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Histoire naturelle du cancer du col de l’utérus
Le CCU est lié à l’infection persistante par des papillomavirus humains (HPV) oncogènes, sexuellement transmissibles, dont le portage prolongé peut conduire à la transformation néoplasique des cellules (Walboomers et al., 1999). Parmi la quarantaine de génotypes à tropisme muqueux, 15 génotypes sont associés à un « haut risque » carcinogène (les types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82) (Muñoz et al., 2003). Ces génotypes peuvent être à l’origine de la promotion de cancers du col de l’utérus, du vagin ou de la vulve, de l’anus, ou de la sphère ORL. Le risque attribuable, c’est-à-dire la part des cas de CCU due aux HPV, est proche de 100 %.
Le délai entre la contamination par l’HPV et l’apparition éventuelle d’un CCU est très long (une vingtaine d’années). Au cours de cette période, le virus peut être éliminé de l’organisme ou devenir indétectable, on parle alors de clairance virale. La clairance virale se fait à chaque étape de l’histoire naturelle des papillomavirus avec une clairance variable selon divers facteurs immunologiques (Woodman, Collins and Young, 2007; Denis, Hanz and Alain, 2008). Cependant, la clairance virale correspond à l’élimination de l’infection virale la rendant indétectable par recherche d’ADN viral mais elle ne garantit toutefois pas que le virus a complètement disparu de l’organisme (Woodman et al., 2001; Woodman, Collins and Young, 2007).
La persistance des lésions successives (néoplasies cervicales intra-épithéliales ou CIN) et notamment les dysplasies sévères précancéreuses (adénocarcinomes in situ ou CIN3) entraîne un risque d’évolution vers un cancer invasif. Le risque d’évolution vers une dysplasie de haut grade et un cancer est proportionnel avec le temps de persistance de la lésion cytologique du col (Woodman et al., 2001; International Agency for Research on Cancer, 2005; McCredie et al., 2008). Chaque stade de lésion cytologique précancéreuse peut évoluer en une régression vers un épithélium normal, une persistance de la lésion ou une transformation en cancer invasif. Cela a été décrit à plusieurs reprises avec des taux de régression pour un suivi entre deux à sept ans de 57 à 32 % décroissant selon le stade de la lésion (CIN 1 à 3, lésions épidermoïdes intra-épithéliales respectivement de bas et de haut grade) (Ostör, 1993; Woodman et al., 2001; International Agency for Research on Cancer, 2005; Duport, 2008; Tainio et al., 2018) comme repris Figure 3.
Prévention du cancer du col de l’utérus
Décrit depuis la fin des années 1920, le dépistage du CCU par frottis cervico-utérin (FCU) a été la première intervention proposée pour réduire la morbi-mortalité liée au CCU. Le dépistage est défini comme le repérage d’une maladie à un stade précoce chez un sujet asymptomatique. A ce titre, le dépistage est considéré comme relevant de la prévention secondaire principalement. Cependant pour certaines tumeurs, le dépistage permet de détecter et traiter des lésions pré-néoplasiques permettant ainsi de réduire l’incidence du cancer et donc participant à la prévention primaire également. Il est impossible de dépister les lésions pré-invasives à l’examen au spéculum réalisé à l’œil nu.
Le dépistage par FCU permet d’identifier la présence de cellules anormales et c’est ensuite la colposcopie qui permet de repérer la zone de transformation anormale et d’en préciser la topographie. On ne dispose pas d’étude contrôlée randomisée démontrant l’efficacité de ce dépistage sur la mortalité par CCU, cependant il est admis que la mise en place d’un dépistage organisé dans certains pays a été un élément déterminant dans l’évolution épidémiologique favorable de cette maladie et la plupart des pays européens ont donc adopté des recommandations en ce sens (Linos and Riza, 2000; Landy et al., 2016). En France, malgré l’absence de dépistage organisé national, il était recommandé depuis de nombreuses années aux femmes de 25 à 65 ans d’effectuer un dépistage individuel par FCU tous les trois ans après deux FCU normaux à un an d’intervalle (Haute Autorité de Santé, 2010). Le taux de couverture du dépistage autour de 60 % restait toutefois insuffisant et la mise en place en cours d’un dépistage organisé a pour objectif d’augmenter ce taux de couverture (Haute Autorité de Santé, 2010; INCa, 2015). Un dépistage plus précoce avant 25 ans semblerait par contre entraîner à la fois des surdiagnostics et des surtraitements (Duport, 2008; CNGOF, 2009; Vesco et al., 2011; Haute Autorité de Santé, 2013). Plus récemment, le lien entre infection par l’HPV et CCU a conduit au développement de vaccins contre certains HPV afin de prévenir cette infection. L’efficacité de cette vaccination à long terme est encore discutée (Landy et al., 2018). En effet, les vaccins actuellement disponibles ne sont pas efficaces contre toutes les souches d’HPV responsables du CCU mais peuvent induire une protection croisée (correspondant à l’efficacité d’un vaccin contre des souches d’HPV non présentes dans celui-ci) (Malagón et al., 2012; Mesher et al., 2018). L’effet potentiel de la vaccination en termes de diminution de l’incidence des CCU a amené à recommander en France la vaccination chez les jeunes filles entre 11 et 14 ans ou jusqu’à 19 ans révolus en cas de rattrapage. La vaccination contre les HPV est actuellement prise en charge par l’Assurance Maladie en France à 65 % dans la population cible (HAS, 2017). On ne connait cependant pas les conséquences que pourrait avoir une couverture vaccinale conséquente de la population contre les HPV ciblés par le vaccin sur l’épidémiologie des différentes souches d’HPV d’une part, et sur l’évolution des comportements et des politiques de santé vis à vis du dépistage du CCU par FCU d’autre part (Bowyer et al., 2014; El-Zein, Richardson and Franco, 2016; Chao et al., 2017; Mesher et al., 2018).
Parmi les génotypes faiblement oncogènes concernés par la vaccination, les génotypes 6 et 11 sont plutôt à l’origine de condylomes ou de verrues génitales. Les vaccins comportent de plus en plus de souches et le vaccin nonavalent contre neuf souches d’HPV a été rendu accessible en France à la fin de l’été 2018 (Ministère des Solidarités et de la Santé, 2018).
La morbi-mortalité liée au CCU est donc en grande partie évitable, tant par la vaccination (prévention primaire), que par le dépistage (prévention primaire et secondaire).
Le rôle des médecins généralistes (MG) dans les différents niveaux de prévention est reconnu, comme le rappellent les différentes définitions de leurs compétences (Allen et al., 2002; Collectif, 2010). Concernant la prévention du CCU, les MG occupent une place de choix. En effet, ils sont en charge du suivi des jeunes filles au moment où la vaccination contre l’HPV est indiquée, et ils assurent de plus en plus fréquemment le suivi gynécologique de leurs patientes. De plus, médecin de premier recours, le médecin généraliste reste relativement plus accessible que les autres spécialistes, particulièrement en milieu rural (Conseil National de l’Ordre des Médecins, 2019).
La vaccination contre les papillomavirus humains, prévention primaire du cancer du col de l’utérus
Bivalent à nonavalent, les différents vaccins contre les papillomavirus humains oncogènes
En 2007, le premier vaccin contre les papillomavirus a été rendu disponible en France après son autorisation de mise sur le marché européenne en 2006 (Commission de la Transparence, 2007; Direction Générale de la Santé, 2007). Vaccin quadrivalent protégeant contre les souches 6, 11, 16 et 18 le Gardasil® a été initialement remboursé en France pour les jeunes filles de 15 à 23 ans n’ayant pas eu de rapport sexuel ou au plus tard dans l’année suivant leur premier rapport. Cette première autorisation en France conseillait un schéma vaccinal en trois doses à 0, 2 et 6 mois pour un coût total de vaccination de 405,77 € pris en charge par le régime obligatoire de la Sécurité Sociale à hauteur de 65 % (soit un reste à charge maximal de 142,02 € sur l’ensemble du schéma vaccinal). Ce premier vaccin permettait donc de protéger les jeunes filles contre deux souches à haut risque oncogène (les génotypes 16 et 18) et deux autres souches plutôt responsables de condylomes et de verrues génitales (les génotypes 6 et 11).
Un second vaccin uniquement bivalent et protégeant contre les seuls génotypes 16 et 18 à haut risque oncogène responsables de 70 % des cancers du col de l’utérus (Centers for Disease Control and Prevention (CDC), 2010), le Cervarix®, a également été mis sur le marché européen un an plus tard et rendu dans le même temps disponible en France (Haut Conseil de la santé publique, 2007). Une analyse combinée de deux études (Kreimer et al., 2015) allait ensuite démontrer qu’une vaccination avec une seule dose de ce vaccin bivalent pourrait être suffisante.
Il faut ajouter aux études d’efficacité de ces deux premiers vaccins la notion d’une possible protection croisée chez les jeunes femmes vaccinées (Malagón et al., 2012). Dans le cadre de cette protection croisée, les jeunes femmes vaccinées contre les deux ou quatre souches du vaccin seraient également protégées contre des souches non présentes dans le vaccin (le type 31 principalement, mais également potentiellement les types 33, 45, 52 et 58). Cette protection croisée serait néanmoins potentiellement moins pérenne dans le temps selon le vaccin considéré et les études disponibles à ce jour.
Autorisé aux États-Unis fin 2014 (Kirby, 2015) puis en Europe en 2015 (Committee for Medicinal Products fo Human Use (CHMP), 2015), un vaccin nonavalent (Gardasil 9®) permet à présent une couverture contre les génotypes 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 soit neuf HPV à haut risque oncogène, responsables d’environ 90 % des cancers du col de l’utérus (Huh et al., 2017). Disponible en France depuis fin août 2018 (Ministère des Solidarités et de la Santé, 2018) après un avis favorable modéré de la Haute Autorité de Santé (Commission de la Transparence, 2017), le prix du vaccin Gardasil 9® a été établi à 135,68 € PPTTC (Prix Public Toutes Taxes Comprises, comprenant les marges réglementées) à compter du 11 août 2018 (Ministère des Solidarités et de la Santé, 2018). Ceci a permis, par la suite, une diminution du prix négocié du Gardasil® (quadrivalent) à 108,63 € PPTTC à compter du 1er novembre 2018.
Conformément aux recommandations de 2017 du Haut Conseil de la Santé Publique (Haut Conseil de la Santé Publique, 2017), la vaccination contre les HPV est actuellement recommandée en France, en prévention du cancer du col utérin, pour toutes les jeunes filles (immunocompétentes, les jeunes femmes infectées par le VIH ou transplantées bénéficiant de recommandations spécifiques) de 11 et 14 ans et en rattrapage jusqu’à l’âge de 19 ans révolu. Le schéma vaccinal recommandé comprend deux doses à six mois d’intervalle entre 11 et 14 ans (11 et 13 ans pour le Gardasil®) ou trois doses entre 15 et 19 ans (à 0, 2 et 6 mois pour Gardasil® et Gardasil 9® ; et 0, 1 et 6 mois pour Cervarix®). La vaccination contre les HPV est actuellement prise en charge par la part obligatoire de l’Assurance Maladie en France à 65 % dans la population cible (prise en charge diminuée de 0,50 € de franchise par boîte de médicament) (Commission de la Transparence, 2017), les 35 % restant étant à la charge des organismes complémentaires d’assurance maladie (mutuelle ou assurance) ou de la famille de jeunes femmes.
Couverture et adhésion vaccinales contre l’HPV
Comparaison internationale des taux de couverture vaccinale contre les HPV
La vaccination contre les HPV oncogènes tend à se diffuser largement dans les politiques vaccinales mondiales (Gallagher, LaMontagne and Watson-Jones, 2018). En France, la couverture vaccinale stagne autour de 25 % pour l’administration d’au moins une dose de vaccin à l’âge de 15 ans et autour de 20 % pour le schéma vaccinal complet (Données de couverture vaccinale papillomavirus humains (HPV) par groupe d’âge, 2018) malgré la diminution du nombre de doses requises pour le schéma vaccinal complet. L’objectif de couverture vaccinale contre les HPV a été fixé à 60 % dans le plan cancer 2014-2019 (‘Plan Cancer 2014-2019’, 2014). La faible couverture observée pourrait limiter à long terme l’impact sur la prévalence des HPV à haut risque en France (Centre national de référence Papillomavirus (CNRP), 2018), à la différence d’autres pays avec un taux de couverture plus important (Machalek et al., 2018; Mesher et al., 2018).
Les taux de couverture par la vaccination contre les HPV mesurés en France varient selon les études synthétisées dans le Tableau 2. Il faut noter que l’ensemble de ces taux issus de bases de données de remboursement de l’assurance maladie faisaient l’hypothèse d’une injection systématique du vaccin délivré et remboursé. Ce type d’étude pourrait compenser le biais déclaratif d’études directes auprès d’adolescentes ou de leurs parents, sans pouvoir garantir la certitude de l’injection effective du vaccin.
Freins à la vaccination contre l’HPV en France et obligation vaccinale
La réticence à la vaccination est en général forte en France. Certains des freins sont communs à tous les vaccins alors que d’autres sont plus spécifiques à certains vaccins et notamment à la vaccination contre l’HPV.
Parmi les freins généraux on note :
– le manque d’information des parents et des jeunes filles (Robert, 2012; Patel and Berenson, 2013; Saint-Ange, 2014),
– l’impact des réseaux sociaux dans les réticences vaccinales en France (Federspiel, 2018) ou à l’étranger (Stephens and Thomas, 2014).
La vaccination contre les HPV fait également face à des freins spécifiques en France, et notamment la crainte des effets indésirables (Saint-Ange, 2014; Bouvret et al., 2016).
Pourtant le profil des effets indésirables déclarés reste globalement rassurant avec une majorité d’effets indésirables non graves habituels à type de céphalées, myalgies et arthralgies, réactions bénignes au site d’injection, fièvre, réactions urticariennes et sensations vertigineuses (Pellegrino et al., 2013; Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) and Caisse nationale de l’assurance maladie (CNAMTS), 2015; Collectif, 2015; European Medicines Agency, 2015; Bonaldo et al., 2019).
Les effets indésirables les plus surveillés étaient les maladies auto-immunes et en particulier les scléroses en plaque, les maladies inflammatoires chroniques intestinales et les syndromes de Guillain-Barré. Si les surveillances française et australienne n’ont pas retrouvé de différence significative pour la plupart des maladies surveillées, il n’en a pas été de même en France pour le syndrome de Guillain-Barré (Chao et al., 2012; Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) and Caisse nationale de l’assurance maladie (CNAMTS), 2015; Scheller et al., 2015; Meggiolaro, Migliara and La Torre, 2018). Une étude pharmaco-épidémiologique de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament française (ANSM) a retrouvé une survenue rare de 1 à 2 cas supplémentaires pour 100 000 jeunes filles vaccinées par rapport aux jeunes filles non vaccinées du même âge, à mettre en balance avec l’efficacité connue du vaccin et les données d’efficacité à long terme en attente de confirmation (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) and Caisse nationale de l’assurance maladie (CNAMTS), 2015; Miranda et al., 2017).
Afin de contrer les réticences vaccinales françaises, l’article 49 de la Loi n° 2017-1836 du 30 décembre 2017 de financement de la sécurité sociale pour 2018 (LOI n° 2017-1836 du 30 décembre 2017 de financement de la sécurité sociale pour 2018, 2017) a élargi les obligations vaccinales en les portant de trois à 11 vaccins :
– antidiphtérique,
– antitétanique,
– antipoliomyélitique,
– contre la coqueluche,
– contre les infections invasives à Haemophilus influenzae de type b,
– contre le virus de l’hépatite B,
– contre les infections invasives à pneumocoque,
– contre le méningocoque de sérogroupe C,
– contre la rougeole,
– contre les oreillons,
– contre la rubéole.
Cette décision était motivée par la volonté d’améliorer la protection collective contre ces maladies et de prévenir leurs complications. Le décret d’application du 25 janvier 2018 (Décret n° 2018-42 du 25 janvier 2018 relatif à la vaccination obligatoire, 2018) en a fixé les modalités et notamment l’adaptation de la mise en œuvre au calendrier vaccinal, après avis de la Haute Autorité de Santé comme défini par la loi. Cet élargissement des obligations vaccinales ne concernait toutefois pas les vaccins contre les HPV mais uniquement des vaccinations initiées dans la petite enfance avant les admissions en collectivités.
Le dépistage par frottis cervico-utérin du cancer du col de l’utérus
Le dépistage du cancer du col utérin par frottis cytologique du col de l’utérus
Description du dépistage
Il est impossible de dépister les lésions pré-invasives à l’examen au spéculum réalisé à l’œil nu. Si différentes méthodes de dépistage du cancer du col utérin existent à l’heure actuelle, le dépistage du CCU reposait antérieurement sur un dépistage en deux étapes initié par une analyse cytologique dite « frottis de Papanicolaou » (frottis ou Pap smear en anglais) ou une cytologie en milieu liquide identifiant la présence de cellules anormales. Le frottis cervico-utérin (FCU) a pour objectif de dépister les lésions histocytologiques évocatrices d’un carcinome épidermoïde du col utérin (voire d’un adénocarcinome glandulaire) ou les lésions précancéreuses également appelées néoplasies cervicales intra-épithéliales (CIN) de stade 1 à 3 (International Agency for Research on Cancer, 2005; Barré, 2009; Haute Autorité de Santé, 2010, 2013).
En France, les frottis peuvent être pratiqués par les médecins généralistes (médecin traitant ou autre médecin généraliste que son médecin traitant, dont les médecins exerçant en centre de planification et d’éducation familiale, CPEF, ou en centre d’examens de santé), les gynécologues (parfois également obstétriciens), les sages-femmes (ou maïeuticiens) depuis 2009, et plus rarement sur prescription médicale par le médecin biologiste du laboratoire d’analyses médicales.
Différentes conduites doivent être tenues lorsque le frottis s’avère anormal (Service des recommandations professionnelles et service évaluation économique, 2002; INCa, 2016a) :
– en cas de détection d’une atypie des cellules malpighiennes ne permettant pas d’exclure une lésion malpighienne intra-épithéliale de haut grade (Atypical Squamous Cells cannot exclude HSIL, ASC-H), pouvant donc évoquer un CIN 2 ou 3 voire un cancer invasif, une colposcopie est recommandée d’emblée ;
– en cas de détection d’une ou plusieurs atypie(s) des cellules malpighiennes de signification indéterminée (Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance, ASC-US), plusieurs prises en charge peuvent être envisagées :
o soit une colposcopie d’emblée ;
o soit une recherche des HPV oncogènes, qui peut être réalisée directement sur le frottis en milieu liquide sans nécessité de nouveau prélèvement, la colposcopie n’étant indiquée que si la recherche d’HPV est positive (Kjaer et al., 2006),
o soit un frottis de contrôle six mois plus tard, la coloscopie n’étant indiquée que si les lésions persistent, ou en cas de réapparition des lésions dans la suite de la surveillance ;
– en cas de détection d’une lésion de bas grade, de haut grade ou d’un cancer invasif, une colposcopie d’emblée est bien entendue recommandée.
La réalisation de la colposcopie vise à identifier la zone de transformation anormale, spécifier la topographie et confirmer le type de lésion présente afin de définir la meilleure stratégie thérapeutique (Peto et al., 2004; Jordan et al., 2009). Il est très important de rappeler que des lésions traitées à un stade le plus précoce possible seront de meilleur pronostic (International Agency for Research on Cancer, 2005), même si une surveillance active peut faire partie des options dans certains cas de lésions précancéreuses chez les patientes adhérentes au suivi (Tainio et al., 2018). La colposcopie consiste à réaliser un examen du col utérin à l’aide d’une loupe binoculaire appelée colposcope après l’application d’acide acétique et de lugol, qui permettent de colorer les zones d’atypie. La colposcopie peut être réalisée en milieu ambulatoire comme en milieu hospitalier par tout médecin formé à cet examen et équipé d’un colposcope.
Depuis 1990 en France (Fédération des gynécologues et obstétriciens de langue française, 1990), il est recommandé aux femmes âgées de 25 à 65 ans d’effectuer un dépistage cytologique opportuniste individuel tous les trois ans après deux dépistages cytologiques normaux espacés d’un an (Barré, 2009). Le dépistage opportuniste est consécutif à un contact entre la femme et un professionnel de santé, et fera suite à une sollicitation par la femme ou par le professionnel de santé de ce dépistage (Service évaluation technologique / Service évaluation économique, 2004). A contrario le dépistage organisé s’applique à une population déterminée et sur invitation. Par ailleurs, dans le cadre d’un dépistage dit « de masse », la population (d’une large tranche d’âge) recrutée n’est pas sélectionnée alors qu’un dépistage ciblé (ou sélectif) va concerner une population recrutée sur des critères complémentaires préalablement définis (correspondant à des facteurs de risques mis en évidence par des études préalables).
Le dépistage est considéré comme le déterminant le plus important de la réduction de l’incidence et de la mortalité liée au CCU dans les pays développés (International Agency for Research on Cancer, 2005; Gakidou, Nordhagen and Obermeyer, 2008; Andrae et al., 2012), et un facteur majeur pour préserver la fertilité des femmes affectées (R. A. Anderson et al., 2018). Si le dépistage semblerait avoir un impact confirmé sur la mortalité par cancer, son impact sur la prévention des lésions avancées semblait moindre (Landy et al., 2016). Une périodicité des FCU à 10 ans après un premier FCU négatif chez toutes les femmes de 35 à 64 ans semblerait réduire le risque cumulé de cancer du col de 64,1 % (International Agency for Research on Cancer, 2005), la réduction du risque cumulé augmentant à 90,8 % pour une périodicité triennale.
Couverture du dépistage par FCU
Malheureusement, la couverture du dépistage par FCU reste insuffisante en France avec un taux de couverture effective de 58,7 % en 2003-2005 à 61,2 % en 2010-2013 (les taux de couverture brute déclarative étant toujours vraisemblablement surestimés) (Duport, 2008; Gakidou, Nordhagen and Obermeyer, 2008; Santé Publique France, 2019).
Freins au dépistage par FCU
Dans certains pays, parfois moins développés, la faible couverture nationale du dépistage par FCU est liée en partie aux politiques de dépistage et de formation à ce dépistage mises en place dans le pays (International Agency for Research on Cancer, 2005). Les dépistages ciblés semblent devoir être mis en place auprès de certaines catégories de femmes, en fonction de leurs motivations, de leur âge, de leurs convictions culturelles ou religieuses, de leur appartenance ethnique ou de leur accès aux soins médicaux (Eaker, Adami and Sparén, 2001; Gakidou, Nordhagen and Obermeyer, 2008; Moser, Patnick and Beral, 2009; Weller and Campbell, 2009; Kristensson et al., 2014; Wardle et al., 2015).
En effet, les femmes ne participant pas au dépistage du CCU ne percevraient ni la gravité de la maladie dépistée ni l’intérêt du dépistage d’une part, et seraient freinées par le temps nécessaire au dépistage et le coût du dépistage d’autre part (Eaker, Adami and Sparén, 2001). Ainsi, les femmes plus âgées et plus pauvres sembleraient être une cible spécifique pertinente du fait de leur moindre participation (Gakidou, Nordhagen and Obermeyer, 2008; Weller and Campbell, 2009; Kristensson et al., 2014). L’absence de participation à un autre dépistage comme celui du cancer du sein ne semblait pas être forcément un facteur de non-participation au dépistage du CCU du fait des facteurs organisationnels différents (les mammographies impliquent le recours à un plateau technique parfois éloigné du domicile plus que ne le sont les professionnels pouvant effectuer le frottis) (Moser, Patnick and Beral, 2009). L’origine ethnique serait un facteur de moindre participation au dépistage pour le CCU alors qu’il ne l’est pas pour le cancer du sein (Moser, Patnick and Beral, 2009; Weller and Campbell, 2009). Ces facteurs sociodémographiques et culturels, et les représentations qui en découlent, seraient donc des facteurs importants à prendre en compte de façon adaptée et flexible pour améliorer la participation au dépistage du CCU (Weller and Campbell, 2009). D’autres facteurs pourraient également jouer un rôle et notamment les moindres contacts avec les professionnels de santé de premier recours, le faible niveau d’étude, ou l’absence d’union civile ou mariage (Kristensson et al., 2014).
Du dépistage opportuniste au dépistage organisé, état du dépistage du cancer du col de l’utérus en France
La mise en place d’un dépistage organisé dans certains pays a été un facteur déterminant de l’évolution épidémiologique favorable de la maladie et la plupart des pays européens ont adopté des recommandations en ce sens (Linos and Riza, 2000; International Agency for Research on Cancer, 2005). En France, jusqu’en 2018, alors que le cancer du sein et le cancer colorectal bénéficiaient d’un dépistage organisé généralisé depuis respectivement 2004 et fin 2008, le dépistage du CCU restait opportuniste.
En vue de favoriser la généralisation du dépistage du CCU, la réglementation de la cotation des actes médicaux permet depuis le 22 mars 2012 de cumuler la cotation de l’acte technique de frottis en sus de la consultation clinique médicale pour les gynécologues et médecins généralistes rémunérés à l’acte. Ainsi en 2018, l’acte de FCU représentait un coût de 12,46 € (acte de prélèvement codé JKHD001) en sus de la consultation médicale soit un coût total de 37,46 € (chez un médecin généraliste de secteur 1 codant G ou GS + JKHD001) à 42,46 € (chez les gynécologues en tarifs opposables ne pratiquant pas de dépassement d’honoraire et codant CS + MPC + MCS + JKHD001). Ce coût total pouvait aller jusqu’à 60,46 € si la consultation était donnée dans le cadre d’un avis de consultant (APC + JKHD001). Ce coût initial de prélèvement était à compléter ensuite d’un coût de 15,40 € pour l’analyse cytopathologique (JKQP001 devenu en 2014 pour les frottis de dépistage JKQX001 et JKQX008 respectivement pour les frottis sur lame et les frottis « en phase liquide »).
La transmission du prélèvement au laboratoire d’analyses était alors dépendante du type de prélèvement (sur lame ou en milieu liquide) et de l’organisation locale en fonction des accords entre les praticiens préleveurs et les laboratoires d’analyses pour sa prise en charge. L’ensemble de ces actes (hors dépassement) est actuellement pris en charge en France à 70 % par la part obligatoire de l’Assurance Maladie (prise en charge diminuée de 1 € de participation forfaitaire de l’assuré par acte médical). Les 30 % restant (et les éventuels dépassements d’honoraires) sont à la charge des organismes complémentaires (mutuelle ou assurance) auxquels a pu souscrire la femme, ou à sa charge directe.
Après une période expérimentale dans certains départements (Duport et al., 2007, 2014; Beltzer, Hamers and Duport, 2017), un dépistage organisé du CCU est en train d’être mis en place (‘Plan Cancer 2014-2019’, 2014; Arrêté du 4 mai 2018 relatif à l’organisation du dépistage organisé du cancer du col de l’utérus, 2018) avec pour objectif d’augmenter le taux de participation au dépistage (Haute Autorité de Santé, 2013; Santé Publique France, 2019), et un ciblage spécifique sur certaines populations défavorisées reste une possibilité supplémentaire pour l’avenir (INCa, 2015, 2016b; Arrêté du 4 mai 2018 relatif à l’organisation du dépistage organisé du cancer du col de l’utérus, 2018).
Entre 1991 et 2006, quatre départements français ont initié durablement une expérimentation à une organisation du dépistage du cancer du col de l’utérus (Duport et al., 2007) : l’Isère et la Martinique à partir de 1991, le Bas-Rhin à partir de 1994 et le Haut-Rhin à partir de 2001. Le Doubs a pour sa part arrêté son expérimentation fin 2004.
En Isère (Duport et al., 2007), le programme reposait sur des invitations à des consultations de dépistage biennales (à réaliser auprès de leur médecin généraliste) chez les femmes de 50 à 74 ans ciblant le dépistage des cancers colorectal, du sein et du col de l’utérus. Des invitations au dépistage du cancer du col étaient également adressées aux femmes de 25 à 65 ans n’ayant pas bénéficié de FCU depuis plus de 3 ans (pour la tranche d’âge 50-65 ans, l’invitation était incluse dans l’invitation aux consultations de dépistage du cancer du sein). Les invitations étaient envoyées par la structure de gestion du dépistage organisé aux femmes ciblées à l’aide de fichiers transmis par les caisses d’Assurance Maladie. Concernant le dépistage du CCU, les invitations étaient envoyées annuellement selon une campagne triennale alternant le ciblage des femmes de 25 à 38 ans, puis celles de 39 à 50 ans et enfin celles de 51 à 65 ans. En l’absence de participation après invitation, les femmes étaient relancées 12 mois après l’invitation pour limiter l’impact des invitations triennales. Les analyses des frottis réalisés dans le cadre de ce dépistage sur invitation étaient prises en charge à 100 %. Toutes les structures d’anatomocytopathologie du département participaient à ce programme et envoyaient à la structure de gestion le résultat des analyses du frottis pour chaque femme s’il avait été réalisé dans le cadre du dépistage organisé.
En Martinique (Duport et al., 2007), c’est l’Assurance Maladie qui invitait les femmes de 25 à 65 ans tous les trois ans. Le frottis de dépistage réalisé dans le cadre du dépistage sur invitation était également pris en charge à 100 %. Dans le cadre d’une campagne triennale similaire à celle organisée en Isère, les femmes de 50 à 65 ans étaient invitées la première année, puis les femmes de 35 à 49 ans et enfin les femmes de 25 à 34 ans la troisième année. L’organisation différait ensuite de l’Isère car en Martinique c’est la structure de gestion qui recevait les frottis et les adressait elle-même aux laboratoires d’anatomocytopathologie pour lecture. La structure de gestion recevait ensuite en retour les résultats de l’ensemble des frottis, réalisés ou non dans le cadre du dépistage organisé, si la lecture avait été effectuée par un laboratoire martiniquais.
Enfin en Alsace (Bas-Rhin et Haut-Rhin) (Duport et al., 2007), le programme organisé ciblait les femmes de 25 à 65 ans n’ayant pas effectué de FCU dans les trois ans en les faisant inviter par la structure de gestion après croisement des données transmises par les caisses d’assurance maladie et la base cytopathologique propre à la structure de gestion, qu’elle avait progressivement constituée. Les invitations étaient envoyées aux femmes ciblées au cours de leur mois d’anniversaire. Il n’y avait pas de prise en charge financière particulière des frottis réalisés suite à une invitation.
A partir de 2010, ce sont 13 départements français, incluant les quatre départements précédemment cités, qui ont débuté une expérimentation uniformisée sur le modèle initialement mis en place en Alsace (Duport et al., 2014). Les neuf nouveaux départements étaient le Cher, l’Indre-et-Loire, le Maine-et-Loire, la Réunion, le Val-de-Marne et les quatre départements d’Auvergne (l’Allier, le Cantal, la Haute-Loire et le Puy-de-Dôme). L’organisation consistait à faire inviter par la structure de gestion considérée, sur une période de trois ans, les femmes de 25 à 65 ans révolus qui n’avaient pas réalisé de frottis depuis trois ans et à faire recueillir ensuite par la structure la totalité des résultats des femmes ayant réalisé un frottis (que celui-ci ait été réalisé suite à l’invitation ou spontanément dans le cadre d’un dépistage opportuniste). Les structures participant aux expérimentations antérieures ont alors continué leur rythme d’invitation indépendamment du rythme des nouvelles structures et la mise en place des relances est restée hétérogène au sein des différentes structures de gestion. Cette expérimentation a permis une majoration de la participation (au moins 10 % de participation supplémentaire liée au dépistage organisé dans chacun des nouveaux départements expérimentaux) avec une bonne qualité du dépistage selon le cahier des charges établi (qualité du prélèvement, taux de lésions dépistées) (Duport and Beltzer, 2016; Beltzer, Hamers and Duport, 2017).
Le cahier des charges du programme national de dépistage organisé du cancer du col de l’utérus a été publié au Journal Officiel du 6 mai 2018 (Arrêté du 4 mai 2018 relatif à l’organisation du dépistage organisé du cancer du col de l’utérus, 2018). Il prévoit ainsi de faire envoyer par les centres régionaux de coordination des dépistages des cancers une invitation au dépistage pour toutes les femmes de 25 à 65 ans n’ayant pas été dépistées depuis plus de 36 mois avec une relance si nécessaire au bout de 12 mois. L’absence de dépistage est évaluée par l’absence de remboursement d’examen cytopathologique de dépistage de prélèvement du col utérin. Avec le courrier d’invitation, les femmes pourront alors bénéficier d’une prise en charge intégrale par l’Assurance Maladie de l’examen cytopathologique (qui aura dû être réalisé préférentiellement en phase liquide conformément au cahier des charges reprenant les recommandations de la HAS). Pour le démarrage du programme, il est prévu d’inviter en priorité les femmes de 62 à 65 ans.
La détection des papillomavirus oncogènes, introduction progressive des autoprélèvements vaginaux dans le dépistage du cancer du col utérin
L’histoire naturelle du cancer du col de l’utérus a montré que celui-ci est lié à la présence des HPV à haut risque oncogène (Franco, Rohan and Villa, 1999; Bosch et al., 2002) dont le portage et la pathogénicité diminuent avec l’âge mais dont la persistance entraîne des lésions de grade croissant (Rodriguez et al., 2010). De nouvelles techniques de dépistage explorant la présence d’HPV à haut risque oncogène, facteur de risque prédictif de cancer du col utérin, ont donc été développées.
Le typage de la présence de ces HPV est déjà recommandé en France suite à un résultat dit « ASCUS » (Atypical squamous cells of undetermined significance ou « atypies des cellules malpighiennes de signification indéterminée ») à l’analyse cytologique du FCU (Service des recommandations professionnelles et service évaluation économique, 2002; INCa, 2016a) et son intérêt a été confirmé dans une méta-analyse de la Cochrane Collaboration (Arbyn, 2013).
Par ailleurs, ce typage a également prouvé un intérêt en dépistage couplé systématique initial (c’est à dire un dépistage des HPV oncogènes couplé à un FCU en phase liquide) (Kitchener et al., 2011). Il a récemment été recommandé dans le cadre du dépistage du CCU soit en test couplé soit en test initial primaire (Ronco et al., 2014; Rebolj et al., 2019). Sa grande sensibilité pour le dépistage des lésions néoplasiques intra-épithéliales est contrebalancée par une moindre spécificité. Récemment, les techniques de dépistage de ces HPV en première intention ont en effet prouvé leur efficacité dans le dépistage du CCU ou du risque de lésion intraépithéliale chez les femmes (Cuzick et al., 2006; Murphy et al., 2012; Bosgraaf et al., 2015; Goodman, 2015; Racey et al., 2015; Ogilvie et al., 2018; Rebolj et al., 2019). Ainsi, les différentes techniques de dépistage sont différemment recommandées selon les pays, l’OMS recommandant le FCU éventuellement couplé au dépistage des HPV à haut risque oncogène (Haute Autorité de Santé, 2010). En cas de dépistage HPV positif avec cytologie négative il s’agirait d’un argument important pour maintenir un dépistage cytologique rapproché (Elfström et al., 2015; Rebolj et al., 2019). Un dépistage HPV négatif serait un argument pour ne maintenir ensuite que ce dépistage de façon plus espacé que les recommandations cytologiques antérieurement appliquées (Rebolj et al., 2019).
Le dépistage par typage des HPV à haut risque semblait par ailleurs obtenir l’adhésion des femmes quand il était réalisé par autoprélèvement avec dans la dernière méta-analyse sur le sujet une augmentation relative de la participation de 2,33 (en intention de traiter et avec un intervalle de confiance à 95 % de 1,86 à 2,91) (Barbee et al., 2010; Bosgraaf et al., 2014; Arbyn, Smith, et al., 2018; Polman et al., 2019). Ce dépistage apparaissait par ailleurs rentable (Mittendorf et al., 2007; Haguenoer et al., 2014), notamment du fait de la moindre fréquence semblant requise par ce dépistage qui présente moins de faux-négatifs que la cytologie. Le plus faible taux de faux-négatifs de ces nouvelles techniques de dépistage semblerait en effet permettre d’espacer sur le long terme la fréquence des dépistages en cas de dépistage négatif, au moins sur une fréquence de dépistage tous les cinq ans versus trois ans actuellement pour la cytologie standard (Lazcano-Ponce et al., 2011; Elfstrom et al., 2014; Ronco et al., 2014).
Des analyses coût-efficacité simulées sur des données disponibles avant la mise en place du dépistage organisé en France confirmaient par ailleurs l’intérêt de considérer rapidement l’implémentation d’un dépistage des HPV oncogènes dans la stratégie de dépistage française (Barré et al., 2017). Toutefois, si les autoprélèvements sembleraient être un bon moyen d’atteindre les femmes peu ou pas dépistées et de les inscrire de nouveau dans un schéma de dépistage, il faudra veiller à ce que cela ne vienne pas créer par ailleurs un sur-dépistage d’autres femmes adéquatement dépistées par ailleurs (Pedersen et al., 2018).
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Table des matières
Liste des figures
Abréviations et acronymes
1 Introduction générale
1.1 Épidémiologie du cancer du col de l’utérus
1.1.1 Incidence et mortalité
1.1.2 Histoire naturelle du cancer du col de l’utérus
1.1.3 Prévention du cancer du col de l’utérus
1.2 La vaccination contre les papillomavirus humains, prévention primaire du cancer du col de l’utérus
1.2.1 Bivalent à nonavalent, les différents vaccins contre les papillomavirus humains oncogènes
1.2.2 Couverture et adhésion vaccinales contre l’HPV
1.2.2.1 Comparaison internationale des taux de couverture vaccinale contre les HPV
1.2.2.2 Freins à la vaccination contre l’HPV en France et obligation vaccinale
1.3 Le dépistage par frottis cervico-utérin du cancer du col de l’utérus
1.3.1 Le dépistage du cancer du col utérin par frottis cytologique du col de l’utérus
1.3.1.1 Description du dépistage
1.3.1.2 Couverture du dépistage par FCU
1.3.1.3 Freins au dépistage par FCU
1.3.2 Du dépistage opportuniste au dépistage organisé, état du dépistage du cancer du col de l’utérus en France
1.3.3 La détection des papillomavirus oncogènes, introduction progressive des autoprélèvements vaginaux dans le dépistage du cancer du col utérin
1.4 Places du médecin généraliste dans les préventions primaire et secondaire du cancer du col de l’utérus
1.4.1 Place privilégiée du médecin généraliste dans le cadre de la prévention primaire du cancer du col de l’utérus
1.4.2 Place du médecin généraliste dans le dépistage du cancer du col de l’utérus et spécificités françaises
1.5 Inégalités de santé et prévention du cancer du col de l’utérus
1.5.1 Inégalités de participation et interventions en faveur du dépistage
1.5.2 Inégalités géographiques et dépistage organisé
1.5.3 Inégalités socio-économiques et implémentation du dépistage organisé
1.5.4 Des inégalités de vaccination contre les HPV surajoutées
1.6 Objectifs de la thèse
2 Vaccin contre les HPV oncogènes et frottis cervico-utérin, étude ISOCOL (Comparaison des Inégalités SOciales entre vaccination HPV et dépistage par frottis dans la prévention du cancer du COL de l’utérus)
2.1 Introduction
2.2 Méthodologie
2.2.1 Données
2.2.1.1 Géocodage des femmes bénéficiaires
2.2.1.2 Exploration des bases de remboursements
2.2.1.3 Données complémentaires nécessaires aux analyses
2.2.2 Analyses statistiques
2.3 Résultats
2.3.1 Résultats concernant le dépistage du cancer du col utérin
2.3.2 Résultats complémentaires concernant le dépistage du cancer du col utérin non présentés dans l’article soumis
2.3.3 Résultats concernant la vaccination contre les virus HPV
2.4 Discussion méthodologique
2.4.1 Contrôle des scripts de traitement des données
2.4.2 Contrôle de l’extraction des données et mise à jour des bases de remboursement
2.4.3 Considération du statut d’ayant droit
2.5 Article soumis à la revue European Journal of Cancer Prevention
3 Dépistage par frottis cervico-utérin et modalités de dépistage organisé, étude REMEDE (REprésentations, pratiques et rôle des MEdecins généralistes dans la réduction des inégalités sociales d’accès et de recours au DEpistage des cancers)
3.1 Introduction
3.2 Méthodologie
3.2.1 Première phase de l’étude : phase qualitative
3.2.2 Seconde phase de l’étude : phase quantitative par méthodologie des choix discrets
3.2.2.1 Modalités, attributs et scénarios
3.2.2.2 Sélection des scénarios et réalisation du questionnaire
3.2.2.3 Sondage des médecins
3.2.2.4 Analyses du questionnaire
3.3 Résultats
3.4 Discussion méthodologique
3.5 Article révisé pour seconde soumission à la revue BMC Health Services Research
4 Discussion générale
4.1 Synthèse des principaux résultats
4.2 Cumul des inégalités géographiques et socioéconomiques face à l’universalisme proportionné
4.3 Intégration du médecin généraliste dans les différents niveaux de dépistage du CCU
5 Conclusion et perspectives
Bibliographie
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