LA TOXINOGENESE DE F. MONILIFORME

LA TOXINOGENESE DE F. MONILIFORME

LA LEUCOENCEPHALOMALACIE EQUINE

Le premier cas cité dans la littérature remonte à 1850 aux Etats-Unis. Depuis, de nombreux cas ont été répertoriés sur les différents continents. En France, l’affection semble prédominer dans le quart sud-ouest (20 morts entre 1994 et 1996) [5]. Les symptômes sont variables suivant l’individu, la durée d’exposition et la dose ingérée. Même si la dose minimale provoquant l’apparition des symptômes reste inconnue, on sait que l’administration de 20 doses de 1 à 4 mg de FB1/kg PV sur 29 jours par voie orale, ou de 6 doses de 0,125 mg/kg sur 7 jours par voie veineuse, suffit à reproduire la maladie [43]. Le tableau clinique est dominé par des désordres nerveux (hyperesthésie, ataxie, amaurose, hyperexcitabilité, marche en cercle, pousser au mur…) accompagnés d’anorexie, d’apathie et d’un ictère. Ces symptômes évoluent rapidement vers des crises convulsives ou un état comateux, la mort survenant au bout de quelques heures à quelques jours. L’animal peut également mourir sans révéler aucun symptôme [22].On peut noter quelques modifications biochimiques, notamment pour les marqueurs hépatiques : augmentation des PAL, GGT, ASAT, acides biliaires et de la bilirubine totale. Le métabolisme des sphingolipides est également altéré puisque la concentration sérique en sphinganine libre est en nette augmentation, alors que celle des sphingolipides diminue. Les lésions observées à l’autopsie seront essentiellement celles de l’encéphale. Celui-ci, très oedémacié, présente des foyers de nécrose dans la substance blanche, parfois dans la substance grise. L’observation microscopique de ces foyers de liquéfaction montre une démyélinisation massive et diffuse. Des lésions de stéatose et de stase biliaire peuvent également être présentes sur le foie.

TOXICITE POUR L’EMBRYON

Les effets de la toxine, inoculée dans l’oeuf, varient avec la dose et le temps. Le tableau IV résume les pourcentage de mortalité en fonction de la dose injectée et du moment de cette injection [34]. L’embryon apparaît plus sensible au début de l’incubation. Les altérations du développement embryonnaire seront les suivantes : disproportion de la tête par rapport au corps (hydrocéphalie), une hypertrophie du bec (pour de faibles doses) et une élongation du cou (pour les oeufs inoculés à 1 jour).De plus, si les embryons ne sont pas morts à un stade trop précoce de leur développement, on pourra observer des hémorragies au niveau des pattes, du cou, des membranes de l’oeuf et dans le vitellus qui prend alors une consistance visqueuse (jusqu’à donner du coagulum pour les doses les plus importantes). Les poussins ayant survécu auront du mal à briser leur coquille en raison de la rigidité insuffisante de leur bec. Ils seront également sous-développés et chétifs. Les autres poussins, à l’autopsie, ont un foie jaune et friable, des reins pâles avec des hémorragies focales. Des pétéchies sont présentes sur le myocarde, les poumons sont congestionnés, violacés et fermes. Enfin, les intestins, qui ont une paroi épaissie, présentent une lamina propria et une musculeuse hémorragiques [34].

LES RUMINANTS

Les ruminants apparaissent plus résistants que les autres espèces. L’organe cible reste le foie comme le prouve l’exploration biochimique et l’augmentation des marqueurs de souffrance hépatique (GGT,ASAT,LDH), du cholestérol et des triglycérides [59, 23]. Chez les ovins, on trouve, en plus, des concentrations sériques élevées pour l’urée et la créatinine, traduisant une atteinte rénale [23]. L’administration , chez le veau, d’une dose de FB1 égale à 148 mg/kg d’aliment reste sans répercussion sur les performances zootechniques de l’animal. Seule l’histopathologie peut révéler des troubles avec de légères lésions hépatiques microscopiques, ainsi qu’une altération de la lymphoblastogenèse [59]. 30 Les agneaux, pour une dose de 22,2 mg/kg PV sur 4 jours, vont montrer des signes de fatigue, seront léthargiques et auront une diarrhée marquée. Une néphrose tubulaire, associée à l’hépatotoxicose, est mise en évidence à l’autopsie [23].

LES RONGEURS

Les effets toxiques des fumonisines sont nombreux chez les rongeurs. Chez le rat, une hépatotoxicité apparaît après l’administration d’une dose de 150 mg/kg de FB1 purifiée. Le métabolisme des sphingolipides est, encore une fois, altéré (augmentation du rapport sphinganine/sphingosine). De la sphinganine libre est détectable au niveau du foie, des reins, du sérum et de l’urine [86]. Le rein constitue également un organe cible chez le rat. En effet, malgré de rares lésions histopathologiques, les signes d’une altération de la fonction rénale sont marqués : polyurie, baisse de l’osmolarité urinaire et une protéinurie trahissant une fuite glomérulaire [78]. Il existe des variations de sensibilité selon le sexe et l’espèce : la souris semble insensible [87], tandis que, chez le rat, le mâle présente des signes cliniques pour des doses moindres par rapport à la femelle (15 mg/kg contre 50 mg/kg) [86].Les effets sur le système immunitaire se traduisent par une diminution en poids du thymus qui apparaît nécrosé, une augmentation de la concentration sérique en IgM, ainsi que du nombre de cellules phagocytaires [11]. A plus long terme (sur plus de 450 jours), l’ingestion d’aliments contaminés provoque, chez le rat, l’apparition de pathologies cancéreuses. On peut alors observer des carcinomes hépatocellulaires (hyperplasie nodulaire, cirrhose sévère), des cholangiocarcinomes, des adénofibroses ou une hyperplasie des cellules basales de l’épithélium oesophagien ou stomacal [44, 45]. Enfin, bien que la leucoencéphalomalacie semble être une maladie spécifique des équidés, des lésions similaires ont été rapportées sur des lapins ayant reçu de la FB1 purifiée à la dose de 1,75 mg/kg/j [15].

ACTION DES FUMONISINES SUR LA BIOSYNTHESE DES SPHINGOLIPIDES

Ce mécanisme d’action a été essentiellement étudié sur des cultures d’hépatocytes de rat [91], mais des études similaires sur des neurones de souris ont confirmé ces résultats [48]. L’incubation d’hépatocytes de rat avec de la FB1 inhibe l’incorporation de C14-sérine dans les sphingolipides cellulaires par l’intermédiaire de la sphingosine. La concentration inhibant 50% de la synthèse est de 0,1 μM. L’augmentation de concentration en sphinganine libre suggère que l’action des fumonisines revient à une inhibition de la transformation de cet intermédiaire en N-acyl-sphinganine (Figure 3). Cette hypothèse se trouve vérifiée par l’inhibition par la FB1 de l’activité de la sphinganine Nacyl- transférase (ou céramide synthétase) dans des microsomes hépatiques de rat. Cette inhibition se traduit par une réduction de la conversion de [H3]sphingosine en [H3] céramides par des hépatocytes pourtant restés intacts [91]. Le mécanisme exact reste obscur.On note cependant une différence d’activité entre les différentes mycotoxines produites par Fusarium moniliforme (FB1, FA1 et AP1, un dérivé issu de l’hydrolyse totale de la FB1). Ainsi, il apparaît que l’AP1 est la toxine qui interfère le moins avec la synthèse des sphingolipides, laissant penser que l’acide tricarboxylique joue un rôle majeur dans l’inhibition de la céramide synthétase. Par contre, la présence d’un groupement aminé n’influence en aucun cas l’activité toxique étant donnés les résultats comparables obtenus avec FA1 et FB1 [83].

Table des matières

1 LES FUMONISINES ET LES MYCOTOXICOSES QU’ELLES DETERMINENT
1.1 STRUCTURE
1.2 PROPRIETES PHYSIQUES ET CHIMIQUES
1.2.1 PROPRIETES PHYSIQUES
1.2.2 PROPRIETES CHIMIQUES
1.3 STABILITE
1.3.1 LE TRAITEMENT THERMIQUE
1.3.2 LE TRAITEMENT BIOLOGIQUE
1.3.3 LE TRAITEMENT CHIMIQUE
1.3.4 LE TRAITEMENT MECANIQUE
1.4 LA TOXINOGENESE DE F. MONILIFORME
1.4.1 LES VOIES DE BIOSYNTHESE
1.4.2 LES FACTEURS PHYSICOCHIMIQUES INFLUANT SUR LA TOXINOGENESE
1.4.2.1 les facteurs intrinsèques
1.4.2.2 les facteurs extrinsèques
1.5 LES MYCOTOXICOSES
1.5.1 CHEZ LES EQUIDES
1.5.1.1 la leucoencéphalomalacie équine
1.5.1.2 l’hépatotoxicose
1.5.1.3 Le syndrome duodénite/jéjunite proximale
1.5.2 CHEZ LES PORCINS
1.5.2.1 l’oedème pulmonaire porcin
1.5.2.2 l’hépatotoxicose
1.5.3 CHEZ LES VOLAILLES
1.5.3.1 toxicité pour l’embryon
1.5.3.2 toxicité chez le jeune
1.5.4 CHEZ LES AUTRES ANIMAUX
1.5.4.1 les ruminants
1.5.4.2 les rongeurs
1.5.5 LES RISQUES POUR L’HOMME
1.6 CINETIQUE ET MECANISMES D’ACTION DES FUMONISINES
1.6.1 LA CINETIQUE
1.6.1.1 absorption
1.6.1.2 distribution
1.6.1.2.1 plasmatique
1.6.1.2.2 tissulaire
1.6.1.3 métabolisme
1.6.1.3.1 in vivo
1.6.1.3.2 in vitro
1.6.1.3.3 effets des fumonisines sur les enzymes de biotransformation
1.6.1.4 élimination
1.6.2 MECANISME D’ACTION
1.6.2.1 nature et rôles des sphingolipides
1.6.2.2 action des fumonisines sur la biosynthèse des sphingolipides
1.6.2.3 conséquences
1.6.2.4 autres mécanismes
2 LES BIOTRANSFORMATIONS
2.1 SCHEMA GENERAL DES BIOTRANSFORMATIONS
2.1.1 LA PHASE I
2.1.2 LA PHASE II
2.2 LES MONOOXYGENASES A CYTOCHROME P450
2.2.1 L’ENZYME
2.2.1.1 structure
2.2.1.2 les propriétés catalytiques
2.2.1.3 les isoenzymes du cytochrome P450
2.2.1.4 La nomenclature
2.2.2 LES FACTEURS DE VARIATION
2.2.2.1 Influence du sexe
2.2.2.2 Influence de l’âge
2.2.2.3 Influence de l’espèce : étude des cytochromes P450 d’oiseaux
2.3 LES ENZYMES DE CONJUGAISON DE LA PHASE II
2.3.1 LES UDP GLUCURONYL TRANSFERASES
2.3.2 LES GLUTATHION S-TRANSFERASES
2.4 LES FACTEURS DE MODIFICATION DES ACTIVITES ENZYMATIQUES
2.4.1 FACTEURS ENDOGENES
2.4.1.1 Influence du sexe
2.4.1.2 Influence de l’espèce
2.4.2 FACTEURS EXOGENES
2.4.2.1 l’induction
2.4.2.1.1 généralités
2.4.2.1.2 les mécanismes de l’induction
2.4.2.1.3 l’induction chez les oiseaux
2.4.2.2 l’inhibition
2.4.2.2.1 les inhibitions réversibles
2.4.2.2.2 les inhibitions par formation d’un complexe avec des métabolites activés (MI)
2.4.2.2.3 les inhibitions nécessitant une catalyse
3.REACTIFS ET PRODUITS CHIMIQUES
3.1 APPAREILLAGE
3.2 REACTIFS
3.3 CULTURE DES FUMONISINES
4 TRAITEMENT DES ANIMAUX
5 PREPARATION DES FRACTIONS CELLULAIRES
6 DOSAGE DES PROTEINES
7 DOSAGE DES CYTOCHROMES B5 ET P450
8 DOSAGES DES ACTIVITES ENZYMATIQUES
8.1 DETERMINATION DE LA TEMPERATURE D’INCUBATION
8.2 ACTIVITE DES N-DEMETHYLASES
8.3 ACTIVITE DES O-DEALKYLASES
8.4 ACTIVITE DE L’ANILINE HYDROXYLASE
8.5 ACTIVITE DE L’UDPG
8.6 ACTIVITE DES GST
9 EFFETS DU TRAITEMENT SUR LES CANARDS
10 EFFETS DES FUMONISINES SUR LES ENZYMES DE BIOTRANSFORMATION
10.1 LES ENZYMES HEPATIQUES
10.2 LES ENZYMES RENALES

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