 2008). Les dérivés organiques présentent une faible absorption.

Pulmonaire

Au niveau pulmonaire, seules les particules de diamètre inférieur à 1 micromètre traversent la paroi alvéolo-capillaire. Par exemple, pour le trioxyde d’arsenic (As2O3), cela représente 30 à 35% de la dose inhalée (Testud, 2005).

Cutanée

La pénétration cutanée de l’arsenic est inférieure à 1% sur une peau saine. Cependant, la présence de lésions cutanées peut l’augmenter (Testud, 2005).

Distribution

Transport

L’arsenic se fixe sur les protéines plasmatiques et sur les hématies. Il est véhiculé vers le foie par la veine porte. Puis, il est rapidement distribué vers les différents organes et tissus. Il passe difficilement la barrière hémato-encéphalique, mais il traverse en revanche facilement la barrière placentaire (Lugo et al., 1969).

Stockage

Toxicité aiguë

Lorsqu’il s’agit d’une intoxication aiguë, une grande quantité d’arsenic s’accumule au niveau du foie et des reins.

Toxicité chronique

En cas d’intoxication chronique, l’arsenic se fixe principalement au niveau du foie, des reins, du cœur et des poumons. Une plus petite quantité se retrouve dans les muscles, le système nerveux, le tube digestif et la rate. Enfin, une quantité résiduelle s’accumule dans les phanères. Il s’agit de tissus riches en kératine tels que les ongles, les cheveux ou la peau.
L’arsenic minéral est facilement incorporé dans les cheveux en raison de sa forte affinité pour les groupements thiols et de sa lente élimination dans les urines. Les concentrations d’arsenic dans les cheveux sont plus importantes comparées à celles constatées dans les autres tissus. Dans le cas d’un empoisonnement à l’arsenic, la distribution de cet élément le long d’un cheveu peut être utilisée pour distinguer entre une exposition aiguë ou chronique (Goullé, 1998). Les cheveux poussent en moyenne 1 cm par mois, donc une analyse d’un segment de 1 cm de cheveu offre un modèle de l’exposition mensuelle (Goullé et al., 2005). La teneur en arsenic dans les cheveux est donc corrélée avec le passé et l’exposition chronique (Kurttio et al., 1998).

Métabolisation

L’arsenic subit une métabolisation hépatique. Dans un premier temps, As5+ peut se transformer en As3+ grâce à l’enzyme arsénate réductase. Puis dans un second temps, il y a une méthylation avec l’enzyme arsénite méthyltransférase. Suite à cette réaction, As3+ se transforme en partie en acide monométhylarsonique (MMA) puis peut ensuite se transformer en acide diméthylarsonique (DMA) (Turpeinen et al., 2002). Le MMAV et le DMAV sont des dérivés organiques peu toxiques, la méthylation constitue donc un processus de détoxication (Anger et al., 2005 ; Ratnaike, 2003). Cependant, des métabolites organiques trivalents intermédiaires, le MMAIII et le DMAIII, sont plus toxiques que de l’arsenic minéral (Shankar et al., 2014). L’ordre de toxicité est la suivante : MMAIII et DMAIII > As3+ > As5+ > MMAV > DMAV (Bisson et al., 2010).
De plus, il est possible en ingérant régulièrement des doses croissantes d’arsenic de développer une certaine tolérance à celui-ci, il s’agit de la mithridatisation. L’origine de ce mot vient du roi Mithridate VI qui voulait connaître tous les poisons ainsi que tous les antidotes afin de se protéger des empoisonnements. Le roi, selon la légende, aurait absorbé des petites doses de poison afin de développer une tolérance de son organisme vis à vis de ceux-ci.

Élimination

L’élimination se fait principalement par la voie urinaire. Les dérivés organiques sont rapidement éliminés en l’état dans les urines. Après l’ingestion d’arsenic minéral, le DMA est le principal métabolite présent dans les urines (60 à 70%), le MMA est quant à lui retrouvé en plus faible quantité (10 à 20%). Enfin, de l’arsenic minéral inchangé est aussi détecté dans les urines en faible quantité (10 à 30%) (Anger et al., 2005). Cependant, lors d’une intoxication aiguë, il peut y avoir une forte augmentation de l’arsenic minéral dans les urines. La demi-vie d’élimination de l’arsenic minéral est lente : entre 40 et 60 heures à faible dose. La durée d’élimination augmente avec la dose ingérée (Calderon et al., 1999).
Les autres voies d’élimination sont les phanères et la voie biliaire via le cycle entéro-hépatique. Il existe également une faible élimination dans le lait maternel.

Mécanisme d’action

L’As3+ exerce sa toxicité en inactivant environ 200 enzymes notamment celles participant à l’énergie cellulaire et d’autres participant à la synthèse et à la réparation de l’ADN (Abernathy et al., 1999). Pour cela, l’As3+ se fixe sur les groupements thiols donnant lieu à une asphyxie thioloprive, il exerce également une action très cytotoxique au niveau des cellules endothéliales, tout cela entraînant des atteintes métaboliques et organiques multiples. Du fait de cette forte affinité pour les groupements sulfhydriques, une inhibition du complexe pyruvate déshydrogénase se produit, entraînant une baisse de l’activité du cycle de Krebs et donc de l’ATP (adénosine tri-phosphate) (Peters, 1955).
L’arsenic donne lieu également à une diminution du VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Cela a pour effet d’induire des lésions vasculaires pouvant aller jusqu’à l’ischémie ou la thrombose (Testud, 2005).
L’As5+ est toxique en se substituant aux phosphates ce qui entrave l’énergétique cellulaire. En effet, l’ATP (adénosine tri-phosphate) devient l’ATA (adénosine tri-arséniate). Donc lors de la réaction cellulaire, il y a de l’ADA au lieu de l’ADP, et cela ne dégage aucune énergie (Huang et Lee, 1996). Il perturbe donc la synthèse d’ATP et inhibe la glycolyse.
Normalement : ATP ADP + Phosphate + Énergie
Avec de l’arsenic : ATA ADA + Arsenic
L’action cancérigène de l’arsenic serait liée à : l’altération de la réparation de l’ADN, la modification de l’expression du gène p53, la génération de radicaux libres et l’activation d’un proto-oncogène entraînant la surproduction d’une oncoprotéine stimulant anormalement la division cellulaire (Testud, 2005). Le Centre International de Recherche sur le Cancer classe l’arsenic comme étant cancérigène de groupe 1 (IARC, 2004). Les dérivés MMA et DMA intermédiaires trivalents seraient cytotoxiques, génotoxiques et cancérigènes (Anger et al., 2005).
L’arsine entraîne, en se fixant sur l’hémoglobine, une anémie hémolytique avec une induction de lésions rénales (Plantamura et al., 2011).

Symptomatologie

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë par ingestion d’arsenic associe initialement nausées, vomissements, douleurs abdominales et diarrhées sévères. Cette symptomatologie digestive est appelée le « choléra arsenical » et peut parfois être hémorragique (Salomon et al., 2012). Ces symptômes digestifs entraînent des pertes de liquide et d’électrolytes. Le délai de latence varie de 10 minutes à 12 heures selon la quantité ingérée (Marsha et Ford, 1998). Il peut y avoir une rémission trompeuse des symptômes digestifs. Il y a une possibilité d’encéphalopathie et de neuropathie périphérique entraînant des fourmillements et engourdissements dans les extrémités. L’haleine est caractéristique avec une odeur alliacée et l’individu ressent une soif intense (Tournel et al., 2011). Des délires et hallucinations peuvent apparaître. Des troubles du rythme peuvent survenir avec un allongement de l’espace QT (Salomon et al., 2012). Des radio-opacités intra-abdominales typiques peuvent apparaître sur une radiographie abdominale (Tan et al., 2015). Il s’ensuit des problèmes hématologiques, rénaux, respiratoires, hépatiques et pulmonaires. Tout cela pouvant conduire jusque la mort par défaillance multi-systémique avec un choc cardiogénique et hypovolémique, une acidose, une coagulopathie de consommation et une détresse respiratoire. Le décès peut survenir en quelques heures voire quelques jours (Goullé et Guerbet ; 2015).
Si le patient survit, la guérison est lente avec, potentiellement, des séquelles neurologiques (polynévrites sensitivo-motrices douloureuses), une dermite exfoliatrice, l’apparition de bandes de Mees sur les ongles et une alopécie (Abernathy et al., 1992).
La toxicité aiguë par inhalation d’arsine entraîne une irritation des voies respiratoires avec une toux, des douleurs inspiratoires et une dyspnée, elle provoque aussi des céphalées, des vertiges et des douleurs dans les membres. De plus, du fait d’une anémie hémolytique, cela peut donner lieu à une coagulation intravasculaire disséminée, à une acidose métabolique, à un état de choc et à une insuffisance rénale aiguë anurique. L’évolution peut conduire rapidement au coma puis au décès par insuffisance circulatoire aiguë et défaillance multi-viscérale (INRS, 2006).
Enfin la toxicité aiguë au niveau cutané entraîne des brûlures, des dermites d’irritation et une toxicité systémique possible avec troubles digestifs et polynévrite sensitivo-motrice.

Toxicité chronique

Les symptômes varient selon les individus, les zones géographiques, les doses ingérées et le temps de l’exposition.
Les premiers symptômes se manifestent généralement au niveau cutané par des lésions, une mélanodermie sur les zones non découvertes prédominant sur l’abdomen et une hyperkératose principalement palmo-plantaire (Ahsan et al., 2000 ; Blaise et al., 2007). Le temps de latence est environ de 10 ans (Milton et Rahman, 1999). La rapidité de l’apparition des premiers symptômes cutanés dépend des doses ingérées (Guha Mazumder et al., 1998). Il peut aussi y avoir des bandes de Mees, ceci est dû à l’accumulation d’arsenic dans les phanères qui induit au niveau des ongles des bandes blanches transversales (Ratnaike, 2003).
Figure 4 : Hyperkératose arsénicale palmaire
Figure 5 : Ongle avec des bandes de Mees
Au niveau gastro-intestinal, des diarrhées ainsi que des vomissements peuvent survenir par épisode. Sur le plan cardiaque, des cardiomyopathies, péricardites et arythmies sont probables (Cullen et al., 1995). D’un point de vue nerveux, des neuropathies périphériques sont observées ainsi que des changements de comportement, des confusions et des pertes de mémoire. Une atteinte des muqueuses peut engendrer une perforation du septum nasal, être responsable d’une rhinite et d’une stomatite. Des problèmes hépatiques peuvent survenir tels qu’une hépatomégalie et une cirrhose. Il existe également des atteintes cardiovasculaires (arythmie, trouble de la conduction, HTA, maladie de Raynaud, maladie des pieds noirs), hématologiques (anémie et leucopénie) et de l’appareil respiratoire (bronchite et emphysème) (Bisson et al., 2010). D’autre part, il a été découvert récemment que l’arsenic avait un impact possible sur certains types de diabète (Sung et al., 2015).
Cette exposition prolongée favorise l’apparition des cancers de la peau (maladie de Bowen, carcinome basocellulaire, carcinome spinocellulaire et mélanome), de la vessie, des reins, du foie ou des poumons. Les cancers cutanés peuvent apparaître de 10 à 50 ans après le début de l’exposition (Goullé et Guerbet, 2015). Pour les cancers internes, le temps de latence est en moyenne de 20 ans après la première exposition.

Table des matières

Introduction
1 Arsenic : Généralités
1.1 Propriétés physico-chimiques
1.1.1 Arsenic organique
1.1.2 Arsenic minéral
1.2 Usage
1.2.1 Industrie
1.2.1.1 Micro-électronique
1.2.1.2 Industrie du verre
1.2.1.3 Alliages
1.2.2 Pesticides
1.2.2.1 Agriculture
1.2.2.2 Conservateurs du bois
1.2.3 Thérapeutique
1.2.4 Pigments
1.2.5 Tannage
1.2.6 Gaz de combat
1.3 Circonstances de l’intoxication
1.4 Toxicocinétique
1.4.1 Absorption
1.4.1.1 Digestive
1.4.1.2 Pulmonaire
1.4.1.3 Cutanée
1.4.2 Distribution
1.4.2.1 Transport
1.4.2.2 Stockage
1.4.3 Métabolisation
1.4.4 Élimination
1.5 Mécanisme d’action
1.6 Symptomatologie
1.6.1 Toxicité aiguë
1.6.2 Toxicité chronique
1.7 Toxicologie analytique
1.7.1 Méthode de Marsh
1.7.2 Méthode de Cribier
1.7.3 Spectrométrie d’absorption atomique (SAA)
1.7.3.1 Mode flamme (SAAF)
1.7.3.2 Mode électrothermique (SAAET)
1.7.4 Spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif (ICP-MS)
1.7.5 Spéciation de l’arsenic
1.7.5.1 Spéciation globale rapide
1.7.5.2 Spéciation fine par chromatographie liquide haute performance (HPLC)
1.8 Valeurs normales et interprétation des résultats
1.8.1 Sang
1.8.2 Urine
1.8.3 Cheveux et ongles
1.9 Traitement
1.9.1 Traitement symptomatique
1.9.2 Traitement évacuateur
1.9.3 Traitement antidotique
1.9.3.1 Dimercaprol ou BAL : British Anti Lewisite
1.9.3.2 DMSA : acide dimercaptosuccinique
1.9.3.3 DMPS : acide dimercaptopropanesulfonique
1.9.3.4 N-acétylcystéine
2 Intoxications volontaires
2.1 Criminelles
2.1.1 Borgia
2.1.2 François Ier de Médicis
2.1.3 Napoléon Bonaparte
2.1.4 Marquise de Brinvilliers
2.1.5 Hélène Jégado
2.1.6 Marie Lafarge
2.1.7 Marie Besnard
2.2 Suicides
2.2.1 Cas n°1
2.2.2 Cas n°2
2.2.3 Cas n°3
3 Intoxications involontaires
3.1 Eau contaminée
3.1.1 Causes de contamination de l’eau
3.1.2 Bangladesh
3.1.3 Solutions pour lutter contre l’exposition à l’arsenic des populations
3.2 Professionnelle
3.3 Pierres de collection
3.4 Fongicide
4 L’arsine : une arme chimique terroriste potentielle
4.1 Les armes chimiques
4.1.1 Les armes chimiques de guerre
4.1.1.1 Arsines sternutatoires
4.1.1.2 Lewisite
4.1.2 Les armes chimiques terroristes
4.2 Arsine
4.2.1 Propriétés physiques et chimiques
4.2.2 Toxicocinétique
4.2.3 Toxicité aiguë
4.2.4 Traitement
4.3 Comment éviter cela ?
4.3.1 Au niveau international
4.3.2 Aux États-Unis
4.3.3 En France
4.4 Comment faire face à une telle attaque ?
4.4.1 Comment se protéger soi-même sans la présence des secours ?
4.4.2 Plan d’intervention des secours : Plan Piratox
4.4.2.1 Zone d’exclusion
4.4.2.2 Zone contrôlée
4.4.2.3 Zone de soutien
4.4.2.4 Rôle des forces de l’ordre
5 Conclusion

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