Soutenance mémoire
L’Accident Vasculaire Cérébral chez l’Homme
Définition de l’AVC
L’AVC, pour Accident Vasculaire Cérébral, est un trouble neurologique qui résulte d’une défaillance soudaine de l’apport sanguin dans une partie du cerveau. L’apport en nutriments et oxygène est stoppé, ce qui entraine de sévères dommages au niveau du tissu cérébral. L’AVC bénéficie aujourd’hui d’une grande notoriété publique, et pour cause, rien qu’en France, on estime qu’environ 150 000 personnes sont victimes d’un AVC chaque année, soit 1 toutes les 4 minutes, et ce nombre ne cesse d’augmenter (Lecoffre et al., 2017). Selon les dernières données de l’Organisation Mondiale de la Santé, il s’agirait de la seconde pathologie la plus meurtrière au monde, représentée par 10.2 % de l’ensemble des décès annuels (Thrift et al., 2017). Pour les survivants, les séquelles physiques, cognitives, et psychologiques sont nombreuses, ce qui fait également de l’AVC la première cause d’handicap durable chez l’adulte (Ferro et al., 2016; Kessner et al., 2016; Arba et al., 2017). Le coût socio-économique de l’AVC est ainsi très important puisqu’il ne se résume pas qu’aux soins médicaux prodigués lors de l’évènement initial, mais comprend également la prise en charge du handicap des survivants jusqu’à leur décès (De Pouvourville, 2016). Qui plus est, le vieillissement constant de la population laisse envisager une augmentation des dépenses hospitalières liées à l’AVC (Lecoffre et al., 2017). Les coûts financiers indirects sont également élevés pour la société, notamment lorsque l’AVC survient chez des personnes encore en activité professionnelle. Chez les moins de 45 ans victimes d’AVC, 30 à 50 % ne pourraient pas reprendre une activité professionnelle et 10 % resteraient dépendants pour au moins une activité de la vie quotidienne (Varona, 2010).
On distingue deux catégories principales d’AVC : les hémorragies cérébrales, et les ischémies cérébrales .
Les hémorragies cérébrales représentent 10 à 15 % de l’ensemble des AVC. Elles sont la conséquence d’une rupture vasculaire dans le cerveau. Ces AVC se subdivisent en hémorragies sous-arachnoïdiennes, qui, essentiellement, résultent de la rupture d’un anévrisme dans l’espace sous-arachnoïdien, et en hémorragies intra-parenchymateuses définie par une irruption de sang au sein du parenchyme cérébral, causée par la rupture d’un vaisseau intraparenchymateux.
La diminution de l’apport sanguin responsable d’un AVC ischémique résulte dans certains cas d’une sténose artérielle, autrement dit d’une réduction du diamètre artériel provoquée par la formation d’une plaque d’athérome. Deux phénomènes occlusifs majeurs sont ensuite généralement responsables de l’obstruction du vaisseau : la thrombose et l’embolie . Un processus thrombotique survient lorsqu’un caillot sanguin se forme au niveau du vaisseau sténosé. Un processus embolique, plus courant, survient lorsqu’un caillot provenant du cœur ou d’un vaisseau plus proximal se décroche et migre jusqu’au cerveau où il va se loger dans un plus petit vaisseau. La grande majorité des AVC sont d’origine ischémique puisque l’ischémie cérébrale représente près de 85 à 90 % des cas (Lecoffre et al., 2017; Thrift et al., 2017). Pour cette raison, seule l’ischémie cérébrale fera l’objet de cette thèse.
Facteurs de risque
Un certain nombre de facteurs contribuent à hauteur de 90 % au risque d’ischémie cérébrale (O’Donnell et al., 2010). Face à l’ampleur de ce fléau, le dépistage et le traitement de ces facteurs constituent un élément essentiel de la prévention des AVC, d’autant que les plus importants (hypertension artérielle, tabagisme, obésité, mauvaise alimentation et sédentarité) sont des facteurs sur lesquels on peut agir. D’autres facteurs tels que l’âge, le sexe, ou la prédisposition génétique sont en revanche immuables. Les facteurs de risque sont ainsi classiquement divisés en deux catégories : les facteurs de risque non modifiables et les facteurs de risque modifiables.
Avec 75 % des patients victimes d’AVC âgés de plus de 65 ans, l’âge apparaît comme le facteur de risque le plus important. Après 55 ans, les possibilités d’avoir un AVC sont multipliées par 2 tous les 10 ans, si bien qu’une personne âgée de plus de 85 ans a 4 fois plus de risques d’être victime d’une ischémie cérébrale que la population générale (Rothwell et al., 2005). De récentes données rapportent toutefois une incidence croissante de l’AVC chez le jeune adulte, et les séquelles dont peuvent souffrir les jeunes survivants entravent la reprise d’une activité professionnelle optimale, ce qui alourdit d’autant plus l’impact économique de la pathologie (Varona, 2010; Smajlović, 2015). Le sexe joue également un rôle dans l’incidence de l’AVC, puisque le risque de maladies cardiovasculaires est 33 % plus élevé chez l’homme que chez la femme (Giroud et al., 2017). Cependant, en raison d’une plus grande longévité des femmes, et du fait que cette pathologie touche majoritairement les personnes âgées, le taux de décès et de séquelles neurologiques liés à un AVC sont plus importants chez la femme que chez l’homme (Löfmark & Hammarström, 2007). Il a également été observé que l’appartenance à certains groupes ethniques, ainsi que la présence d’antécédents familiaux augmentaient le risque de survenue d’un AVC, ce qui suggère l’implication de différents facteurs génétiques (Chauhan & Debette, 2016).
Avec un tiers des adultes concernés, l’hypertension artérielle (HTA) est la pathologie chronique la plus fréquente en France. Elle se définit par une pression artérielle anormalement élevée (supérieure à 140 mmHg pour la pression systolique et 90 mmHg pour la pression diastolique). Le diagnostic de l’HTA est souvent tardif, car elle agit silencieusement, en l’absence de symptômes révélateurs, si bien qu’on estime que 50 % des hypertendus ignorent même en souffrir (Perrine et al., 2018). Le danger de cette maladie n’est pourtant pas anodin, puisque l’HTA est sans conteste le plus important des facteurs de risque modifiables de l’AVC, quel que soit l’âge ou le sexe des patients. Chez les patients hypertendus, le risque d’être victime d’un AVC ischémique est multiplié par 4. Dès que les valeurs de pression artérielle atteignent les 115/75 mmHg (systolique/diastolique), le risque est présent, et augmente de façon proportionnelle à la pression artérielle.
L’HTA induit des altérations structurelles des artères qui se traduisent par un rétrécissement de la lumière du vaisseau. Ce rétrécissement peut être dû à une augmentation de l’épaisseur de la paroi vasculaire (la media) provoqué par une hypertrophie des cellules musculaires lisses. On parle alors de remodelage hypertrophique. Il peut également être lié à un réarrangement des cellules musculaires qui va entraîner une diminution du diamètre de la lumière sans modification de l’épaisseur pariétale. Il s’agit dans ce cas d’un remodelage eutrophique (Schiffrin, 2004; Pires et al., 2013). Ces modifications vont avoir des répercussions sur les capacités dilatatrices des vaisseaux et peuvent ainsi favoriser l’installation d’un thrombus (Pires et al., 2013).
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Table des matières
INTRODUCTION GÉNÉRALE
INTRODUCTION
1 L’Accident Vasculaire Cérébral chez l’Homme
1.1 Définition de l’AVC
1.2 Facteurs de risque
1.3 Symptômes cliniques et séquelles
2 Physiopathologie de l’ischémie cérébrale
2.1 Physiologie de la circulation cérébrale
2.2 Mécanismes impliqués dans le développement de la lésion ischémique
2.3 Récupération et régénération post-ischémique
2.4 L’apport de l’IRM dans le diagnostic et le suivi de la lésion ischémique
3 Approches thérapeutiques de l’ischémie cérébrale
3.1 Les traitements préventifs
3.2 La thrombolyse
3.3 La thrombectomie
3.4 La rééducation
4 Nouvelles stratégies thérapeutiques pour l’ischémie
4.1 Les enjeux de la recherche actuelle : exemple de la thérapie cellulaire
4.2 Intérêt de la thérapie matricielle dans l’ischémie cérébrale
4.3 La thérapie matricielle ou RGTA (ReGeneraTing Agent)
4.4 Le RGTA dans le traitement de l’ischémie cérébrale
4.5 La recherche thérapeutique pour l’AVC : les raisons d’un échec
5 Le marmouset commun : un compromis idéal entre rongeurs et grands primates
5.1 Présentation de l’espèce
5.2 Avantages du marmouset en tant que modèle animal pour l’ischémie cérébrale
5.3 Évaluation des déficits fonctionnels chez le marmouset
5.4 Modèles d’induction de l’ischémie cérébrale
5.5 Évaluation d’agents thérapeutiques chez le marmouset
REVUE : LE GAL ET AL., 2017
OBJECTIFS
ÉTUDE 1 – Effet d’une administration intra-artérielle de RGTA sur la neuroprotection chez le rat soumis à une ischémie cérébrale
1 Contexte de l’étude
2 Matériel et méthodes
2.1 Animaux utilisés
2.2 Induction de l’ischémie cérébrale
2.3 Administration du RGTA par voie intra-artérielle
2.4 Analyses IRM
2.5 Analyses statistiques
2.6 Protocole général de l’étude 1
3 Résultats
3.1 Données IRM
1.1 Mortalité
4 Discussion
ÉTUDE 2 – Étude de la combinaison de CSMs et de RGTA sur la neuroprotection et la récupération fonctionnelle après ischémie cérébrale chez le rat présentant une hypertension artérielle chronique
1 Contexte de l’étude
2 Matériel et méthodes
2.1 Animaux utilisés
2.2 Induction de l’ischémie cérébrale
2.3 Extraction et culture des CSMs
2.4 Administration du RGTA seul
2.5 Co-administration des CSMs et du RGTA
2.6 Analyses IRM
2.7 Tests comportementaux
2.8 Analyses statistiques
2.9 Protocole général de l’étude 2
3 Résultats
3.1 Vérification de l’hypertension
3.2 Données IRM
3.3 Récupération fonctionnelle
4 Discussion
ÉTUDE 3 – Effet du RGTA sur la neuroprotection et la récupération fonctionnelle après ischémie cérébrale chez le marmouset
1 Contexte de l’étude
2 Matériels et méthodes
2.1 Animaux utilisés
2.2 Induction de l’ischémie cérébrale
2.3 Administration du RGTA par voie intra-artérielle
2.4 Suivi des paramètres physiologiques
2.5 Examens IRM
2.6 Analyse des images IRM
2.7 Tests comportementaux
2.8 Mise à mort des animaux et prélèvements
2.9 Analyses statistiques
2.10 Protocole général de l’étude 3
3 Résultats
3.1 Paramètres physiologiques
3.2 Données IRM
3.3 Tests comportementaux
3.4 Corrélations entre les données IRM et les résultats comportementaux
4 Discussion
CONCLUSION GÉNÉRALE
