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L’application médicale des nanotechnologies : la nanomédecine, se situe à l’interface de trois grandes disciplines (la biologie, la physique, et la chimie). Ce nouveau domaine est en pleine effervescence. Les nanoparticules (NPs) véhiculant un agent de contraste ou délivrant sélectivement un principe actif dans les cellules cibles incarnent la version moderne des « magic bullets » imaginée au début du XXème siècle par le médecin allemand Paul Ehrlich.
LES DIFFERENTES NANOPARTICULES
Définition des nanoparticules
En octobre 2011, la commission de l’union européenne a défini un nanomatériau comme « un matériau dont les constituants principaux ont des dimensions comprises entre 1 et 100 nm ». Une NP est alors un assemblage d’atomes, formant un objet dont au moins une dimension est comprise entre 1 et 100 nm.
Différents types de nanoparticules
Il existe une grande variété de NPs allant des particules d’or aux liposomes, en passant par les NPs polymériques. Si le choix du cœur des particules est primordial en ce qui concerne la protection et l’éventuel relargage des agents d’intérêt, le contrôle de la surface l’est tout autant. Ce sont en effet ses propriétés de surface qui permettront à la particule de véhiculer les agents thérapeutiques ou de diagnostic vers la zone ciblée. Le cœur de ces NPs est généralement composé d’assemblages organiques ou inorganiques.
Les liposomes
Les liposomes ont été utilisés comme vecteurs de médicaments depuis 1965. Ce sont des vésicules sphériques de quelques dizaines à quelques milliers de nm de diamètre. Ces vésicules sont composées d’une ou de plusieurs bicouches lipidiques qui permet (tent) de séparer un milieu intravésiculaire d’un milieu extérieur.
Ces particules sont depuis de nombreuses années utilisées comme outils pour la biologie, la biochimie, la médecine ainsi que par l’industrie des cosmétiques en tant que transporteurs de principes actifs thérapeutiques ou d’agents d’imagerie. Leur caractère non toxique et biocompatible fait de ces colloïdes des systèmes intéressants pour les applications in vivo. Cependant, les liposomes présentent également quelques limitations : ils ont effectivement montré une faible capacité d’encapsulation (notamment pour les molécules lipophiles piégées dans la double couche de phospholipides), une stabilité modérée, une production délicate, et un relargage précoce des principes actifs hydrophiles dans le sang. Les niosomes sont des ensembles supramoléculaires similaires aux liposomes, à la différence que les molécules constituant la double couche ne sont pas des phospholipides mais des surfactants de synthèse (lipides non ioniques). C’est également le cas des polymersomes, pour lesquels des copolymères bloc (comportant une partie hydrophile et une partie hydrophobe) forment la structure emprisonnant le réservoir aqueux.
Les polymères organiques
Les NPs de polymères, sont synthétisées par des méthodes de polymérisation/polycondensation de polymères biodégradables. Les polymères les plus couramment utilisés sont : le poly(acide lactique) (PLA), poly(acide glycolique) (PGA), poly(lactide-co-glycolide) (PLGA), le chitosane, le poly-epsilon-caprolactone. Ils sont utilisés dans l’industrie alimentaire ou encore dans le domaine de la chirurgie (fils de suture..). Les polymères peuvent être également naturels, à base d’albumine ou de gélatine. Ils peuvent se présenter soit sous la forme de nanosphères constituées de matrice de polymère dans laquelle le principe actif peut être dispersé ou dissous, soit sous la forme de nanocapsules comportant un réservoir dans lequel le principe actif est protégé par une mince paroi de polymère de quelques dizaines de nanomètres d’épaisseur. Leur taille est généralement inférieure à 300 nm. Du polyéthylène glycol (PEG) peut être greffé à leur surface, ils sont souvent utilisés dans le traitement du cancer.
Les nanoparticules lipidiques
Les NPs lipidiques ont une place de choix dans leur utilisation comme nanovecteurs de principes actifs. En effet, les lipides rentrent dans la composition de la membrane plasmique. Ils sont également synthétisables par émulsion et peuvent se présenter sous la forme de nanocapusles ou nanosphères. Dans les deux cas, ils peuvent présenter un cœur aqueux ou huileux, ce qui leur permet de transporter des principes actifs de propriétés physico-chimiques variées (hydrophiles, hydrophobes ou encore amphiphiles). De la même manière que pour les liposomes, à leur surface, des agents dispersants (de type PEG par exemple) et des ligands (anticorps, peptides, acide folique…) peuvent être greffés pour acquérir respectivement un caractère « furtif » et un ciblage spécifique vers les cellules cibles.
Les nano-émulsions
Les nano-émulsions sont obtenues par dispersion d’un mélange de phases huile/eau. Les gouttelettes de phases dispersées sont transparentes ou translucides et de taille nanométrique (20-200 nm). Elles sont stabilisées par un film à surface active composé de surfactant ou de cosurfactant. Les nano émulsions sont beaucoup utilisées en formulations pharmaceutiques car elles se forment spontanément (facile à préparer), sont optiquement transparentes, et thermodynamiquement stables. Grâce à leur petite taille, elles permettent d’éviter le crémage ou la sédimentation qui peut avoir lieu lors du stockage ou coalescence des gouttelettes.
Les micelles
Les nano-émulsions et les phases micellaires peuvent apparaitre similaires du point de vue composition et taille structurale, mais il convient de noter que les phases micellaires se forment par auto-assemblage thermodynamique alors que les nano-émulsions ne se forment pas spontanément. En effet, dans le cas des nano-émulsions, la formation de gouttelettes nécessite l’application d’un cisaillement externe. La structure des micelles est du type cœur-coquille (« core shell » en anglais) en milieu aqueux. Les micelles se forment lorsque la concentration en surfactants dans le milieu dépasse une valeur seuil nommée concentration micellaire critique. Les micelles sont donc des systèmes supramoléculaires qui sont en équilibre avec les molécules amphiphiles en solution. Selon le surfactant utilisé, on distingue différents types : micelles à base de phospholipides ou de surfactants pegylés, micelles à base de copolymères (pluronics, (L) acide polyaminés, polyesters). Les micelles polymériques sont fortement stables in vitro et in vivo, biocompatibles et ont fait récemment l’objet de quelques essais cliniques.
Les quantum dots
Les « quantum dots » (QDs) sont des nano-cristaux colloïdaux semi-conducteurs de taille allant de 2 à 8 nm. Les QDs sont dotés de propriétés électroniques et optiques uniques de part leur taille et leur composition. Ils peuvent être : administrés par injection, excitables in vivo à des longueurs d’onde variant avec le milieu chimique local et sont détectables grâce à leur fluorescence par une caméra CCD (charge coupled device). Leur surface peut être modifiée pour améliorer leur solubilité, sensibilité, spécificité et leur visualisation en ciblage tissulaire. Ces QDs révèlent néanmoins des inconvénients : leur luminescence est « aléatoire », elle disparaît et réapparaît. On parle de phénomène de scintillement ou « photobleacching » en anglais. De plus, la durée de vie de luminescence est faible de l’ordre de 20 ns, ce qui n’est pas adapté pour des observations de longue durée. Les études préliminaires révèlent qu’ils sont toxiques à cause de la présence d’éléments toxiques qui rentrent dans leur composition (Cd, …). Enfin, les modes d’élimination naturelle de ces composés demeurent méconnus.
Les nanoparticules d’or
L’avancée rapide des nanotechnologies observée durant cette dernière décennie a permis le développement de différents types de NPs d’or fonctionnalisées pour des applications en thérapie photo-thermique, imagerie moléculaire, bio-détection et en thérapie génétique.Les propriétés : optique et photo-thermique de ces NPs dépendent de leur taille en raison de l’oscillation collective des électrons de surface. L’intensité d’absorption et de diffusion des NPs d’or est significativement plus élevée que celle de la plupart des colorants absorbants et diffusants organiques , ce qui les rend excellentes comme candidates d’agent de contraste en imagerie. Les interactions électron-phonon et phonon-phonon dans ces nanoparticules génèrent de la chaleur après une exposition dans le proche infrarouge (NIR : 650- 900 nm) . Les nanobilles, nanocapsules et nanobâtonnets d’or , synthétisés en utilisant une grande variété de réactifs par des méthodes de synthèse chimiques et électrochimiques ; absorbent dans la région NIR . Ces NPs couplées à l’imagerie ont été largement utilisées pour la destruction thermique des tumeurs.
Les nanoparticules d’oxyde de fer
Les NPs d’oxyde de fer superparamagnétiques désignées par le terme SPIO (Super Paramagnetic Iron Oxide) possèdent des propriétés magnétiques uniques qui font d’elles des matériaux avancés candidats pour la biomédecine. Elles peuvent servir d’agents de contraste pour l’IRM, de « points chauds » locaux capables de tuer les cellules malignes et de transporteurs colloïdaux lors de la vectorisation de médicaments ou du diagnostic . La propriété des SPIOs provient du fort moment magnétique qu’ils acquièrent en présence d’un champ magnétique externe. Leur moment magnétique élevé engendre un fort contraste en imagerie IRM. En plus de posséder d’excellentes propriétés magnétiques, les SPIOs sont biocompatibles et biodégradables ; donc non toxiques. Au cours de la dégradation, les ions Fe libres n’augmentent pas sensiblement la teneur en fer contenu dans le corps et s’incorporent naturellement dans l’hémoglobine. Ils sont alors dégradés par des voies normales de recyclage du fer.
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Table des matières
Introduction générale
Chapitre I:Nanoparticules pour l’imagerie et la thérapie médicale
I.1. Les différentes nanoparticules
I.1.1. Définition des nanoparticules
I.1.2. Différents types de nanoparticules
I.1.2.1. Les liposomes
I.1.2.2. Les polymères
I.1.2.3. Les nanoparticules lipidiques
I.1.2.4. Les nano-émulsions
I.1.2.5. Les micelles
I.1.2.6. Les quantum dots
I.1.2.7. Les nanoparticules d’or
I.1.2.8. Les nanoparticules d’oxyde de fer
I.1.2.9. Les nanoplateformes de carbone
I.1.2.10. Les nanoparticules d’oxyde/ oxysulfure de lanthanide
I.1.2.11. Les nanoparticules de silice
I.1.3. Les systèmes de délivrance de médicaments nanopaticulaires
I.1.3.1. Nanoparticules multifonctionnelles, principe général
I.1.3.2. Ciblage passif
I.1.3.3. Ciblage actif
I.1.3.4. Destruction interne par IR ou champ magnétique
I.2. Intérêt des nanoparticules pour la médecine
I.2.1. Avantages des nanoparticules
I.2.2. Applications des nanoparticules
I.3. Conclusion
Chapitre II : L’imagerie médicale
II.1. Les différentes techniques d’imagerie médicale
II.1.1. Rayons X
II.1.2. Ultrasons
II.1.3. Imagerie par Résonance Magnétique
II.1.4. Imagerie nucléaire
II.1.5. Imagerie de fluorescence
II.1.6. Imagerie multimodale
II.2. Conclusion
Chapitre III : Synthèse et caractérisation de nanoparticules luminescentes
III.1. Synthèse et caractérisations des NPs luminescentes à base de Ln2O3 (Ln = Gd, Dy et Ho)
III.1. 1. Synthèse et caractérisations des NPs de Gd2O3 : Eu3+
III.1.1.1. Principe et méthode
III.1.1.2. Résultats et discussions
III.1.1.2.1. Caractérisations
III.1.1.2.2. Contrôle de la taille des particules
III.1.1.2.3. Propriétés optiques des particules
III.1. 2. Synthèse et caractérisations des NPs de Ho2O3 : Eu3+ et Dy2O3 : Eu3+
III.1. 3. NPs à base de Ln2O3 (Ln = Gd, Dy et Ho) pour l’ « upconversion »
III.1.3.1. Le phénomène d’ « upconversion »
III.1.3.2. Émission des NPs de Gd2O3: Er ; Yb
III.1.3.2.1 Sous excitation NIR
III.1.3.2.2. Sous excitation UV
III.1.3.3. Émission des NPs de Ln2O3 (Ln = Dy et Ho): Er ; Yb
III.1.3.4. Conclusion
III.2. Synthèse et caractérisations des NPs luminescentes à base de Ln2O2S (Ln = Gd, Dy et Ho)
III.2.1. Structure cristalline des oxysulfures de lanthanides Ln2O2S
III.2.2. Synthèse et caractérisation des NPs de Gd2O2S :Eu3+
III.2.2.1. Principe et méthode
III.2.2.2. Résultats et discussions
III.2.3. Synthèse et caractérisation des NPs de Ho2O2S :Eu3+ et Dy2O2S :Eu3+
III.2.4. Synthèse et caractérisation des NPs à base de Gd2O2S pour l’ « up-conversion » : Gd2O2S: Er ; Yb
III.2.4.1. Sous excitation NIR
III.2.4.2. Sous excitation UV
III.2.5. Émission des NPs de Ln2O2S (Ln = Ho, Dy):Er ;Yb
III.3. Conclusion
Chapitre IV : Fonctionnalisation de surface
Conclusion générale
