Soutenance mémoire
LA TUBERCULOSE DANS LE MONDE
Kanamycine, amikacine, viomycine et capréomycine:
La kanamycine (KAN) et l’amikacine (AMI) sont des antibiotiques de la famille des aminoglycosides qui inhibent la synthèse protéique en perturbant le fonctionnement des ribosomes. La viomycine (VIO) et la capréomycine (CAP) sont des peptides antimicrobiens qui inhibent aussi la synthèse protéique. Ces quatre molécules sont utilisées comme antituberculeux de deuxième intention.La résistance clinique à ces molécules est assez rare probablement en lien avec leur usage peu fréquent comme antituberculeux. Tout comme pour les FQ, la plupart des organismes résistants à ces antibiotiques sont aussi résistants à des molécules utilisées en première intention. Des résistances croisées à la STR et à la KAN ou l’AMI ne sont pas observées. En revanche, les résistances entre KAN, AMI, VIO et CAP croisent parfois.Le séquençage du gène rrs de souches KANR a mis en évidence des mutations en position 1400, 1401 ou 1483. Toutes les études rapportent la variation en 1400 comme liée à un haut niveau de résistance. Malgré la forte implication des mutations au niveau du gène rrs, environ 30 % des souches étudiées n’ont pas de modification de séquence à ce locus, suggérant ainsi l’existence d’un autre mécanisme de résistance.
Cyclosérine
La D-cyclosérine (DCS), antituberculeux de deuxième ligne, est un analogue cyclique de la D-alanine qui bloque la synthèse des peptidoglycanes, composants essentiels de la paroi bactérienne. Malgré son activité antimycobactérienne effective, la DCS est peu utilisée du fait des effets secondaires qu’elle peut entraîner, notamment des réactions neurologiques. Néanmoins, elle reste un secours utile au traitement des tuberculoses multirésistantes.Les bases moléculaires de la résistance à cette molécule chez M. tuberculosis sont peu documentées. En 1969, David et al. (33) suggèrent que la résistance à la DCS est due à des mutations dans le gène ddl codant la D-Ala:D-Ala ligase (Ddl). Et en 1971, David (32) suppose que la D-alanine racemase (Alr) ne joue qu’un rôle mineur dans le mécanisme d’action de la DCS.Quelques études ont été réalisées chez M. smegmatis. En 1997, Caceres et al. (16) isolent un mutant de M. smegmatis spontanément DCSR surproduisant Alr suite à une mutation dans la région promotrice du gène correspondant. Ils démontrent également que cet allèle transféré chez M. bovis BCG lui confère une résistance à la DCS et que l’inhibition d’Alr par la DCS est concentrationdépendante.En 2002, toujours chez M. smegmatis, Chacon et al. (19) observent que la croissance de mutants de délétion d’alr est indépendante de la D-Alanine. Ceci suggère l’existence d’une autre voie de synthèse de la D-Alanine indépendante d’Alr.De surcroît, ces mutants sont hypersensibles à la DCS, impliquant qu’Alr n’est pas la cible létale responsable de l’effet bactéricide de la DCS. En 2003, Feng et al. (48) démontrent que Ddl est aussi inhibée de manière concentration-dépendante par la DCS et que sa surexpression dans des conditions comparables à celle utilisées pour Alr confère une résistance à la DCS. Cependant, à concentration égale en DCS, l’activité de Ddl semble être moins affectée que celle d’Alr. Le mécanisme de résistance majeur serait la surproduction d’Alr, une cible très affine mais dont la bactérie peut se passer, alors que l’effet bactéricide est dû à l’inhibition d’une cible fondamentale mais d’affinité moindre pour la DCS.Si cette dernière étude ne prouve pas que Dlr constitue cette cible létale, cette hypothèse ne peut être exclue. La transposition de ces observations à M. tuberculosis et le polymorphisme de ces gènes dans les isolats cliniques de M. tuberculosis restent à étudier.
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Guide du mémoire de fin d’études avec la catégorie Médecine Vétérinaire |
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Table des matières
TABLE DES MATIERES
TABLE DES ILLUSTRATIONS
LISTE DES ABREVIATIONS
INTRODUCTION
1 LE GENRE MYCOBACTERIUM
1.1 Caractéristiques bactériennes
1.2 Taxonomie
1.3 Ecologie et importance en médecine
2 LA TUBERCULOSE DANS LE MONDE
2.1 Répartition géographique
2.2 Impact socio-économique
2.3 Tuberculose et V.I.H.
2.4 Vaccination antituberculeuse et Mycobacterium bovis BCG
2.5 Traitement de la tuberculose
2.5.1 La stratégie de traitement DOTS
2.5.2 Régime de traitement antituberculeux
2.6 Tuberculose, résistance et multirésistance aux antibiotiques
3 PRINCIPES MOLECULAIRES DE LA RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES CHEZ M. TUBERCULOSIS
3.1 Mécanismes d’acquisition de la résistance aux antituberculeux
3.1.1 Mutations spontanées et antibiorésistance
3.1.2 Résistance acquise, résistance primaire et multirésistance
3.1.3 Facteurs liés à l’apparition de bacilles multirésistants
3.2 Bases génétiques de la résistance aux antituberculeux chez M. tuberculosis
3.2.1 Rifampicine et rifamycines associées
3.2.2 Isoniazide et éthionamide
3.2.3 Streptomycine
3.2.4 Pyrazinamide
3.2.5 Ethambutol
3.2.6 Fluoroquinolones
3.2.7 Kanamycine, amikacine, viomycine et capréomycine
3.2.8 Cyclosérine
4 LE TYPAGE MOLECULAIRE DU COMPLEXE M. TUBERCULOSIS
4.1 Variabilité génétique au sein du complexe M. tuberculosis
4.2 RFLP-IS6110, technique de référence
4.3 Spoligotypage
4.4 MIRU-VNTR
5 MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS ET SELECTION ADAPTATIVE
5.1 Pression de sélection et stratégies adaptatives chez M. tuberculosis
5.2 Phénotype mutateur chez Escherichia coli, Pseudomonas et autres
5.3 Souches mutatrices chez M. tuberculosis
6 MATERIELS ET METHODES
6.1 Origine des souches et ADN de M. tuberculosis
6.2 Séquençage de mutT1, mutT2, mutT3, mutT4, ogt, alkA et rpoB
6.3 Spoligotypage
6.4 Analyse de dendrogrammes assistée par ordinateur
6.5 Estimation de la fréquence de mutation
7 RESULTATS
7.1 Polymorphisme des gènes mut dans une série de souches MDR
7.2 Polymorphisme au locus alkA dans une série de souches non MDR
7.3 Spoligotypage de l’ensemble des souches
7.4 Mesure de la fréquence de mutation
8 DISCUSSION
8.1 Une prédominance de souches Haarlem en République Centrafricaine
8.2 Détection d’une probable épidémie de tuberculose MDR
8.3 Marqueurs génétiques mis en évidence
8.3.1 Marqueur de souches suspectes d’être épidémiques
8.3.2 Marqueurs de la famille Haarlem
8.4 Historique évolutif du polymorphisme au locus alkA
8.5 Ada et AlkA chez E. coli et M. tuberculosis
CONCLUSIONS
RÉFÉRENCES
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