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Notion de Contamination
Sources de contamination
Cette classification est fonction de l’environnement et suivant la source de contamination, deux cas peuvent se présenter :
Source liée à l’environnement.
Selon la conception des locaux, on peut avoir comme source de contamination par exemple: les surfaces rugueuses, une ouverture des portes etc…
Les gaines de soufflage, les courants d’air et l’ouverture des portes peuvent entrainer une contamination.
Source liée au Personnel
Elle peut être considérée comme source liée à l’environnement. Ainsi, le personnel et ses actions en lien direct avec les méthodes de travail (lavage inadapté des mains, vêtements, gants souillés, port inadapté de coiffe, état de santé (maladie) etc…) peuvent être également des sources de contamination.
Source liée aux matériels et équipements
Cette source sera considérée comme non liée à l’environnement. Dans ce cas le matériel ou l’équipement de fabrication peut être lui même la source de contamination. Deux cas de figures peuvent se présenter :
Cette source peut être intrinsèque, avec les lubrifiants (huile et graisse pour machine) nécessaires au bon fonctionnement du matériel car étant source intense de prolifération bactérienne. Cette source peut également être due à l’usure et au frottement des pièces responsable de relargage de métaux lourds pouvant entrainer des contaminations.
Cette source peut être extrinsèque par accumulation de produits résiduels provenant d’un lot fabriqué précédemment ou provenant des produits utilisés pour le nettoyage au niveau des parties critiques (points critiques) .
Différents types de contamination
Suivant la nature des contaminants, on en a trois types: particulaire, microbiologique et chimique. La contamination particulaire :
Cette contamination regroupe les substances physiques qui n’entrent pas dans la composition des produits fabriqués. Ces contaminants proviennent donc des machines utilisés, des équipements annexes, de la maintenance, du personnel ou de l’atmosphère ambiante.
La contamination microbiologique (bio contamination)
Cette contamination est rencontrée lorsqu’il y a eu introduction de mic ro-organismes dans le produit au cours de sa manipulation. Cette contamination peut être quantifiée à la suite du dénombrement de germes présents après fabrication.
La contamination chimique
Dans ce cas les contaminants sont des principes actifs, des excipients, des intermédiaires de produits finis ou des agents de nettoyage.
Notion de Contamination Croisée
Approche de la Contamination Croisée
On emploie souvent en industrie pharmaceutique le terme contamination croisée dans le sens de toute contamination d’un lot ou produit par un autre lot ou autre produit fabriqué simultanément ou successivement. Selon les BPF la contamination croisée correspond à « la contamination d’un produit par un autre ». [3]
Présenté par Ibrahima FAYE
On peut se contenter de dire que la contamination croisée englobe en même temps :
. La contamination particulaire ;
. la contamination chimique ;
. la contamination microbiologique.
. Donc c’est une erreur de différencier :
. contamination croisée ;
. contamination particulaire ;
. contamination microbiologique.
Détermination et identification des sources de contamination : Diagramme d’ISHIKAWA
Le diagramme d’Ishikawa est un outil graphique simple qui sert à comprendre les causes d’un défaut de qualité ; il sert à analyser le rapport existant entre un problème et toutes les causes possibles : l’arborescence remonte des effets vers les causes.
Pour tenter de diminuer ou d’anéantir un problème de contamination, il faut connaître toutes les causes qui peuvent lui donner naissance. Puis en cherchant leur poids relatif, on peut déterminer sur quelle cause agir en priorité.
Les familles de causes peuvent se définir autour des 6M. Tout manquement autour de ces derniers entraine forcément un défaut de qualité et probablement une contamination:
M comme « Main d’œuvre » englobe : Personnel (qualification, formation, motivation, habillage, définition des responsabilités, hygiène et santé) ;
M comme « Matériel » englobe : Equipements (conception, capacité, pression), outillage, vêtements des opérateurs, locaux ;
M comme « Matière » englobe : Matières premières, les produits semi ouvrés, les documents, les fluides et tout ce qui est consommable ;
M comme « Méthodes » englobe : Règles de travail, programmes,
M comme « Milieu » englobe : Infrastructure, espace, bruits, éclairage, prévention des risques, les contacts avec l’extérieur.
M comme « Maintenance » englobe : Equipements (suivi, qualification, nettoyage- désinfection), les conduits d’eaux (régénération de résines)
On peut tracer ainsi le diagramme d’ISHIKAWA en ne considérant que les causes ayant pour effet une contamination croisée.
Lutte contre la Contamination
Toute contamination doit faire l’objet d’un traitement à titre préventif ou curatif et d’une détermination des points critiques en vue d’une éventuelle maitrise des risques de contamination.
Prévention de la Contamination Croisée
Des mesures à caractère technique ou organisationnel doivent être prises pour éviter les contaminations croisées. Le traitement préventif permettra, entre autre, de maintenir dans un état propre un matériel nettoyé et de le stocker avant réutilisation sans que celui-ci puisse être souillé par l’activité ambiante du site de production. Le traitement préventif consistera ainsi à :
– protéger l’activité par établissement de barrières physiques ;
– limiter la génération de contaminants par l’activité elle-même ;
– organiser le flux des matières et le flux du personnel ;
– protéger le produit fabriqué.
Protéger l’activité par établissement de barrières physiques
Ces barrières physiques ont pour rôle d’éviter le transfert des contaminants des zones moins sensibles vers les zones plus sensibles où se fera l’activité. Ainsi des exigences de propreté et d’accès doivent être bien définies afin de limiter ce transfert. Parmi ces exigences on peut citer :
o le sens fixé pour l’accès aux zones ;
o la présence de « SAS » pour le matériel, les matières et pour le personnel ;
o la présence de cloisons séparant des zones différentes d’un même poste protégé ;
o la création de zones à atmosphère contrôlée (ZAC).
En cours d’activité, il faut :
o limiter la surface exposée aux contaminations :
Les parties de l’équipement qui ne servent pas directement à la fabrication et pouvant générer des contaminants (particulaire, chimique ou microbiologique)
Présenté par Ibrahima FAYE
sont implantées hors de la zone sensible et doivent se situer en zone dite technique ;
o favoriser l’élimination en continu de la contamination afin d’éviter son augmentation ;
o traiter les fluides (air/eau) utilisés pendant l’activité et nettoyer fréquemment. Le traitement de l’air est souvent couteux ;
o limiter l’entrée de contaminants par la création de « SAS personnel » ;
o choisir une tenue appropriée et spécifique à une zone donnée.
La création de ZAC est également une barrière anticontamination. Des gradients de pression décroissants des zones sensibles vers les moins sensibles permettront de canaliser le flux d’air et d’éviter le déplacement des contaminants des zones moins sensibles vers les zones sensibles.
Limiter la génération de contaminants par l’activité elle-même
Cette mesure préventive s’appesantira principalement sur l’habilitat ion du personnel. Les B.P.F précisent que toute personne pénétrant dans une zone de fabrication doit porter des vêtements protecteurs appropriés aux opérations qui s’y déroulent. Ce chapitre stipule que des procédures relatives à la santé, à l’hygiène et à l’habillage du personnel doit être établies (lavage des mains, coiffe, port de masque, sur chausses, gants etc…). Il faut éviter le contact direct entre les mains de l’opérateur et les produits non protégés et les éléments entrant en contact avec les produits. Le personnel doit être formé aux mesures d’hygiène et avoir les moyens de les appliquer.
On aura aussi à agir sur les éléments suivants pour assurer une bonne prévention de la contamination croisée :
o les locaux : à maintenir propres et secs. Les paramètres spécifiques doivent être vérifiés (température, humidité, pression) ;
o les matières premières : à utiliser avec délicatesse et exactitude selon les normes établies pour le déroulement de l’activité ;
o les équipements : à maintenir propres et secs ;
o les méthodes de déroulement de l’activité : facile à comprendre par les opérateurs.
Organiser les flux de matières et personnels
Il est nécessaire d’organiser et de maîtriser le flux des matières et le flux du personnel d’exploitation. Le personnel et les matériels de maintenance sont les plus grands vecteurs de contamination, à ce titre ils devront être organisés et maitrisés.
Protéger le produit fabriqué
Pour prévenir la contamination on doit également protéger le produit en :
o luttant contre les nuisibles par implantation d’«insect-killer » et d’appâts ;
o prévenant toute contamination des accessoires situés dans la salle de fabrication (tuyauterie, gaines de soufflage et plafond etc…) ;
o limitant le temps d’attente ;
o évitant de poser les produits au sol ;
o évitant de croiser les matières premières et les produits finis
Traitement Curatif
Dans ce cas on utilisera le nettoyage et la désinfection qui auront pour but d’assurer l’hygiène des matériels et des équipements entrant directement ou indirectement en contact avec les produits. Ils permettront également de garder sain l’environnement des produits à savoir le sol, les murs, l’air, etc….
Le nettoyage est une étape clé et obligatoire de tout procédé de fabrication. Il est garant de la qualité des produis fabriqués et sera l’élément principal du traitement curatif afin de limiter de façon significative les risques de contamination.
Dans tous les cas, les surfaces de travail et le matériel en contact avec les produits en cours de fabrication sont potentiellement sources de contamination directe entre produits et doivent par conséquent être nettoyés. Pour éviter les risques de contamination croisée et une éventuelle prolifération de bactéries ou de moisissures, un nettoyage adéquat et efficace doit être effectué.
Les différents types de nettoyage
Trois grands types de nettoyage sont utilisés en général dans l’industrie pharmaceutique. Dans une industrie pharmaceutique, il existe une forte tendance à réduire au maximum l’intervention de l’homme lors des nettoyages. Ceci pour minimiser le contact avec des produits dangereux et nocifs, mais également pour pallier le manque de reproductibilité des nettoyages manuels. Ces différents procédés de nettoyage ont chacun leurs avantages et inconvénients (voir tableau V).
Ce type de nettoyage peut se définir comme le nettoyage d irect d’un équipement par un opérateur qui exerce une action mécanique. Dans ce cas, l’opérateur utilise des matériels de nettoyage variés et des agents de nettoyage tels que les détergents. Ce type de nettoyage permet d’atteindre les parties difficiles à nettoyer d’un équipement (points critiques) au cours d’un autre type de nettoyage. Mais, il n’est pas reproductible car fonction de l’opérateur qui l’effectue. L’opérateur peut être amené à utiliser des utilités telles que :
– une eau de bonne qualité ;
– des détergents adéquats ;
– des brosses mécaniques ou manuelles, des aspirateurs;
– des goupillons, des bacs, des seaux des chiffonettes etc… Après nettoyage, quelque soit la performance des utilités employés, le résultat obtenu est directement conditionné par la bonne application et le strict suivi des procédures de nettoyage établies. Le réglage des paramètres de contrôle (pression, concentration du détergent utilisé, température de l’eau utilisé, temps de contact…) sont sous la responsabilité de l’opérateur.
Ce type de nettoyage est entièrement automatisé car ne requiert aucune intervention humaine.
Ce procédé ne nécessite aucun démontage préalable du matériel et est réalisé soit par aspersion, soit par circulation des fluides ou solvants de nettoyage. L’enchaînement des opérations s’effectue dans des conditions prédéterminées. De ce fait, les fluides proviennent d’une station de nettoyage en place qui est pilotée par un automate programmable. Ceci aura pour but d’assurer la reproductibilité du nettoyage. Ce type de nettoyage est en général adapté aux formes liquides ou semi-liquides.
Bien que l’intervention de l’opérateur soit réduite au minimum, il est primordial de superviser le bon déroulement du nettoyage notamment en contrôlant les enregistrements séquentiels, les types et les concentrations de détergents utilisés etc…
Cependant, il nécessite des installations lourdes et coûteuses et ne sera pas donc forcément adapté aux équipements multi-produits
Nettoyage semi-automatique
Ce type de nettoyage peut être défini comme l’enchaînement d’opérations manuelles et automatiques.
L’intervention du personnel est très réduite mais indispensable au bon déroulement de la procédure de nettoyage. L’opérateur peut être amené, par exemple, à activer le système ou les différentes étapes d’un nettoyage en place (NEP ou CIP), ou bien encore à préparer les solutions de détergent à la bonne concentration.
Ce type de nettoyage est rencontré dans les machines à laver industrielles, les nettoyeurs haute pression automatiques.
Le plan directeur de validation
Ce document décrit ce qui va être réalisé, la stratégie de la validation y est exposée clairement ainsi que les objectifs à atteindre. Il permet d’identifier le matériel et les équipements, de définir également les responsabilités de chacun et de vérifier que l’ensemble des pré-requis sont satisfaits. Ce document comprend les points suivants :
Introduction ;
Documents de références ;
Responsabilités ;
Objectifs de la validation ;
Description des équipements ;
Stratégie de validation ;
Pré-requis ;
Calendrier.
Le protocole de validation
Ce document décrit comment la validation va être réalisée. Il est directement en lien avec le plan de validation. Il rappelle les grandes étapes du procédé de nettoyage à valider, vérifie que les zones critiques du matériel sont bien prises en compte lors du nettoyage et précise les conditions et la mise en œuvre de l’échantillonnage.
Il comprend les points suivants :
Introduction ;
Documents de références ;
Démarche de validation ;
Description du nettoyage de routine ;
Vérification de l’efficacité du nettoyage de routine ; Bilan des opérations de nettoyages.
Le rapport de validation
Ce document est rédigé à la fin de la validation, après résultats analytiques des échantillons. Il permet de regrouper l’ensemble des données et paramètres relatifs à la validation et à son déroulement. Son objectif est de retranscrire les résultats de la validation et de les confronter aux critères d’acceptation définis dans la stratégie. Il permet de conclure sur la validité du nettoyage, mais également de noter et justifier toutes déviations observées.
La conclusion de ce rapport doit statuer sur l’efficacité de la procédure de nettoyage à valider, ou bien proposer des modifications ou améliorations de la procédure de nettoyage.
Autres documents relatifs au nettoyage
Certains documents sont en phase avec le nettoyage. On peut citer :
Le plan d’échantillonnage et les consignes de prélèvements :
Ce sont des documents décrivant la liste des échantillons à prélever, les méthodes de prélèvement ainsi que les consignes de sécurité en cas d’utilisation de détergents dangereux ou toxiques.
Ce sont des documents internes au laboratoire de contrôle qualité et regroupent les méthodes analytiques à utiliser pour l’analyse des échant illons de contrôle du nettoyage.
LA VALIDATION
Généralités
La validation est la génération d’une évidence documentée, assurant avec un grand degré de confiance, qu’un procédé de fabrication, une méthode d’essai ou un équipement de production fonctionne avec reproductibilité selon des spécifications prédéterminées.
Le procédé de validation permet de démontrer, lors d’audits, qu’un système fonctionne en conformité avec les exigences des Bonnes Pratiques de Fabrication des agences réglementaires. Ainsi la validation des procédés doit normalement s’effectuer préalablement à la distribution et à la vente du médicament (validation prospective). Lorsque cela n’est pas possible, il peut, à titre exceptionnel, s’avérer nécessaire de valider les procéd és au cours de la production de routine (validation simultanée, ou concomitante). Les procédés en service depuis un certain temps doivent également être validés (validation rétrospective).
Les installations, systèmes et équipements qui seront utilisés et q ui feront l’objet d’une validation doivent avoir été qualifiés et les méthodes d’essais analytiques doivent être validées aussi. Le personnel participant aux activités de validation doit avoir reçu une formation appropriée. Les installations, systèmes, équipements et procédés doivent être régulièrement évalués en vue de vérifier leur état de bon fonctionnement.
Les différents types de validation
Validation prospective
Cette validation est l’approche préconisée dans les textes. Elle est effectuée avant la production de routine de produits destinés à la vente. La validation prospective doit comporter au minimum les éléments suivants:
o Une brève description du procédé ;
o Le résumé des étapes critiques de la fabrication à étudier ;
o La liste des équipements/installations destinés à être utilisés (y compris les équipements de mesure/contrôle et supervision/enregistrement) assortie de leur statut d’étalonnage ;
o Les spécifications du produit fini en vue de la libération ; o La liste des méthodes analytiques ;
o Les contrôles en cours de fabrication proposés, assortis des critères d’acceptation ;
o Les essais supplémentaires à pratiquer, assortis des critères d’acceptation et de la validation analytique, dans le cas échéant ;
o Le plan d’échantillonnage ;
o Les méthodes d’enregistrement et d’évaluation des résultats ; o Les fonctions et les responsabilités ;
o La proposition de calendrier.
En s’appuyant ainsi sur ce procédé défini, une série de lots du produit final peut être fabriquée dans des conditions de routine. En théorie, le nombre d’opérations de fabrication effectuées et les phénomènes observés doivent permettre à eux-seuls d’établir le degré normal de variation et des tendances et fournir suffisamment de données aux fins de l’évaluation. Les lots fabriqués aux fins de la validation du procédé doivent être de taille identique aux futurs lots industriels.
On admet généralement que trois lots consécutifs ou trois opérations consécutives répondant aux paramètres arrêtés équivalent à une validation du procédé. Aussi, lorsque les lots de validation sont destinés à être vendus ou distribués, leurs conditions de production doivent être parfaitement conformes aux BPF, ainsi qu’à l’autorisation de mise sur le marché.
C’est la validation réalisée durant la production de routine de produits destinés à la vente.
A titre exceptionnel, on peut accepter qu’aucun programme de validation ne soit effectué avant le démarrage de la production de routine.
La décision de procéder à une validation simultanée doit être justifiée, documentée et approuvée par le personnel autorisé. Les exigences documentaires applicables à la validation simultanée sont identiques à celles de la validation prospective.
Validation rétrospective
C’est la validation d’un procédé pour un produit qui a été commercialisé, sur la base des données relatives à la fabrication, aux essais et au contrôle du lot.
La validation rétrospective n’est acceptable que pour les procédés bien établis c’est-à-dire existantes. Elle ne s’applique pas dans les cas où de récents changements sont intervenus dans la composition du produit, dans les procédures d’exploitation ou les équipements.
La validation de tels procédés doit se fonder sur des données historiques. Les étapes qu’elle comporte consistent à élaborer un protocole spécifique et à rendre compte des résultats de l’examen des données en vue d’en tirer une conclusion et une recommandation.
La source des données destinées à cette validation doit comporter au minimum les dossiers de lot de fabrication et de conditionnement, des cartes de contrôle des procédés, des cahiers de route concernant l’entretien, des registres des changements de personnel, des études de capabilité du procédé, des données concernant le produit fini, y compris des analyses de tendances et les résultats de stabilité durant le stockage.
Les lots sélectionnés aux fins de la validation rétrospective doivent être représentatifs de tous les lots fabriqués au cours de la période d’étude, y compris les lots ne satisfaisant pas aux spécifications, et doivent être en nombre suffisant pour démontrer la cohérence du procédé. Il peut être nécessaire de soumettre des produits conservés en échantillothèque à des tests supplémentaires en vue d’obtenir la quantité et le type de données nécessaires pour valider le procédé à titre rétrospectif.
En ce qui concerne la validation rétrospective, il convient généralement d’examiner les données provenant de dix à trente lots consécutifs pour évaluer la cohérence du procédé. Toutefois, l’examen peut porter sur un nombre de lots moins importants si cela est justifié.
La prévention des contaminations croisées est une nécessité absolue dans l’industrie pharmaceutique. Pour être en conformité avec les réglementations internationales (Directives GMP, cGMP et ICH) applicables aux industries pharmaceutiques, la validation des procédés de nettoyage est indispensable. Cette validation du nettoyage reste ainsi une condition sine qua non dans l’industrie pharmaceutique. Les opérations de nettoyage doivent être validées en vue de confirmer l’efficacité de la procédure de nettoyage. Les teneurs limites en résidus, produits de nettoyage et contamination microbienne doivent logiquement être fixées en fonction des matériaux et des produits utilisés. Ces limites doivent pouvoir être atteintes et vérifiées. On doit utiliser des méthodes analytiques validées dont la sensibilité permet la détection des résidus ou contaminants. La limite de détection de chaque méthode analytique doit être suffisamment basse pour permettre de détecter le niveau de résidu ou de contaminant acceptable établi.
En général, seules les procédures de nettoyage applicables aux surfaces de l’équipement en contact avec les produits doivent être validées. Il pourrait être envisagé d’inclure les parties qui ne sont pas en contact avec les produits. Les intervalles et les méthodes de nettoyage doivent être déterminés. On doit valider également les intervalles entre l’utilisation et le nettoyage (Dirty holding time) ainsi qu’entre le nettoyage et la réutilisation (Cleaning holding time). S’agissant des procédures de nettoyage applicables à des produits et des procédés similaires, la sélection d’une gamme représentative de produits et de procédés similaires est jugée acceptable. Une seule étude de validation peut être réalisée en se fondant sur la méthode du « pire cas » qui tient compte des points critiques. Généralement, la mise en œuvre de la procédure de nettoyage à trois reprises consécutives et donnant un résultat favorable est nécessaire pour prouver la validité de la méthode.
La méthode consistant à réitérer les essais jusqu’à obtention de la propreté adéquate n’est pas considérée comme une alternative appropriée à la validation du nettoyage.
Mais si on est en présence de substances toxiques ou dangereuses, on peut utiliser à titre exceptionnel des produits simulant les propriétés physico – chimiques de ces dernières.
Maîtrise des changements ou « Change control »
Des procédures écrites doivent être établies en vue de décrire les mesures à mettre en œuvre en cas de modification d’une matière première, d’un composant du produit, du matériel de production, de l’environnement ou du site de fabrication, de la méthode de production ou d’essai ou de tout autre changement susceptible d’influer sur la qualité du produit ou la reproductibilité du procédé. Les procédures de maîtrise des changements doivent garantir la production de données suffisantes en vue de démontrer que le procédé modifié aboutira à un produit de la qualité souhaitée et conforme aux spécifications approuvées.
Tous les changements susceptibles d’influencer la qualité du produit ou la reproductibilité du procédé doivent être demandés, documentés et acceptés de façon formelle. Il convient d’évaluer l’impact probable de la modific ation des installations, systèmes et équipements sur le produit, y compris en réalisant une analyse de risques.
La nécessité de réaliser des requalifications et des revalidations, ainsi que la portée de celles-ci doivent être déterminées.
Revalidation
Les installations, systèmes, équipements et procédés, y compris le nettoyage, doivent être régulièrement évalués en vue de confirmer leur validité. Une revalidation aura lieu lorsqu’aucun changement important n’est intervenu au niveau du statut validé et qu’un examen atteste que les installations, systèmes, équipements et procédés y compris ceux du nettoyage satisfont aux exigences prescrites.
La validation du nettoyage proprement dit
La validation du nettoyage est une preuve documentée qu’une procédure de nettoyage approuvée fournira des équipements propres adaptés à la fabrication des médicaments et ceci de manière reproductible.
Principes
Selon les directives sur la validation des procédés de nettoyage (Santé Canada GUIDE-0028) de l’inspectorat de la direction générale des produits de santé et des aliments, on peut dire ainsi que les principes de la validation du nettoyage sont les suivants :
La validation des procédés de nettoyage a pour objectif de vérifier si ces procédés permettent d’éliminer efficacement les résidus de produits, les produits de dégradation, les excipients et/ou les agents de nettoyage, ainsi que le contrôle de contaminants microbiens potentiels. En outre, elle permet de s’assurer qu’il n’y a aucun risque de contamination croisée entre les ingrédients actifs. Les procédés de nettoyage doivent respecter rigoureusement les méthodes établies et validées. De ce fait, il faut établir des procédés de nettoyage adéquats pour tout équipement étant en contact direct avec le produit et utilisé lors de la fabrication. Il faut également accorder une attention aux parties de l’équipement qui ne sont pas en contact direct avec le produit mais dans lesquelles les produits peuvent se loger car pouvant entrainer l’émission de particules contaminants.
Il faut disposer de méthodes de validation pertinentes pour les procédés de nettoyage des équipements destinés à la fabrication de médicaments biologiques à cause de leurs caractéristiques propres, des exigences de pureté pour les produits à administration parentérale, de la complexité de l’équipement et de la vaste gamme de matériaux qui doivent être nettoyés.
Il n’est pas nécessaire de valider chaque procédé de nettoyage d’un équipement s’appliquant à des produits et à des procédés très s emblables. Il convient alors à déterminer le pire cas ou « worst-case ». À ce sujet, il faut déterminer l’équipement et les surfaces qui sont communs, une matrice englobant tout l’équipement venant en contact direct avec les produits.
Politique de validation nettoyage
La réussite de la validation du nettoyage repose sur un bon choix de la politique du site concerné. La validation des procédures de nettoyage existantes est sans aucun doute la plus fréquente à l’heure actuelle, compte tenu du fait que l’industrie pharmaceutique n’a pas attendu une réglementation sur la validation pour rédiger et mettre en œuvre des procédures de nettoyage. Mais c’est certainement la plus complexe à appliquer, car le nettoyage est souvent efficace, mais les procédures ne sont pas adaptées à une validation. Il s’agit donc de repenser à la procédure tout en gardant la même efficacité.
Le choix de la méthode de validation des procédures existantes est directement lié à la volonté de l’industrie et à sa politique de valid ation nettoyage.
Choix de la politique de validation
En ce qui concerne la production pharmaceutique, il existe deux grands types de sites : les sites mono-produits et les sites multi-produits.
Parmi les sites multi-produits, on peut séparer ceux dont le matériel est dédié, assimilables à plusieurs sites mono-produits, et les sites multi-produits dont le matériel est non dédié.
Le choix de la politique de validation nettoyage dépend de la maîtrise qu’a l’entreprise de son procédé de fabrication. L’essentiel est qu’il soit justifiable et réalisable. Ainsi des approches seront développées pour une bonne réalisation de la validation du nettoyage.
Approche méthodologique de la validation du nettoyage
La validation des procédés de nettoyage s’intègre au processus global de maitrise des risques de contamination. Elle est avec la validation des procédés de production et la validation des produits, l’étape ultime de la validation d’un système de production pharmaceutique. Par conséquent elle nécessite la réalisation préalable de nombreux pré-requis. Ainsi, toute action de validation des procédés de nettoyage devrait au préalable donner lieu à une vérification complète de l’état de ces pré-requis, des pratiques de nettoyage et des pratiques de validation, et plus largement de la conformité de ceux-ci aux attendus réglementaires. Ceci afin de garantir le bien-fondé et la solidité de l’argumentaire de la démarche de validation de nettoyage à entreprendre. Pour être exhaustif, cette vérification doit s’appuyer sur une approche méthodologique très stricte de la validation du nettoyage.
Audit des pré-requis
La validation des procédés de nettoyage ne doit intervenir que lorsque les grands pré-requis suivants sont remplis :
o Equipements qualifiés ;
o Utilités validées ;
o Procédures ou modes opératoires de nettoyage existants ; o Méthodes analytiques validées ;
o Existence de la documentation pour le déroulement du programme de validation : Procédure Opératoire Standard, méthodes analytiques, techniques de prélèvement ;
o Personnel formé aux opérations de nettoyage, aux opérations de prélèvements ainsi qu’aux méthodes d’analyse.
Pour maitriser les risques de contaminations croisées, il faut une application correcte des pratiques de nettoyage. Ainsi lors de l’audit des pratiques de nettoyage, différents points seront à vérifier.
o pour le MATERIEL : on doit vérifier le type d’équipement (dédié ou multi-produit), le matériel de nettoyage etc… ;
o pour la MAIN D’ŒUVRE : on doit vérifier leur formation, s’ils respectent les procédures de nettoyage mises en place ;
o pour la METHODE : on vérifie le type de procédé, l’applicabilité du procédé, l’homogénéité des pratiques par famille d’équipements. On doit également faire une comparaison pratique de la méthode avec les procédures de nettoyage ;
o pour le MILIEU : on doit vérifier les conditions de travail en laverie et le flux du matériel et le flux de la main d’œuvre ;
o Pour la MATIERE : On doit vérifier les caractéristiques des principes actifs, des excipients à effet notoire. On doit vérifier également les caractéristiques des agents de nettoyage utilisés lors du nettoyage.
Audit des pratiques de validation
Cet audit permettra de vérifier si le système documentaire de la validation du nettoyage est en conformité avec les exigences documentaires. L’audit des pratiques de validation s’articule principalement sur un bon système documentaire. Ce dernier est constitué des textes réglementaires pharmaceutiques à partir desquels chaque site de fabrication élabore son système qualité et ses documents maitres de validation. Cet audit s’effectue en menant des interviews avec les acteurs et une étude documentaire (vérification du ou des plans de validation des procédés de nettoyage, les protocoles et les rapports de validation). Ces interviews et cette étude documentaire permettra de vérifier leur conformité aux textes réglementaires, au système qualité et aux documents maitres de validation mis en place.
Cet audit des pratiques de validation des procédés de nettoyage consistera à vérifier si les bonnes pratiques documentaires concernent :
o Les produits ; o Les procédés ;
o Les équipements ; o Les traceurs ;
o Les prélèvements ;
o Les méthodes analytiques ; o Les critères d’acceptation ;
o La stratégie de validation.
Autrement dit, cet audit permet de vérifier si des documents relatifs à ces différents points cités ci-dessus existent.
Schéma directeur de remèdiation
C’est le document maitre qui formalise le processus de remédiation. Ainsi il aura pour but de piloter la mise en œuvre des actions correctives et la mise à niveau des BPF.
Ce schéma permet de :
o Récapituler les écarts constatés ;
o Définir les actions correctives à mener ;
o Mettre en exergue le phasage de ces actions correctives ; o Evaluer les moyens nécessaires pour les mettre en œuvre ;
o Etablir le planning prévisionnel de réalisation, en prenant en compte les contraintes de l’entreprise ;
o Définir les responsabilités.
Le schéma suivant définit l’opportunité d’un diagnostic préalable et complet en terme de conformité aux BPF. Elle représente donc le processus de mise à niveau des BPF par un processus de remèdiation.
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Table des matières
Premiére Partie : Généraliés sur la Validation du nettoyage en industrie pharmaceutique
INTRODUCTION
I /ASPECTS REGLEMENTAIRES DE LA VALIDATION nettoyage
I-1/ REFERENCES REGLEMENTAIRES
I-2/ EXIGENCES REGLEMENTAIRES
II / APPROCHE DE LA VALIDATION NETTOYAGE
II-1/ Le nettoyage
II-1-1/ Définitions
II-1-2/ Notion de Contamination
II-1-2-1/ Sources de contamination
II-1-2-2/ Différents types de contamination
II-1-3/ Notion de Contamination Croisée
II-1-3-1/ Approche de la Contamination Croisée
II-1-3-2/ Détermination et identification des sources de contamination : Diagramme d’ISHIKAWA
II -1-4/ Lutte contre la Contamination [4]
I1-1-4-1/ Prévention de la Contamination Croisée
II-1-4-2/ Traitement Curatif
II-1-4-2-1/ Le nettoyage
II-1-4-2-2/ Stratégie de nettoyage
II-1-4-2-3/ Modélisation du nettoyage
II-1-4-2-4/ Les paramètres de nettoyage
II-1-4-2-5 / Facteurs conditionnant le nettoyage
II-1-4-3/ Détergents et nettoyage
II-1-4-4/ Les différents types de nettoyage
II-2/ Documentation
II-2-1/ Les procédures
II-2-2/ Fiches et documents de suivi ou Log Book
II-2-3/ Le plan directeur de validation
II-2-4/ Le protocole de validation
II-2-5/ Le rapport de validation
II-2-6/ Autres documents relatifs au nettoyage
II-3/ LA VALIDATION
II-3-1/ Généralités
II-3-2/ Les différents types de validation
II-3-3/ La validation du nettoyage proprement dit
II-3-3-1/ Principes [8],
II-3-3-2/ Politique de validation nettoyage
II-3-3-3/ Choix de la politique de validation
II-3-3-3-1/ Approche méthodologique de la validation du nettoyage [9]
II-3-3-3-2/ Approche simplifiée de la validation du nettoyage
II-3-3-3-3/ Approche matricielle de la validation du nettoyage
II-3-3-3-4/ Calcul des limites de résidus
II-3-3-3-5/ Plan d’échantillonnage
II-3-3-3-5-1/ Choix de la méthode de prélèvement
II-3-3-3-5-2/Choix d’une méthode d’analyse physico-chimique [19]
Deuxième Partie : la Validation du nettoyage de le cuve de stockage A et de la cuve de transfert RAYNERI de l’atelier de fabrication des liquides buvables
I / OBJECTIFS
I-1/ Objectif général
I-2/ Objectifs spécifiques
II/ CADRE DE L’ETUDE
II-1/ Historique du site
II-2/ Présentation de Winthrop Pharma Sénégal – groupe Sanofi-Aventis
III/ MATERIEL ET METHODES
III-1/ Matériel
III-1-1/ La cuve de transfert RAYNERI
III-1-2/ L a cuve de Stockage A
III-1-3/ Matériels de Nettoyage
III-1-4/ Matériels d’analyses
III-1-5/ Réactifs de nettoyage
III-1-6/ Réactifs d’analyse
III-2/ Méthodes
III-2-1/ Vérification des pré-requis
III-2-2/ Critères d’acceptation
III-2-3/ Contrôle visuel
III-2-4/ Méthodes de Nettoyage
III-2-5/ Méthodes de Prélèvement
III-2-5-1/Plan de prélèvement
III-2-5-2/ Prélèvements
III-2-6/ Méthodes d’analyses
III-2-6-1/Recherche des traces de détergent : Aniostéril DDN 2%
III-2-6-2/Recherche des germes totaux dans les eaux de rinçage
III-2-6-3/ Recherche des germes totaux dans les prélèvements par écouvillonnage:
IV/ RESULTATS
IV-1/ Validation du nettoyage de type 02
IV-2/ Validation du nettoyage inter-lot
V/ DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
REFERENCES WEB
GLOSSAIRE
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