L’addiction au protoxyde d’azote

Propriétés médicales

Propriétés anesthésiques et utilisation en anesthésie

Le protoxyde d’azote entraîne une dépression du système nerveux central (SNC). Ilprésente des propriétés anesthésiantes, c’est-à-dire qu’il entraîne une perte réversible de la conscience (aussi appelée narcose) associée à une abolition ou une diminution des réflexes et un relâchement musculaire. L’anesthésie est associée à une perte de la sensibilité à la douleur (analgésie), à une dépression respiratoire et à des perturbations cardiovasculaires. L’anesthésie est découpée en trois grandes phases : l’induction, l’entretien de l’anesthésie et le réveil.
Le protoxyde d’azoteentraîne un faible relâchement musculaire. Ilest considéré comme un agent anesthésique à faible pouvoir anesthésique. En anesthésiologie, la puissance des agents volatils est définie par la concentration alvéolaire minimale (CAM ou MACen anglais). La CAM désigne la concentration dans l’alvéole pulmonaire permettant de prévenir les mouvements lors de l’incision chirurgicale chez 50 % des patients. La CAM du protoxyde d’azote est de 105 % chez l’Homme. Il ne peut pas seul induire une profondeur d’anesthésie suffisante pour effectuer un acte chirurgical. Il est donc toujours utilisé en combinaison avec d’autres agents anesthésiques, c’est un adjuvant de l’anesthésie.
Le protoxyde d’azote entraîne ce que l’on appelle l’effet « second gaz ». En phase d’induction, comme le protoxyde d’azote a une diffusion sanguine rapide, il augmente la concentration alvéolaire des autres gaz administrés simultanément, en particulier les halogénés et l’oxygène.
Il permet une induction de l’anesthésie plus rapidement. Il accélère aussi le réveil par le mécanisme inverse, en accélérant la diminution des concentrations en halogénés (15).
Le protoxyde d’azote permet aussi de diminuer les consommations des anesthésiques volatils et injectables pour obtenir le même effet. Ces diminutions sont d’environ 30 % pour les halogénés et d’environ 25 % pour le propofol, un agent anesthésique injectable. Il permet ainsi de réduire le coût financier des opérations.
Le protoxyde d’azote a longtemps été considéré comme un facteur pouvant réduire le risque de mémorisation peropératoire. La mémorisation peropératoire désigne le souvenir d’événements survenus pendant la période opératoire, souvent sous la forme d’impressions sensorielles, en général des sons ou des paroles prononcées. Elle est le résultat d’une anesthésie de profondeur insuffisante. Aujourd’hui, la diminution de ce risque est controversée (15).
L’hyperalgésie est définie comme une douleur amplifiée anormalement suite à un stimulus douloureux. Des études ont rapporté un phénomène d’hyperalgésie post-opératoire suite à des opérations sous anesthésie générale chez l’animal. Des observations similaires ont été rapportées chez l’Homme. Le récepteur NMDA (N-méthyl-D-aspartate) aurait un rôle essentiel dans ce phénomène et les médicaments opioïdes seraient responsables du développement de cet effet. Le protoxyde d’azote a un effet anti-hyperalgésique qui est intéressant lors de son utilisation comme adjuvant de l’anesthésie.

Propriétés analgésiques

En 1937, Seevers et alpublient la première étude qui démontre l’effet anti-nociceptif du protoxyde d’azote en montrant une élévation dose dépendante du seuil de la douleur (16).
Le protoxyde d’azote présente des propriétés analgésiques, c’est-à-dire qu’il prévient ou diminue la sensation de douleur. Il réduit en effet le seuil de perception de différents stimuli douloureux. Les propriétés analgésiques du protoxyde d’azote sont concentrations dépendantes. Elles démarrent avec une concentration de 10 % en protoxyde d’azote. Au-delà d’une concentration de 40 %, les propriétés hypnotiques sont prédominantes et il est difficile d’évaluer ses propriétés analgésiques propres. Une concentration de 20 % de protoxyde d’azote serait équivalent à 15 mg de morphine en sous-cutanée (17).
Une des principales caractéristiques du protoxyde d’azote est qu’il a une action analgésique rapide. On considère qu’après trois minutes d’inhalation, l’effet analgésique est obtenu pour effectuer un acte douloureux. Et en quelques minutes après l’inhalation, le niveau d’analgésie retourne à l’état normal. Son faible pouvoir anesthésique permet de préserver un état d’éveil chez les patients lorsqu’il est utilisé pour ses propriétés analgésiques.

Propriétés anxiolytique, analgésiques et la sédation consciente

La sédation consciente est une technique très utilisée dans le domaine de l’odontologie (18, 19). Elle permet d’obtenir un état de dépression du SNC, d’où le terme de sédation, tout en maintenant les réflexes de protection des voies aériennes du patient. On parle de sédation qui est consciente car le patient est conscient et peut répondre à des ordres. Les caractéristiques retrouvées sont : une conscience du patient, une respiration normale, des mouvements oculaires normaux, une participation du patient, une dépression du SNC, une augmentation du seuil de la douleur, une perte de la notion du temps. L’objectif de la sédation consciente est le contrôle de l’anxiété du patient. Le protoxyde d’azote est l’agent idéal de la sédation consciente, grâce à l’association de ses propriétés anesthésiques faibles et de ses propriétés analgésiques et anxiolytiques. Dans le cadre de cette technique, les concentrations de protoxyde d’azote utilisées varient de 20 à 50 %. Les concentrations de protoxyde d’azote sont titrées en fonction du patient jusqu’à l’effet désiré. Le praticien commence en général avec une concentration en protoxyde d’azote de 20 % puis augmente de 10 % toutes les minutes jusqu’à l’effet désiré.
Les avantages de la sédation consciente en odontologie sont multiples. La réduction de l’anxiété du patient à consulter peut contribuer à un accès précoce aux soins dentaires, permettant ainsi des actions de prévention et de dépistage. L’accès précoce aux soins induits aussi des soins moins invasifs, moins longs et donc moins coûteux. Les propriétés pharmacocinétiques du protoxyde d’azote présentent aussi des avantages, avec une rapidité d’action et un temps de récupération court.

Mécanisme d’action

Le système opiacé et action analgésique

Présentation du système opiacé

La découverte du système opioïde endogène ou système opiacé dans les années 1970 a permis l’émergence des premières hypothèses quant au mécanisme d’action du protoxyde d’azote. De multiples études montrent que le protoxyde d’azote utiliserait le système opioïde endogène pour son activité analgésique.
Le système opioïde endogène contrôle de nombreuses réponses de l’organisme dont la perception de la douleur ou la nociception. Ce système est constitué de trois types de récepteurs aux opiacés ou récepteurs opioïdes (les récepteurs μ, les récepteurs δ et les récepteurs κ) et de peptides opioïdes endogènes (enképhalines, endorphines, dynorphines).
Des molécules exogènes peuvent se lier aux récepteurs opioïdes et activer ce système, dont la plus célèbre est la morphine. Les récepteurs opioïdes appartiennent à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) de type Gi/Go. Les RCPG sont des récepteurs transmembranaires composés de sept domaines trans-membranaires. Ces récepteurs permettent d’activer une protéine G qui module ensuite l’activité d’une enzyme ou d’un canal ionique.
Les RCPG de type Gi/Go conduisent à une inhibition de l’adénylate cyclase.
Concernant les peptides opioïdes endogènes, il existe trois précurseurs de ces peptides : la pro-opiomélanocortine (POMC), la pro-enképhaline et la pro-dynorphine. Ces trois précurseurs vont se cliver en : β-endorphines, met- et leu-enképhaline, et dynorphines et néoendorphines respectivement. Les β-endorphines auront une activité préférentielle avec les récepteurs μ, les met et leu-enképhalines auront une activité préférentielle avec les récepteurs δ, tandis que les dynorphines et néoendorphines auront une activité préférentiellement sur les récepteurs κ.

Activité du protoxyde d’azote sur les récepteurs opioïdes

Une des premières observations d’une intervention du système opioïde endogène dans l’effet analgésique du protoxyde d’azote est que l’administration d’antagonistes opioïdes peut atténuer cet effet analgésique. Un antagoniste est une substance qui bloque un récepteur en se fixant sur un de ses sites d’action. L’agoniste du récepteur ne peut alors plus exercer son effet.
Les principaux antagonistes des récepteurs opioïdes sont la naloxone et la naltrexone. La naloxone et la naltrexone sont des antagonistes des récepteurs μ, δet κ. Chez les animaux, on ne parle pas d’effet analgésique d’une substance, car les animaux ne peuvent pas exprimer une réduction de la sensation de douleur, on parle plutôt d’effet anti-nociceptif.
En 1976, une expérienceremarque que l’injection de naloxone chez le rat et la souris réduit fortement les effets anti-nociceptifs du protoxyde d’azote (20). Durant cette expérience, les concentrations nécessaires pour atténuer l’effet anti-nociceptif sont élevées par rapport aux concentrations nécessaires pour contrer l’effet anti-nociceptif de la morphine. D’autres études confirment ces observations chez la souris et le rat Wistar (21, 22, 23). Une autre étude chez la souris a montré que la naloxone et la naltrexone atténuent l’activité locomotrice induite par le protoxyde d’azote (24). En 1979, une étude chez l’Homme montre que l’administration de naloxone inverse partiellement l’effet analgésique du protoxyde d’azote (25). En 1980, l’application d’une douleur expérimentale aiguë chez l’Homme associée à de la naloxone à faible dose a diminué significativement l’analgésie au protoxyde d’azote (26). Une autre étude montre qu’à faible dose, la naloxone peut atténuer l’analgésie au protoxyde d’azote sur une douleur chronique chez l’Homme (27).

Phénomène de tolérance et traitement de la dépendance aux opioïdes

La tolérance est définie comme la diminution de la réponse aux effets d’un médicament ou d’une substance utilisés de façon répétée. Une tolérance aiguë aux effets analgésiques du protoxyde d’azote peut être produite chez certains animaux. Une étude a montré une diminution de la densité des récepteurs aux opioïdes dans le tronc cérébral du rat après 18 heures d’exposition à 75-80 % de protoxyde d’azote, mettant ainsi en relation le phénomène de tolérance et l’implication du système opioïde dans l’effet analgésique du protoxyde d’azote (62). Ce phénomène de tolérance a aussi pu être expérimenté chez l’Homme. Une étude remarque que l’analgésie produite par le protoxyde d’azote pendant une stimulation dentaire douloureuse diminue après plusieurs administrations, avec des administrations qui sont espacées de 10 minutes seulement, provoquant ainsi une tolérance aiguë (63). Il serait cependant possible que le mécanisme d’action pour les  propriétés analgésiques du protoxyde d’azote soit différent en fonction des souches animales étudiées, car le phénomène de tolérance aux effets analgésiques n’est pas observé chez toutes les espèces animales.
Une tolérance croisée est observée entre le protoxyde d’azote et la morphine. En effet, l’analgésie normalement produite par le protoxyde d’azote est réduite suite à la mise en place d’une tolérance à la morphine (64). Ceci impliquerait donc que l’analgésie produite par le protoxyde d’azote empreinte les mêmes voies nociceptives que l’analgésie produite par le morphine, donc le système opioïde. Cette tolérance ne semble pas réciproque cependant. Les rats ayant une tolérance au protoxyde d’azote ne sont pas tolérants aux effets analgésiques dela morphine (65).
Une étude affirme que la naloxone peut précipiter un état de sevrage de type opioïde chez la souris après une exposition à 70 % de protoxyde d’azote pendant 30 minutes (66). L’étude indique même que le sevrage au protoxyde d’azote peut être atténué par l’administration de la morphine. Une autre étude ne retrouve pas d’augmentation de l’intensité du syndrome de sevrage induit par l’arrêt du protoxyde d’azote suite à l’administration de naloxone ou de naltrexone (67).
Enfin, le protoxyde d’azote a été utilisé en thérapeutique dans des états d’addiction à des substances opioïdes. Ainsi, Kripke & Hechtman affirment avoir traité avec des concentrations analgésiques de protoxyde d’azote avec succès un cas de dépendance à la pentazocine, un analgésique opioïde (68). Gillman & Lichtigfeld affirment avoir traité deux cas de dépendance aux opioïdes en utilisant aussi des concentrations analgésiques de protoxyde d’azote (69).

Antagonisme des récepteurs NMDA et action anesthésique

Les médicaments anesthésiques exercent leur action anesthésique en diminuant la production excitatrice ou en augmentant les signaux inhibiteurs dans le SNC, entraînant ainsi une perte nette d’activation neuronale. Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur au sein du SNC. Le glutamate se lie à deux grandes classes de récepteurs : les récepteurs métabotropiques du glutamate qui sont des RCPG, et les récepteurs canaux du glutamate (ou récepteurs ionotropiques du glutamate). Les récepteurs canaux du glutamate présentent un canal ionique perméable aux cations (Na+ (sodium), K+ (potassium) et Ca2+ (calcium)). Il existe trois types de récepteurs ionotropiques du glutamate : les récepteurs NMDA (ou N-méthyl D-asparte) et les récepteurs non-NMDA qui regroupent les récepteurs AMPA (acide 2-amino-3-(5-méthyl-3-hydroxy-1,2-oxazol-4-yl)propanoïque) et les récepteurs kaïnate. La particularité des récepteurs NMDA est qu’ils peuvent être activés à la fois par le glutamate mais aussi par la glycine, un autre neurotransmetteur excitateur mais présent en moindre quantité que le glutamate. Les récepteurs ionotropiques du glutamate sont composés de quatre sous-unités, ce sont des tétramères. Les quatre sous-unités de ces récepteurs sont regroupées autour d’un pore central, constituant le canal ionique. Les récepteurs NMDA et les récepteurs AMPA sont principalement des récepteurs post-synaptiques, alors que lesrécepteurs kaïnate sont plus souvent localisés au niveau pré-synaptique.
Le protoxyde d’azote inhibe les sous-unités NR1A et NR2A du récepteur NMDA dans les ovocytes de Xenopus, un genre d’amphibiens (70). Chez le nématode, Caenorhabditis elegans, les effets d’incoordination locomoteurs produits par le protoxyde d’azote sont réduits si le nématode présente une mutation de perte de fonction du gènenmr-1qui code pour un récepteur au glutamate de type NMDA (71). Chez C. elegans, les récepteurs NMDA sont nécessaires pour produire les effets comportementaux du protoxyde d’azote. Évidemment, on ne peut pas traduire directement les résultats obtenus chez le nématode à l’Homme, mais les récepteurs NMDA présentent une structure hautement conservée par le biais de phylums ce qui permet une certaine comparaison. Dans les neurones de l’hippocampe du rat, les récepteurs NMDA sont inhibés de manière non compétitive par le protoxyde d’azote (72). Le protoxyde d’azote inhibe aussi l’augmentation de dopamine striatale produite par les récepteurs NMDA chez le rat (73). Chez la souris, le knock-out du gène de la sous-unité ε1 du récepteur NMDA n’a pas affecté l’action anesthésique du sévoflurane, un agent anesthésique volatil utilisé pour l’induction et l’entretien de l’anesthésie générale. Mais chez ces souris, l’action du protoxyde d’azote de diminuer la concentration alvéolaire minimale en sévofluranea été altérée (74).
Les différentes études semblent donc mettre en évidence un antagonisme du protoxyde d’azote vis à vis des récepteurs NMDA. De plus, tout comme les autres molécules antagonistes des récepteurs NMDA, selon des études expérimentales, le protoxyde d’azote exerce un effet neurotoxique dépendant de l’âge et cet effet neurotoxique est atténué par des molécules qui facilitent le courant GABAergique (74, 75). Enfin, il est suggéré dans la littérature que les propriétés pharmacologiques communes de la kétamine et du protoxyde d’azote, à savoir les propriétés anesthésiques dissociatives, pourraient sous-tendre un mécanisme d’action commun passant par l’antagonisme des récepteurs NMDA, car la kétamine est un antagoniste des récepteurs NMDA.
Le protoxyde d’azote aurait aussi une action sur les récepteurs non NMDA. En effet, une étude montre que le protoxyde d’azote produit une faible inhibition des récepteurs AMPA dans les neurones de l’hippocampe du rat (72). Une autre étude montre aussi une inhibition des récepteurs AMPA mais aussi des récepteurs kaïnate dans les ovocytes de Xenopus (70). Cette antagoniste des récepteurs non NMDA serait moins important que celui des récepteurs NMDA.

Carence en vitamine B12

La vitamine B12, aussi appelée cyanocobalamine, est une molécule complexe dont la structure entière ne fut découverte qu’au début des années 1960. C’est une vitamine hydrosoluble. Sa structure comprend un noyau corinne contenant un atome de cobalt essentiel pour son activité. La structure de la vitamine B12 est similaire à la structure tétrapyrrolique de l’hème mais avec un atome de cobalt plutôt que de fer en son centre. Notre organisme est incapable de synthétiser la vitamine B12, elle provient uniquement de l’apport alimentaire. On retrouve la vitamine B12 dans les produits d’origine animale, comme la viande, le poisson, les œufs et le lait. Les apports journaliers recommandés pour un adulte sont de 2,5 µg par jour.
Ces apports sont largement couverts chez la majorité de la population. On estime que la population européenne ingère entre 5 et 30 µg de vitamine B12 par jour, sur ces apports 1 à 5 µg de vitamine B12 seront effectivement absorbés par l’organisme (79). Mais une carence en vitamine B12 est observée chez les personnes ne consommant aucun aliment d’origine animale, pour lesquels une supplémentation en vitamine B12 est alors essentielle. La carence en vitamine B12 est aussi observée chez les patients dénutris, et en France en particulier chez le sujet âgé dénutri. La vitamine B12 est stockée dans notre organisme, essentiellement dans le foie. On estime qu’environ 2 à 10 mg de vitamine B12 est stockée, en tout, dans le corps, ce qui équivaut à plusieurs années de stockage, environ 4 ans, avant qu’une carence n’apparaisse.
La vitamine B12 alimentaire se retrouve sous forme de complexe protéique : le complexe transcobalamine-cobalamine. Après absorption gastro-intestinale, le complexe est dégradé, libérant la cobalamine sous la forme cobalamine II, qui est alors convertie en une forme active : la méthylcobalamine. La méthylcobalamine agit comme coenzyme de la méthionine synthétase (ou methionine synthase en anglais) qui intervient dans la conversion de l’homocystéine en méthionine par un processus de méthylation (voir Figure 4). Le protoxyde d’azote agit en oxydant de façon irréversible l’ion cobalt de la cobalamine. L’ion cobalt est oxydé de l’état (+)1 à l’état (+)3 de façon irréversible. La cobalamine n’est donc plus sous sa forme active, ce qui empêche la production de méthionine et entraîne l’accumulation d’homocystéine dans l’organisme. Il n’y a donc plus de conversion de méthionine en Sadénosylméthionine qui est nécessaire pour la méthylation des phospholipides de la gaine de myéline, entraînant une myélinisation défectueuse de la gaine de myéline. La méthylmalonylCoA mutase utilise aussi la cobalamine comme coenzyme pour la conversion de la méthylmalonyl-CoA en succinyl-CoA. Le succinyl-CoAintervient dans le métabolisme des acides  gras et comme intermédiaire dans le cycle de Krebs. Des acides gras anormaux sont alors incorporés dans la gaine de myéline. Les différentes anomalies retrouvées au niveau de la gaine de myéline entraînent des troubles neurologiques tels que des picotements ou des fourmillements au niveau des extrémités. Les troubles neurologiques observés avec le protoxyde d’azote et en lien avec la vitamine B12 seront d’avantage développés dans la deuxième partie : usage récréatif du protoxyde d’azote.
La méthionine synthétase intervient aussi dans la régénération du tétrahydrofolate à partir du méthyl-tétrahydrofolate (voir Figure 4). Le tétrahydrofolate est essentiel pour la synthèse de novo de l’ADN (acide désoxyribonucléique), en particulier la biosynthèse des purines ou du dTMP (acide désoxythymidylique). Ce défaut dans la synthèse de l’ADN engendre des anémies macrocytaires mégaloblastiques. En effet, la vitamine B12 est essentielle à la multiplication cellulaire, or la moelle osseuse est un tissu à renouvellement rapide. Le défaut dans la synthèse de l’ADN perturbe les divisions cellulaires des érythroblastes. Cette carence en vitamine B12 est caractérisée par le présence d’érythroblastes de grande taille appelés mégaloblastes. Des études proposent l’utilisation prophylactique d’acide folique pour prévenir les changements mégaloblastiques dans la moelle épinière lors d’anesthésies.

Usage récréatif

Épidémiologie

Depuis sa découverte, le protoxyde d’azote a toujours été utilisé à des fins récréatives, même avant son utilisation médicale. Au XIXème siècle, en Angleterre, Humphry DAVY organise des « laughing parties » (« fêtes où l’on rit» en français) où il administre le gaz à ses invités de la haute société britannique (94). Le gaz est aussi rapidement utilisé comme divertissement populaire dans les foires où l’on administre le gaz à des volontaires durant le milieu du XIXème siècle. Avec son utilisation largement répandue en médecine depuis plusieurs siècles, il semblerait que les professionnels médicaux et dentaires détournent depuis longtemps ce gaz. Il existe cependant peu de données sur ce détournement. Une étude américaine rapporte en 1979 que 20 % des étudiants américains en médecine et dentaire utilisent le protoxyde d’azote dans un usage récréatif (95).

La situation en France

En France, le dispositif TREND (Tendances Récentes et Nouvelles Drogues) de l’OFDT (Observatoire Français des Drogues et Toxicomanies) pratique une veille concernant l’émergence de nouvelles drogues ainsi que sur les tendances dans le champs des drogues.
Cette veille a pour but de limiter le temps entre la survenue de nouvelles tendances et leur prise en compte par les pouvoirs publics. D’après le dispositif TREND, il y a une émergence d’un usage détourné du protoxyde d’azote depuis 1999 en France, et ce, de façon discontinue (96). L’usage est d’abord repéré dans des mouvements festifs alternatifs tels que les free parties ou les tecknivals (97). Les free parties sont des réunions festives organisées par des bénévoles et durant lesquelles sont diffusées des musiques électroniques. Le tecknival peut être défini comme un rassemblement de plusieurs free parties et qui se déroule sur plusieurs jours. Lors de ces rassemblements, de nombreuses drogues circulent : cannabis, LSD (diéthyllysergamide), psilocybes, cocaïne, kétamine, amphétamines etc…

Table des matières
Introduction
Partie 1 : Usage médical du protoxyde d’azote
I. Propriétés physico-chimiques du protoxyde d’azote
II. Propriétés pharmacocinétique et pharmacodynamique
III. Histoire du protoxyde d’azote
IV. Réglementation en France
A. Identification et stockage des bouteilles
B. Mode d’administration du MEOPA
C. Exposition professionnelle
V. Propriétés médicales
A. Propriétés anesthésiques et utilisation en anesthésie
B. Propriétés analgésiques
C. Propriétés anxiolytique, analgésiques et la sédation consciente
VI. Mécanisme d’action
A. Le système opiacé et action analgésique
a. Présentation du système opiacé
b. Activité du protoxyde d’azote sur les récepteurs opioïdes
c. Libération de peptides opioïdes endogènes
d. Les voies nociceptives supra-spinal et infra-spinal impliquées
e. Phénomène de tolérance et traitement de la dépendance aux opioïdes
B. Antagonisme des récepteurs NMDA et action anesthésique
C. Altération de la fonction des récepteurs GABA-A et effet anxiolytique
D. Autres hypothèses
VII. Effets indésirables
A. Carence en vitamine B12
B. Complications cardiovasculaires
C. Nausées et vomissements postopératoires
D. Effets sur la reproduction
E. Diffusion au sein des cavités
VIII. Interactions médicamenteuses
IX. Contre-indications
X. Sécurité d’utilisation du protoxyde d’azote
Partie 2 : Usage récréatif
I. Épidémiologie
A. La situation en France
B. La situation au niveau de la Normandie
C. La situation au niveau mondial
II. Moyens d’acquisition et réglementation
A. Les différents conditionnements du protoxyde d’azote et leurs réglementations
a. Les cartouches pour siphon à chantilly
b. Les bonbonnes
c. Les ballons pré-remplis
d. Les aérosols d’air sec
e. Industrie automobile
B. Trafic de protoxyde d’azote
III. Techniques pour l’inhalation
A. L’utilisation d’un cracker ou d’un siphon à chantilly et d’un ballon
B. Autres interfaces utilisées
IV. Les effets recherchés
V. Les effets non recherchés à court terme et leur prise en charge
A. Traumatismes
B. Pneumothorax et pneumomédiastin
C. La conduite automobile
D. Contaminations
E. Décès
VI. Les effets non recherchés à long terme et leurs prises en charge
A. Effets neurotoxiques
B. Troubles cognitifs
C. Effets psychiatriques
D. Effets hématologiques
E. Effets cardiovasculaires
F. Effets cutanés
VII. Observation concernant les effets graves rapportés par le Centre d’Addictovigilance de Caen sur les régions Normandie et Bretagne
VIII. Réduction des risques et des dommages
Partie 3 : L’addiction au protoxyde d’azote
I. Définition d’une addiction
A. Diagnostic d’une addiction
B. Les trois étapes de la transition vers l’addiction
C. Les facteurs de l’addiction
a. Facteurs de risque liés aux produits
b. Facteurs de risque individuels de vulnérabilité
c. Facteurs de risque environnementaux
D. Le renforcement
E. La dépendance
F. Le circuit de la récompense
a. La dopamine
G. Interaction du système opioïdergique avec le circuit de la récompense
H. L’implication du système sérotoninergique dans l’addiction
I. Autres neurotransmetteurs interagissant avec le circuit de la récompense
J. L’allostasie hédonique
II. Les preuves du potentiel addictif du protoxyde d’azote
A. Conclusion des études pré-cliniques sur le potentiel addictif du protoxyde d’azote
a. Les études d’auto-administration
b. Les études de préférence/aversion de place conditionnée
c. Les études de dépendance physique
B. Impact du protoxyde d’azote sur le circuit de la récompense
C. Impact du protoxyde d’azote sur le circuit du stress
D. Observations chez l’Homme
a. La tolérance
b. Perte de contrôle sur la quantité et le temps dédié à la consommation
c. Propriétés renforçantes
d. Rechute et craving
e. Syndrome de sevrage
f. Les facteurs de risques individuels de vulnérabilité
g. Diagnostic d’addiction chez l’Homme
Conclusion

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