La transformation de la cellule normale en cellule cancéreuse

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Incidence et mortalité en Afrique

Dans la majorité des pays de l’Afrique subsaharienne, la situation du cancer est plus qu’alarmante, avec un manque crucial d’infrastructures et d’équipements nécessaires à la prise en charge complète des patients [11].
Globocan estime à 1 055 172 le nombre de nouveaux cas de cancer en 2018 et à 693 487 le nombre de décès par cancer. Le cancer du sein et le cancer du col de l’utérus sont les cancers les plus fréquemment diagnostiqués avec des incidences respectives de 16 et 11,3 % [9]. Chez les femmes, le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué avec 168 690 nouveaux cas en 2018, suivi du cancer du col de l’utérus avec 119 284nouveaux cas en 2018. Chez les hommes, le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué avec 80 971 nouveaux cas en 2018, suivi du cancer foie avec 43 530 nouveaux cas en 2018 [9].

Incidence et mortalité au Sénégal

Au Sénégal, malheureusement peu d’informations fiables concernant les maladies non transmissibles et les maladies chroniques sont disponibles, alors que l’organisation mondiale de la santé a estimé que les maladies non transmissibles sont responsables de 30 % de tous les décès du pays. Néanmoins, en 2018, Globocan fait état de 10 549 nouveaux cas de cancer et 6732 décès suite au cancer (Figure 6).
Les cancers du col de l’utérus, du sein et du foie étant les formes les plus diagnostiquées [9]. Chez les femmes (Figure 8), le cancer du col de l’utérus est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué avec 1876 nouveaux cas en 2018, suivi du cancer du sein avec 1758 nouveaux cas en 2018. Chez les hommes (Figure 7), le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué avec 959 nouveaux cas en 2018, suivi du cancer foie avec 673 nouveaux cas en 2018 [9].
Selon les chiffres et estimations de l’Onu-sida et de l’OMS, les décès liés au cancer représentent plus de trois fois le nombre de morts du VIH/SIDA au Sénégal, voire plus important que le VIH/SIDA, le paludisme et la tuberculose réunis [12].

LE CANCER

Définition

Un cancer(ou tumeur maligne) est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire(tumeur) anormalement importante au sein d’un tissu normal de l’organisme, de manière à compromettre la survie de ce dernier [13]. Toutes ces cellules dérivent d’un même clone, cellule initiatrice du cancer, qui a acquis certaines caractéristiques lui permettant de se diviser indéfiniment (14). Au cours de l’évolution de la maladie, certaines cellules peuvent migrer de leur lieu de production et former des métastases. Pour ces raisons, le dépistage du cancer doit être le plus précoce possible [15].

La cancérogenèse

La transformation de la cellule normale en cellule cancéreuse

Les nombreuses recherches menées sur le cancer ces dernières années ont permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la progression tumorale. Les données biologiques montrent que le cancer est une maladie génétique touchant le génome cellulaire et que de nombreux gènes sont impliqués dans cette pathologie. L’observation des cellules tumorales, ainsi que les études fondamentales, suggèrent que les cellules cancéreuses, quelle que soit leur origine, partagent des propriétés communes qui les différencient des cellules normales (16). En effet, le cancer est une maladie intrinsèque de la cellule qui résulte d’altérations génétiques (mutations) accumulées au sein de son génome (ADN) (17). Ces anomalies de l’ADN peuvent être d’origine génétique ou épigénétique et sont transmissibles aux cellules filles lors des divisions cellulaires. Elles surviennent dans 90% des cas dans les cellules somatiques (altérations acquises) et dans 10% des cas, dans les cellules germinales donnant lieu à des prédispositions héréditaires aux cancers [17].

Différents agents carcinogènes

Classiquement, on distingue les agents initiateurs et les agents promoteurs de cancer.

Les agents initiateurs

Ce sont des agents génotoxiques qui induisent une lésion définitive de l’ADN.
Parmi ces agents on peut citer :
– Les carcinogènes chimiques: Ces agents chimiques regroupent entre autre les hydrocarbures polycycliques aromatiques (pétrole, tabac), les amines aromatiques (colorants, industrie du caoutchouc..), le 2-naphtylamine, les agents alkylants, l’Aflatoxine B1 (toxine du champignon : Aspergillus) [18]. On retrouve également dans ce groupe, le tabac qui contient de nombreux carcinogènes, que ce soit dans sa phase volatile gazeuse (nitrosamines par exemple), ou dans sa phase « solide » des particules (en principe stoppées par le filtre, tels que les hydrocarbures polycycliques aromatiques, le benzopyrène ou les nitrosamines dérivées de la nicotine) [19].
– Les virus : Parmi les virus impliqués dans la cancérogenèse on peut citer le virus de l’hépatite B (HBV) ou encore le virus d’Epstein Barr virus (EBV) qui s’intègrent dans le génome de la cellule hôte et sont à l’origine de cancers comme l’hépatocarcinome (HBV) et lymphome de Burkitt (EBV) [20].
– Les radiations ionisantes : Les rayons UV sont impliqués dans les cancers de la peau alors que les rayons X sont impliqués dans les cancers radio induits [21].

Les agents promoteurs

Ils n’induisent pas de lésions de l’ADN mais favorisent l’expression d’une lésion, préalablement induite par un agent initiateur [22]. En théorie, pour qu’une tumeur se développe, l’agent promoteur doit agir après l’agent initiateur, de manière répétée et rapprochée dans le temps de manière à réduire le temps écoulé entre l’initiation et le développement de la tumeur [22]. Ces agents regroupent entre autres :
– Les esters de phorbol (TPA) : Ces produits chimiques contenus dans l’huile de croton ont été largement utilisés expérimentalement.
– Les hormones : les estrogènes sont considérés comme agents promoteurs dans le cancer du sein [23].
– Les agents alimentaires : L’alcool (cancers ORL) et les graisses (cancer du côlon) ont été décrits comme agents promoteurs dans respectivement les cancers ORL et du colon [24].
– Les parasites : Les parasites comme le plasmodium du paludisme causent des affections qui créent un terrain favorable à la progression des lésions induites par les agents initiateurs de cancer. En effet, le paludisme joue un rôle potentialisateur sur les processus de cancérogenèse initiés par le virus d’Epstein Baar (agent initiateur) dans le lymphome de Burkitt [25].

Caractère multi étapes des cancers

La naissance d’un clone cellulaire dit transformé résulte de l’accumulation dans une seule cellule d’évènements rares et non liés entre eux (mutations) [26]. Chaque étape correspond au franchissement d’un des obstacles qui s’opposent, physiologiquement et en permanence, au développement d’une prolifération cellulaire anarchique [26]. Au niveau moléculaire, la cascade d’évènements conduisant à la transformation maligne comporte donc non seulement des étapes d’activation d’oncogènes impliquées dans la régulation de la prolifération cellulaire, mais aussi, des phénomènes de suppression de blocages cellulaires de sécurité exercés en permanence par l’environnement cellulaire ou par la cellule elle-même par l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs [26].

Les gènes impliqués dans l’oncogenèse

La compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans les cancérisations repose sur l’étude de deux grands types de gènes : les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeur.
– Les oncogènes sont des gènes altérés, dont le produit (protéine) est impliqué dans la transformation d’une cellule normale en cellule tumorale [27]. L’équivalent cellulaire normal de ce gène est appelé proto-oncogène. L’oncogène peut être altéré de différentes façons (mutations, amplification, insertion etc.) et cette altération aboutit à un gain de fonction impliqué dans le processus tumoral [27].
– Les gènes suppresseurs de tumeur sont des gènes dont la perte de fonction est impliquée dans la progression tumorale. L’altération du gène suppresseur de tumeur aboutit à une perte de fonction de la protéine correspondante. Ces gènes suppresseurs de tumeurs constituent, lorsqu’ils sont actifs, de véritables « verrous » protecteurs empêchant la transformation tumorale de la cellule [28].

Le processus de la cancérogenèse

La cancérogenèse est un processus à étapes multiples qui conduit à la transformation progressive de cellules normales en cellules malignes. Les modifications génétiques associées à cette transformation maligne sont souvent des mutations qui potentialisent les fonctions des oncogènes ou entrainent une perte de fonction des gènes suppresseurs de tumeurs [29]. Les grandes avancées enregistrées dans le domaine de la génétique et de la biologie moléculaire ont permis une meilleure compréhension du processus de transformation conduisant un tissu normal à devenir cancéreux. Les recherches dans le domaine du cancer ont également permis une meilleure détection des gènes dont les fonctions sont altérées au cours de la cancérogenèse. Ces gènes constituent des marqueurs biologiques et moléculaires potentiels de la maladie cancéreuse. Au niveau de la cellule, 3 étapes critiques successives sont classiquement définies comme étant les composantes clés de l’oncogenèse: l’initiation, la promotion et la progression [30] (figure 2).

Initiation

La phase d’initiation commence par l’action d’un agent carcinogène qui va entrainer des lésions au niveau de l’ADN d’une cellule et la transformer. Cette dernière devient alors « immortelle » [31].

Prolifération ou promotion

Cette phase correspond à la prolifération de la cellule portant la mutation initiatrice pour donner de nouvelles cellules filles identiques. Il se forme alors une nouvelle population monoclonale de cellules tumorales. Ce clone de cellules ainsi formé acquiert les caractéristiques qui vont lui permettre de créer un cancer [30, 32].

Progression

La phase de progression correspond à la dissémination de lésions malignes au niveau des différentes cellules de l’organisme. L’accumulation de ces anomalies génétiques au niveau des cellules leur confèrent des propriétés d’agressivité leur permettant ainsi de continuer à proliférer, et à envahir les tissus environnants. De plus, l’hétérogénéité génétique qui règne au niveau des tumeurs est favorable au développement des cellules cancéreuses [33].

PRINCIPAUX FACTEURS DE RISQUE DU CANCER

Les facteurs externes

Ces facteurs sont soit liés à l’environnement (rayonnements, virus, produits industriels…) soit liés au mode de vie (tabac, alcool, alimentation…) (figure 10).
❖ Tabac
De nombreuses études ont démontré l’existence d’un lien statistiquement significatif (95%) entre le tabagisme et la survenue de cancer du poumon. Par ailleurs le tabac est incriminé dans de nombreux autres cancers à savoir les cancers du pancréas, de la vessie, du rein, du foie, de l’estomac, du col de l’utérus et aux leucémies myéloïdes [34].
❖ Alcool
L’alcool n’est pas cancérigène en lui-même, mais il est associé à une augmentation de la fréquence des cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS), de l’œsophage et du foie. Chez la femme, l’alcool est associé à une légère augmentation du risque de cancer du sein [34]. Il agit selon plusieurs modalités parmi lesquelles on peut citer :
– une irritation chronique des muqueuses
– induction de carences nutritionnelles,
– potentialisation des effets du tabac.
Le risque augmente de façon linéaire en fonction de la quantité d’alcool consommée, indépendamment du type de boisson alcoolisée [35]. S’il ne faut pas fumer du tout, en revanche il faut boire un peu de vin : Pour les femmes 1 verre de vin par jour, pour les hommes 2 à 3 verres de vin par jour.
❖ Alimentation
L’apport des études rétrospectives, sur les populations migrantes et autochtones, ont mis en évidence l’existence de fortes corrélations entre certains modes alimentaires et la survenue de cancers [36]. Un excès d’apport calorique est corrélé à un risque accru de cancers du sein, de la prostate, de l’endomètre, du colon et du rectum. Cependant, une consommation importante de légumes et fruits frais a un effet protecteur pour les cancers du poumon et de la sphère digestive (surtout à partir de 400g par jour). Par rapport à la consommation de sel, il semblerait qu’une grande consommation de sel entraine des risques plus élevés pour le cancer de l’estomac [37].
❖ Radiations ionisantes et UV
Elles agissent soit par action directe sur l’ADN, soit par radiolyse de l’eau avec production de radicaux libres toxiques. Ces processus aboutissent à une mort cellulaire retardée, ou à une initiation de la transformation maligne [38].
❖ Infections
Il existe une forte corrélation (16%) entre les infections et la survenue de cancer. Dans les pays en voie de développement, 21% des cancers sont associés à une infection alors que dans les pays développés 9% des cancers sont contractés à la suite d’une infection. Par ailleurs la fraction attribuable fluctue selon les localisations. Il a été établi que 1% des leucémies sont attribuables au virus HTLV1, alors que 89% des cancers du col sont lies au papillomavirus [39].

Les facteurs internes

Instabilité génétique

Une cellule normale possède de nombreux systèmes de contrôle veillant à l’intégrité de son génome. Ces systèmes vont détecter les anomalies de la molécule d’ADN, survenant sous l’effet de l’environnement ou de manière spontanée, puis les réparer. Si la cellule est engagée dans le cycle cellulaire, la détection de lésions de l’ADN va entraîner parallèlement un arrêt du cycle, puis la mort cellulaire par apoptose en cas de lésion génétique trop importante ou non réparable. Comment peut-on alors expliquer l’accumulation d’altérations de l’ADN dans la cellule tumorale? La cellule tumorale est caractérisée par une instabilité génétique qui se traduit par de nombreuses anomalies caryotypiques (chromosomiques) [40]. Cette instabilité est liée à une déficience des systèmes de surveillance et de réparation du génome, permettant à la cellule d’accumuler des altérations de son ADN et de continuer à proliférer malgré un ADN endommagé. Ainsi, l’instabilité génétique est un mécanisme essentiel dans la genèse et l’évolution du processus tumoral, permettant l’accumulation d’altérations génétiques [40].

Vieillissement

De nombreuses données épidémiologiques et expérimentales suggèrent l’existence d’un lien étroit entre le vieillissement (ou sénescence) et la survenue de cancer [41]. Ce sont surtout des liens en rapport avec les systèmes de protection cellulaire contre le cancer qui impliquent les gènes suppresseurs de tumeurs. La survenue de cancer dans ce contexte s’explique par le cumul des agressions externes subies par les cellules et, probablement, à la moindre efficacité des mécanismes de réparation de l’ADN chez les personnes âgées. Force est de constater que l’incidence des cancers augmente de manière exponentielle avec l’âge. La plupart des cancers surviennent à partir de la seconde moitié de la vie (50-60 ans) [42]. Par ailleurs, certaines maladies génétiques liées à une déficience des systèmes de surveillance et de réparation du génome se traduisent par un vieillissement accéléré des individus (syndrome de Werner et mutations inactivatrices de WRN). Un autre exemple illustrant ces liens vient de modèles de souris transgéniques avec surexpression du gène suppresseur de tumeur p53, gène essentiel à la protection cellulaire contre la transformation tumorale [43]. De plus les anomalies de la méthylation des gènes et de leur région promotrice au cours du vieillissement ont été décrites dans certains types de cancer.

Prédisposition génétique

Certaines personnes ont un risque accru de développer un cancer car elles portent dans un ou plusieurs de leurs gènes, des lésions génétiques héritées de leurs parents. Les cellules qui portent ces mutations ayant déjà franchi plusieurs étapes du processus de cancérisation, il suffit de peu de mutations acquises ultérieurement, lors du développement ou de la vie adulte, pour générer le processus dans sa globalité [44].

TRAITEMENT DU CANCER

Il existe une grande variété de traitements des cancers. Ces traitements sont très différents d’un malade à l’autre et peuvent varier en fonction du type de cancer et du stade d’avancement de la maladie. Les différents types de traitement du cancer sont entre autres :
– La chirurgie (ablation chirurgicale de la tumeur et, éventuellement, de ses extensions),
– La radiothérapie (traitement par diverses sources set modalités de rayonnement),
– La chimiothérapie,
– L’hormonothérapie,
– L’immunothérapie,
– La thérapie génique, et
– Les thérapies cellulaires complémentaires.
Les malades ne sont pas nécessairement tous traités avec les différents types de traitements mais, pour certains malades, l’association de deux ou trois techniques peut donner de meilleurs résultats que l’utilisation d’une seule. On arrive alors à la notion d’un traitement principal et de traitements associés que l’on appelle plus communément traitements adjuvants, c’est-à-dire renforçant l’efficacité du premier traitement, notamment dans le but d’éviter les rechutes [45].

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LE CANCER
1. EPIDEMIOLOGIE DU CANCER
1.1. Tendances mondiales du cancer par sexe
1.2. Incidence et mortalité en Afrique
1.3. Incidence et mortalité au Sénégal
2. LE CANCER
2.1. Définition
2.2. La cancérogenèse
2.2.1. La transformation de la cellule normale en cellule cancéreuse
2.2.2. Différents agents carcinogènes
2.1.2.1. Les agents initiateurs
2.1.2.2. Les agents promoteurs
2.2.3. Caractère multi étapes des cancers
2.2.4. Les gènes impliqués dans l’oncogenèse
2.2.5. Le processus de la cancérogenèse
3. PRINCIPAUX FACTEURS DE RISQUE DU CANCER
3.1. Les facteurs externes
3.2. Les facteurs internes
4. TRAITEMENT DU CANCER
4.1. La chirurgie
4.1.1. La chirurgie des métastases
4.1.2. La chirurgie reconstructrice
4.1.3. La radiothérapie
4.2. La chimiothérapie
4.3. Hormonothérapie
4.4. Immunothérapie
5.1. Molécules utilisées dans les différents traitements du cancer
5.2. Les alkylants
5.3. Les dérivés de la platine
5.4. Les agents intercalants et les agents scindant
5.5. Les inhibiteurs de topoisomérases
5.5.1. Les inhibiteurs de topoisomérases II : dérivés des épipodophyllotoxines
5.5.2. Les inhibiteurs de topoisomérases I : dérivés de la camptothécine. .
5.6. Les anti-métabolites
5.7. Les analogues puriques
5.8. Les analogues pyrimidiques
5.9. Les anti folates
5.10. Les anti tubuline
5.10.1. Les dérivés de la vinca
5.10.2. Les dérivés des taxanes
6. GESTION DES MEDICAMENTS ANTICANCEREUX
6.1. Définition et objectifs
6.2. Les indicateurs de gestion de stock
6.2.1. La consommation moyenne mensuelle
6.2.2. Temps d’écoulement
6.2.3. Le stock de sécurité
6.2.4. Le Stock d’alerte
6.3. Gestion de stock
6.3.1. La commande
6.3.2. Réception et mise en place
6.3.3. Le Stock disponible
6.3.4. Suivi des mouvements de stock
1. OBJECTIFS DE L’ETUDE
1.1. Objectif global
1.2. Objectifs spécifiques
2. CADRE DE L’ETUDE
2.1. Organisation
2.1.1. Service « Approvisionnement »
2.1.2. Service « Dispensation »
2.2. Infrastructures
2.2.1. Locaux administratifs
2.2.2. Entrepôts de stockage:
2.2.3. Le préparatoire
2.2.4. Le bureau de dispensation des anticancéreux et des ARV :
2.3. Personnel
3. METHODOLOGIE
3.1. Type et période d’étude
3.2. Population d’étude
3.3. Procédures de recueil des données
3.3.1. Outils de collecte des données
3.3.2. Sources de collecte
3.3.3. Technique de collecte des données
3.3.4. Nature des données recueillies
3.4. Saisie et analyse des données
3.5. Considérations d’ordre éthique
4. RESULTATS
4.1. Données relatives à la population étudiée
4.1.1. Renseignements généraux sur la population étudiée
4.1.2. Protocole thérapeutique d’étude
4.2. Cession onéreuse des anticancéreux l’HPD
4.2.1. Le malade ou son accompagnant
4.2.2. Le pharmacien
4.2.3. Le patient ou son accompagnant
4.2.4. Le pharmacien
4.3. Gestion des médicaments anticancéreux a la pharmacie de l’HPD
4.3.1. Médicaments anticancéreux disponibles à la Pharmacie de l’HPD
4.3.2. Gestion des anticancéreux à la pharmacie de l’HPD
4.3.2.1. Expression des besoins en anticancéreux
4.3.2.2. Approvisionnement de l’HPD en anticancéreux
4.3.2.3. Ruptures en anticancéreux durant notre période d’étude
4.3.2.4. Médicaments anticancéreux périmés
4.3.2.5. Estimation de l’incidence financière de la prise en charge du cancer
DISCUSSION
1. Données relatives à la population étudiée
2. Cession des médicaments anticancéreux
3. Gestion des médicaments anticancéreux 0 la pharmacie de l’HPD
CONCLUSION
REFERENCES
ANNEXES

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