Soutenance mémoire
Physiopathologie
L’AMM et l’AP sont à un carrefour métabolique : elles impliquent les enzymes transformant le propionyl-CoA en succinyl-CoA qui est l’un des intermédiaires du cycle de Krebs, ce dernier permettant de fournir de l’énergie au niveau cellulaire (7). Le propionyl-CoA a trois principales origines métaboliques, la plus importante est la dégradation de quatre acides aminés essentiels (environ 40-50 %) : valine, isoleucine, méthionine et thréonine (2,13).
Ces acides aminés peuvent avoir une origine exogène par l’alimentation ou endogène par catabolisme protidique. Le propionyl-CoA est également l’un des produits finaux de la dégradation des acides gras à nombre impaire d’atomes de carbone (AGNI) (30 %) (13).
Lorsque le patient entre en état de catabolisme ou de jeûne long, il active la béta-oxydation des acides gras qui va donner, lors de sa dernière boucle, deux acétyl-CoA pour les acides gras à nombre pair d’atomes de carbone et un acétyl-CoA et un propionyl-CoA pour les AGNI.
La dernière source de propionate dans l’organisme est la fermentation bactérienne dans le tube digestif par la flore propiogène (20 à 30 %) (2,13). Cette flore se développe dans les premières années de vie et modifie les concentrations des dérivés du propionate dans les urines (7).
Le mécanisme physiopathologique de l’AMM et de l’AP est double : il s’agit à la fois de maladies par intoxication endogène mais également de maladies énergétiques.
Maladie par intoxication
L’accumulation de différents métabolites en amont du blocage enzymatique va réaliser un tableau d’intoxication endogène. Ce processus est schématisé sur la figure 2 où sont rappelés les métabolites concernés dont les principaux sont l’acide méthylmalonique, propionique et leurs dérivés CoA, le méthylcitrate, le 3-OH-propionate, la propionylglycine et la propionylcarnitine. Cette accumulation de propionate sous différentes formes va entrainer une toxicité sur de nombreux organes (cœur, cerveau, foie, rein, peau, pancréas, moelle osseuse) (5,8,14). Les mécanismes de ces toxicités ne sont pas complètement élucidés à ce jour. Néanmoins, ce mécanisme d’intoxication pourrait correspondre aux décompensations neurologiques brutales évoluant rapidement vers un tableau de détresse neurologique (5,15-17). Cependant, il ne suffit pas à expliquer entièrement la physiopathologie de ces maladies.
Maladie énergétique
L’AMM et l’AP sont également des maladies énergétiques par dysfonctionnement du cycle de Krebs, ce dernier étant essentiel pour fournir les substrats de la chaine respiratoire mitochondriale. D’une part, les blocages enzymatiques de l’AMM et de l’AP vont provoquer une carence en succinyl-CoA, qui est l’un des intermédiaires du cycle de Krebs, provoquant elle-même un dysfonctionnement majeur de tout le métabolisme mitochondrial (8). D’autre part, la propionylcarnitine et le méthylcitrate accumulés inhibent certaines enzymes du métabolisme énergétique. Enfin, il y a un « trapping » du Coenzyme A par association avec le propionate en excès, ce qui conduit à une carence en acétyl-CoA (voir figure 3). Ce dernier, en plus d’être un substrat énergétique fondamental, active certaines enzymes comme la pyruvate déshydrogénase, la N-acétyl glutamate synthase, le système de clivage de la glycine et la citrate synthase. Ces dysfonctionnements expliquent en partie certaines anomalies biochimiques rencontrées lors du diagnostic d’AMM ou d’AP comme l’hyperglycinémie, l’hyperlactatémie ou encore l’hyperammoniémie (15,18).
L’accumulation d’acides organiques perturbe donc l’équilibre acido-basique et modifie les voies biochimiques intracellulaires. Dans les cas d’intoxication massive, l’accumulation est telle que l’on parle de « paralysie mitochondriale » dont le pronostic est très défavorable.
Complications constitutionnelles
Malgré le suivi diététique, les patients ayant une AMM ou une AP peuvent avoir une cassure de croissance staturo-pondérale liée au régime hypoprotidique strict (14,26-28).
Cette altération de la croissance peut être majorée par certaines complications comme l’insuffisance rénale chronique, le déficit en hormone de croissance ou encore l’anorexie , très fréquente chez ces patients. Il est également fréquemment observé un retard pubertaire.
Complications hématologiques
Ce sont des complications fréquentes lors des décompensations aigues, liées à la sidération médullaire. Il est alors observé des anémies, des leucopénies, des thrombopénies voire des pancytopénies (14,29). Ces anomalies se corrigent spontanément à distance de l’épisode de décompensation et ne nécessitent généralement pas de traitement spécifique. Cependant, les leucopénies rendent ces patients particulièrement sensibles à une infection opportuniste lors des épisodes de décompensation.
Complications neurologiques
L’atteinte cognitive est variable selon les patients en fonction du type de mutation initiale.
Par exemple, les patients avec une AMM mut° (activité résiduelle de MCM nulle) ont souvent une atteinte cognitive plus profonde que les patients avec des formes vitaminosensible ou mut- (activité résiduelle de MCM variable) (19,20,30). Les patients ayant une AP sont concernés dans plus de la moitié des cas (14,21). La profondeur du déficit et la sévérité de l’épisode initiale (convulsion, hyperammoniémie importante) sont également des facteurs de risque d’un moins bon développement cognitif ultérieur. Il est important de noter que même les enfants n’ayant pas de retard mental peuvent avoir un ralentissement idéo-moteur ou une fatigabilité pouvant engendrer des troubles psycho-sociaux (17). Il est nécessaire de dépister précocement ces troubles et de les réévaluer pour adapter au mieux la scolarité des enfants concernés (30).
Sur le plan neurologique, l’épilepsie est une complication fréquemment retrouvée pour les patients atteints d’AMM ou d’AP (5,8,21). Elle peut apparaitre suite à une décompensation aigue ou encore être une manifestation de l’atteinte cérébrale chronique. La sémiologie des crises est aspécifique et les patients peuvent faire des crises généralisées, des absences ou des crises myocloniques. De la même façon, il peut être observé chez 20 à 45% des patients des mouvements anormaux, soit au décours d’une décompensation aigue (nécrose des noyaux gris centraux), soit d’apparition progressive en l’absence de décompensation. Il peut s’agir de dyskinésies, de myoclonies, de choréoathétose ou de spasticité s’il s’agit d’une atteinte de la voie pyramidale (14,17,30). L’IRM cérébrale peut montrer une atteinte des ganglions de la base chez les patients atteints d’une AMM ou d’une AP (16,17,30).
Certains patients font des « pseudo-stroke » avec une atteinte neurologique variable et temporaire pouvant évoquer un accident ischémique transitoire. Ces épisodes surviennent en général tardivement au cours de la maladie (17).
Les AP peuvent également développer des complications psychiatriques sous forme d’épisodes psychotiques avec hallucinations visuelles ou olfactives (30,31). De plus, 21 % des patients ayant une AP ont un trouble du spectre autistique (32).
Complications ophtalmologiques
La neuropathie optique est une complication tardive pour les patients ayant une AMM ou une AP qu’il convient de dépister annuellement à partir de l’âge de 6 ans (4, 23). Selon Martinez Alvarez et son équipe, la neuropathie optique concerne environ 13 % des patients atteints d’AMM ou d’AP mais ce nombre est probablement sous-estimé car il existe des lésions infracliniques chez une proportion plus importante de patients. La perte d’acuité visuelle peut être progressive ou brutale et souvent bilatérale et symétrique (33).
Complications rénales
Il peut être observé chez les patients ayant une AMM des néphropathies tubulointerstitielles chroniques et des acidoses tubulaires qui entraînent l’apparition d’insuffisance rénale chronique (IRC) chez 28 à 66 % des patients atteints d’AMM (principalement les patients mut° et CblB) (19,34,35). L’apparition progressive de cette maladie rénale chronique rend les marqueurs urinaires peu fiables pour ces patients lorsque l’IRC est installée, en particulier le dosage d’acide méthylmalonique urinaire. Même si la physiopathologie de ces atteintes urinaires n’est pas encore clairement établie, les cas d’insuffisance rénale chroniques sont anecdotiques chez les patients atteints d’AP.
L’accumulation d’acide méthylmalonique a donc un rôle clef dans la dégradation de la fonction rénale (15,34).
Complications cardiologiques
Elles concernent essentiellement les patients ayant une AP et peuvent se présenter sous forme d’un allongement du QT ou d’une cardiomyopathie dilatée (plus rarement congestive) dont l’âge moyen de survenue est 7 ans (5,14,37,38). L’apparition d’une insuffisance cardiaque est généralement progressive et asymptomatique, ce qui justifie un suivi et un dépistage réguliers (21). Les médicaments pouvant allonger le QT doivent être évités.
Complications osseuses et cutanées
A cause du régime hypoprotidique, la minéralisation osseuse des patients suivis pour une AMM ou une AP est diminuée (27,28). Ce phénomène est accru par l’acidose chronique, le manque d’activité physique et l’insuffisance rénale de certains patients.
La carence en isoleucine peut induire chez certains patients des cas d’acrodermatite idiopathique (8,39).
Complications digestives
Des cas de pancréatites chroniques ou de pancréatites aigües récurrentes sont observés lors du suivi à long terme de ces patients (14,21,40). Leur présentation peut mimer une décompensation métabolique, il est donc recommandé de rechercher les atteintes pancréatiques lors du suivi des patients atteints d’AMM/AP. De la même façon, doser régulièrement les taux d’alpha-foeto-protéine permet de dépister précocement les hépatopathies. Toutefois, les cas de cirrhose et de tumeur hépatique sont rares (deux cas décrits dans la littérature) (41-42).
En revanche, les vomissements sont des complications fréquentes qui peuvent être le signe d’une décompensation. Ils peuvent par ailleurs empêcher la prise des traitements ou aggraver une anorexie. Il est donc nécessaire de les rechercher à l’interrogatoire afin de les traiter précocement.
Décompensations
Les traitements, ainsi que plusieurs mécanismes physiologiques, tamponnent l’accumulation des toxiques et compensent les variations physiologiques au cours de la journée. Lorsque ces mécanismes sont dépassés, on parle alors de décompensation. Il y a généralement un facteur déclenchant à l’origine de cette décompensation, il s’agit souvent d’une situation entraînant un catabolisme chez le patient (voir tableau 2) (7).
Diagnostic
Bilan paraclinique
Le plus fréquemment, le diagnostic est posé en période néonatale lors de la décompensation initiale. Le bilan biologique standard ne permet pas de différencier l’AMM de l’AP et les patients présentent un tableau biologique riche. On peut ainsi observer une cytolyse hépatique, une glycémie variable (hypo, normo ou hyperglycémie), une hyperlactatémie modérée et une forte cétonurie. Le ionogramme sanguin montre une acidose métabolique à trou anionique élevé liée à l’accumulation d’acides organiques en amont du blocage enzymatique (7,22). L’excrétion urinaire de ces acides provoque une hyperdiurèse osmotique qui peut évoluer vers une déshydratation sévère à diurèse conservée associée à des signes biologiques de déshydratation (hyponatrémie, hyperalbuminémie, hémoconcentration). L’inhibition de la N-AcétylGlutamate Synthase (NAGS), enzyme régulante du cycle de l’urée, provoque une hyperammoniémie. Celle-ci est en général définie par un taux supérieur à 100 µmol/L chez les nouveaux nés et supérieur à 50 µmol/l chez les enfants après un mois (18). La sidération médullaire peut également provoquer une atteinte de n’importe quelle lignée voire une pancytopénie.
La biochimie spécialisée permet la détermination du profil des acylcarnitines qui révèle une élévation du taux de propionylcarnitine (C3) dans les cas d’AMM ou d’AP. L’examen permettant de différencier les deux pathologies est la chromatographie des acides organiques urinaires qui se réalise sur un recueil urinaire réalisé lors de la décompensation ou à défaut sur les premières urines matinales (chez les enfants qui ont des urines volontaires). L’élévation de l’AMMu est pathognomonique en cas d’AMM. Il peut également être observé une élévation non systématique d’acide 3-hydroxypropionique (3OHP) et d’acide 2-méthylcitrique (2MC) pour les patients atteints d’AMM. Dans le cas d’une AP, le 3OHP et le 2MC augmentent systématiquement et sont accompagnés de la propionylglycine, la tiglylglycine, l’acide 2-methyl-3-oxovalérique, l’acide 3-hydroxy- méthylbutyrique et l’acide 2-méthyl-oxobutyrique (voir figure 2). Le traitement doit alors être débuté en urgence sans attendre les résultats du bilan biochimique spécialisé.
Le dosage des acides aminés plasmatiques montre un bloc glutamine-glutamate, une augmentation de la lysine et de la glycine qui sont aspécifiques.
Le dosage de l’homocystéine totale plasmatique permet de différencier les AMM classiques des formes avec hyperhomocystéinémie (liées aux anomalies de production ou de transport des cobalamines).
Lorsque le pronostic vital est engagé, il est nécessaire de discuter une biopsie de peau, une DNAthèque, une urothèque et une plasmathèque.
Bilan des décompensations
Lorsque le diagnostic est connu et que le patient entre en décompensation, la cétose est l’un des premiers signes biologiques et peut être r echerchée au domicile du patient soit par bandelette urinaire, soit par cétonémie capillaire. Par la suite, le bilan biologique retrouve une acidose à trou anionique élevée (>20 mmol/L) et il peut être observé ou non une hyperammoniémie, une hyperlactatémie et une pancytopénie selon l’intensité de la décompensation.
Génétique
Si le diagnostic est posé par la biochimie métabolique en identifiant les métabolites urinaires, la confirmation du diagnostic se fait par génétique moléculaire (21). L’étude moléculaire se fait sur un tube EDTA chez le cas index et ses deux parents afin de caractériser au mieux le déficit. Le séquençage se fait par méthode Sanger ou par puce ciblée NGS (12).
La transmission de l’AMM et de l’AP se fait sur un mode autosomique récessif. Si les deux parents sont porteurs, il y a donc 25 % de risque de récidive à chaque grossesse.
L’importance de ce risque de transmission et la sévérité du diagnostic suffisent à justifier un diagnostic moléculaire prénatal (12). Il est alors recherché des mutations de l’ADN fœtal sur biopsie de trophoblaste ou ponction de liquide amniotique. En fonction du résultat, l’approche appropriée sera discutée en staff pluridisciplinaire pour chaque patient et une interruption médicale de grossesse peut être envisagée. Un diagnostic préimplantatoire peut également être discuté pour certains couples.
Dépistage néonatal
Le dépistage néonatal est réalisé dans certains pays (Australie, Etats-Unis, Espagne, Italie) en utilisant le dosage des taux de propionylcarnitine et de méthionine. Toutefois, 63% des patients concernés étaient déjà symptomatiques lors du diagnostic biologique. De plus, le diagnostic précoce n’a pas fait la preuve d’un bénéfice clinique à long terme (21, 43, 44). L’AMM et l’AP n’ont pas été retenues en France lors de l’élargissement du dépistage néonatal systématique en 2020 (45).
Prise en charge
Prise en charge thérapeutique initiale
En l’absence de traitement, l’évolution est fatale. Il s’agit donc d’une urgence diagnostique et thérapeutique. La prise en charge doit se faire en concertation avec une équipe de maladies métaboliques et une équipe de réanimation si nécessaire. Le transfert du patient vers un centre spécialisé doit être envisagé dès que le patient est stable sur le plan hémodynamique.
Le patient se trouve dans un état de catabolisme intense (jeûne, vomissement, déshydratation) qui provoque protéolyse et dégradation des acides gras. Or, les principales sources de propionate de l’organisme sont les catabolismes protidique et lipidique. Il est donc primordial que le patient repasse dans un état d’anabolisme afin de stocker les protéines et les lipides potentiellement toxiques (7,20,46,47).
La perfusion glucido-lipidique, en plus de réhydrater le patient, permet de repasser le patient en situation d’anabolisme grâce aux apports caloriques importants. En effet, l’apport glucosé doit égaler le débit glucidique hépatique afin d’éviter au patient de repasser dans un état de jeûne (voir tableau 3) (7.20.47).
Cette perfusion doit également être hyperosmolaire afin d’éviter l’œdème cérébral. La pose d’un cathéter central est en général nécessaire le temps de stabiliser le patient. Le débit doit être limité à 1L/m²/j en cas d’hypertension intracrânienne.
Prise en charge diététique
Principes du régime
Les patients suivent un régime hypoprotidique à vie, très strict, qui a pour but de limiter l’apport en acides aminés essentiels précurseurs du propionyl -CoA (valine, isoleucine, thréonine méthionine) (7,26,47,50). Il est important de maintenir cet apport protéique naturel en cherchant la dose maximale tolérée par le patient (21). Ce palier est déterminé en partie par la gravité de la maladie, elle-même conditionnée par l’activité enzymatique résiduelle, mais il peut également varier dans le temps. En effet, il est évolutif car il dépend de l’âge, de la croissance et de la stabilité métabolique. Il doit donc être réévalué et adapté régulièrement. Le régime des patients est souvent supplémenté par un mélange d’acides aminés dépourvu de ces acides aminés précurseurs pour permettre au patient de conserver un anabolisme et donc une croissance normale. Les apports protéiques naturels étant très faibles, il est presque toujours nécessaire de compléter les apports énergétiques par des aliments hypoprotidiques. Ce sont des aliments classiques dont le caractère hypoprotidique est réglementé et défini par une teneur en protéine inférieure à 10 % de la teneur en protéine du même aliment dans le commerce (7,26,50).
Il est donc nécessaire de calculer précisément les apports protidiques et énergétiques de chaque repas, en pesant les aliments et en répartissant les protéines au cours de la journée. De plus, les aliments sont répartis en différentes catégories selon leur teneur en protéines naturelles (voir annexe 3) et les patients doivent respecter l’éviction de certains aliments interdits (teneur en protéine > 3 ,5%).
Il y a 3 types de régime pour chaque patient : le régime de croisière où le patient consomme le maximum de protéines naturelles autorisées possibles, le régime de semiurgence en prévention d’une décompensation aigue (diminution des apports protéiques de moitié et augmentation des apports caloriques de 120 %) et enfin, le régime d’urgence, sans protéine et riche en calories glucido-lipidiques. Ce dernier est souvent réalisé par sonde de nutrition entérale, qui est préconisé en cas de décompensation aigue mais quidoit être instauré pour un temps le plus court possible (moins de 72h) (7,21,26,50).
Mode d’alimentation
L’alimentation est généralement compliquée chez les patients atteints d’AMM ou d’AP car les repas hypoprotidiques ont moins de saveur et les patients sont sujets à des vomissements ou des troubles anorexiques parfois sévères. Il est donc fréquent d’avoir recours à une alimentation entérale par sonde nasogastrique ou une gastrostomie chez ces patients, ce qui permet d’avoir un apport nutritionnel optimal et réparti sur 24 heures, d’administrer les médicaments, d’adapter le mode d’alimentation (en continu, en bolus ou uniquement nocturne) et de limiter les périodes de jeûne. Ces dernières sont doublement à risque car cela entraîne à la fois un catabolisme protidique et lipidique. (7,21,47). De plus, sous réserve que les parents et les patients soient correctement formés, l’utilisation de la sonde naso-gastrique permet de prendre en charge à domicile des décompensations mineures et de diminuer le nombre d’hospitalisations.
Traitement médicamenteux
Tous les patients atteints d’une AMM/AP sont supplémentés en L-carnitine (LEVOCARNIL®) à la dose de 50-100 mg/kg/j sans dépasser 12 g par jour. Celle-ci favorise l’élimination des groupes acyls en se fixant aux groupement s methylmalonyl- et propionyl- permettant de récupérer les CoA qui étaient jusque-là piégés (7,21,47). Cette supplémentation permet également de restaurer les taux plasmatiques de carnitine optimisant l’utilisation des lipides.
Certains patients ont une hyperammoniémie chronique qui peut nécessiter l’utilisation d’épurateur de l’ammoniaque comme le benzoate de sodium, chélateur de la glycine, ou le N-carbamylglutamate (CARBAGLU®) qui est un activateur du cycle de l’urée, fonctionnel chez ces patients (21,47).
Même si les formes tardives sont les plus susceptibles d’être concernées, tous les patients ayant une AMM doivent être testés pour évaluer leur sensibilité à la vitamine B12. Les taux d’AMM urinaire sont évalués après administration d’hydroxycobalamine IM. S’ils baissent significativement dans les 2 mois qui suivent, il est conseillé de poursuivre le traitement PO à la dose de 1 à 2 mg/j (21,51).
Certains patients peuvent nécessiter un traitement par hormone de croissance afin de compenser les effets néfastes du régime sur la croissance (21).
Enfin, il est également possible de proposer une antibiothérapie orale pour diminuer la flore propiogène des patients mais ce sujet fera l’objet d’une partie spécifique ultérieurement.
Greffe
Chez les patients ayant un mauvais équilibre métabolique avec de nombreuses décompensations, la transplantation hépatique et/ou rénale peut être proposée. Elle peut également être discutée chez tous les patients afin d’élargir le régime hypoprotidique, limiter les décompensations et les complications neurologiques, rénales ou cardiaques (35,49,52,53). De plus, la transplantation hépatique a montré, chez les patients atteints d’une AMM ou d’une AP, une diminution des hospitalisations, de l’utilisation de la sonde naso-gastrique et de l’anxiété chez les patients et leur famille (48,49,52). Toutefois, Il est important de noter que la transplantation ne guérit pas la maladie car le déficit enzymatique est ubiquitaire. Il y a donc, en plus des risques inhérents à la transplantation (risques chirurgicaux, immunosuppression et iatrogénie), des risques de complications liées à l’évolution de la maladie comme des atteintes neurologiques, cardiaques ou rénales qui persistent. Ainsi, le recours à la transplantation est débattu pour chaque patient en tenant compte du retentissement attendu sur la qualité de vie et de la morbi-mortalité per opératoire (35,49,52-54).
La transplantation rénale ou hépato-rénale ne concerne que les patients atteints d’AMM et dans la majorité des cas, une greffe combinée est préférable pour des raisons immunologiques et métaboliques (risque de récidive d’IRC sur le greffon rénal) (35,52,54).
Toutefois, la greffe rénale est moins lourde et permettrait de restaurer une activité enzymatique suffisante pour améliorer la qualité de vie (34,35,52-55). La transplantation hépatique pour les patients atteints d’AP peut permettre d’avoir une amélioration du développement neurocognitif par diminution des épisodes de décompensation. Toutefois, 27 % des patients transplantés développent une cardiopathie alors qu’ils n’avaient pas d’altération antérieure de la fonction cardiaque (56,57).
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Table des matières
INTRODUCTION
PARTIE THEORIQUE
1. Généralités
1.1. Voie métabolique
1.2. Physiopathologie
1.2.1. Maladie par intoxication
1.2.2. Maladie énergétique
2. Présentation clinique
2.1. Mode de révélation
2.2. Complications
2.2.1. Complications constitutionnelles
2.2.2. Complications hématologiques
2.2.3. Complications neurologiques
2.2.4. Complications ophtalmologiques
2.2.5. Complications rénales
2.2.6. Complications cardiologiques
2.2.7. Complications osseuses et cutanées
2.2.8. Complications digestives
2.3. Décompensations
3. Diagnostic
3.1. Bilan paraclinique
3.2. Bilan des décompensations
3.3. Génétique
3.4. Dépistage néonatal
4. Prise en charge
4.1. Prise en charge thérapeutique initiale
4.2. Prise en charge au long cours
4.2.1. Prise en charge diététique
4.2.1.1. Principes du régime
4.2.1.2. Mode d’alimentation
4.2.2. Traitement médicamenteux
4.2.3. Greffe
4.3. Prise en charge des décompensations
4.3.1. Prévention
4.3.2. Traitement d’une décompensation
4.4. Suivi
5. L’antibiothérapie dans les aciduries organiques
5.1. Pratiques cliniques
5.2. Limites du traitement par métronidazole
5.2.1. Dysbiose
5.2.2. Résistance
5.2.3. Effets indésirables
POSITION DU PROBLEME ET HYPOTHESE
MATERIEL ET METHODE
1. Structure de l’étude
2. Population et caractéristiques de l’étude
3. Critères de jugement
4. Analyse de données et statistiques
RESULTATS
1.Comparaison du taux de propionyl carnitine (C3) avant (T0) et après (T1) l’arrêt du Métronidazole pour l’ensemble des patients (AMMAP)
2. Comparaison des taux d’AMMu entre T0 et T1 pour les patients ayant une AMM
3. Comparaison des taux de 2MC et de 3OHp entre T0 et T1 pour les patients ayant une AP
4. Evolution du taux de C3 chez l’ensemble des patients par rapport à l’arrêt du métronidazole
DISCUSSION
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
