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Physiopathologie des thromboses veineuses du système porto-spléno-mésaraïque.
La physiopathologie des thrombi est la conséquence à l’exposition à un ou plusieurs des facteurs de risques constituant la triade Virchow à savoir : une stase veineuse, une lésion vasculaire et un état d’hypercoagulabilité (32).
La stase veineuse est la conséquence de la compression mécanique du réseau veineux par l’œdème péri-pancréatique et, les collections nécrotiques ou pseudokystes. Dans une étude britannique 95% des thromboses du système PSM étaient développées au contact de collections pancréatiques (26). Des données équivalentes ont également été rapportées par d’autres auteurs (26,28,30).
Ensuite, des lésions vasculaires apparaissent à la phase initiale des PA en lien avec le recrutement de leucocytes actifs et une dysfonction endothéliale notamment consécutive au phénomène d’ischémie-reperfusion (11,22).
Enfin, la physiopathologie des thromboses du système PSM peut être expliquée par un état d’hypercoagulabilité acquis en lien avec un environnement pro -inflammatoire favorisant l’activation des facteurs coagulants (11,33,34) ou l’agrégation plaquettaire par la sécrétion de PAF (22). L’hypercoagulabilité est également favorisée par l’hypovolémie vasculaire relative (22) ainsi que par le relargage systémique de protéases pancréatiques (34).
Les complications des thromboses veineuses du système porto-spléno-mésaraïque.
Ischémie mésentérique
La stase veineuse en amont des thromboses de la veine mésentérique supérieure ou de la veine portale peut être responsable d’ischémie mésentérique. L’apparition de cette complication est favorisée par d’autres événements associés aux PA graves , telles que l’hypertension intra-abdominal voire par un syndrome du compartiment abdominal, majorant l’hypoperfusion digestive (35).
L’incidence de l’ischémie mésentérique au cours des PA varie de 4.4% (25,27) à 16.6% (30) et représente un événement majeur dans l’évolution de la prise en charge avec un taux de mortalité de 60% et un risque de syndrome de grêle court en cas de résection chirurgicale(36).
Ischémie hépatique
La perfusion du parenchyme hépatique est assurée essentiellement par la vascularisation portale et de manière mineure par l’artère hépatique dont le débit varie selon une fonction inverse par rapport au flux portal appelée « Buffer response » (37). Dans l’étude rétrospective de Junare et al., 12% des patients du groupe ayant une thrombose PSM ont présenté durant le suivi une décompensation hépatique (ictère, décompensation ascitique ou encéphalopathie hépatique) (30). L’évolution jusqu’à l’infarctus hépatique semble exceptionnelle avec seuls quelques cas rapportés à ce jour.
Hypertension portale et cavernome
La persistance d’une thrombose du système PSM peut à terme favoriser l’obstruction définitive du vaisseau concerné et la formation de vaisseaux collatéraux formant un cavernome responsable d’un shunt de l’obstruction veineuse souvent porto-porte. L’incidence de cavernome chez les patients présentant une thrombose du système PSM est entre 15-30% en fonction des études et de leurs designs (30).
Les thromboses portales et les cavernomes peuvent favoriser la formation d’hypertension portale pouvant être responsable d’ascite ou bien de varices œsophagiennes et/ou gastriques pouvant mener à des hémorragies graves (36).
La présence d’une thrombose splénique isolée favorise la formation d’hypertension portale segmentaire gauche. Cette hypertension segmentaire se manifeste essentiellement par l’apparition d’une splénomégalie dans 51,9% des cas et, par une prévalence accrue de varices gastriques par rapport aux varices œsophagiennes en raison de la perméabilité persistante des veines gastriques droite et gauche dans ce contexte et d’une orientation du flux splénique vers les vaisseaux courts gastriques et donc la sous muqueuse gastrique.(22,39) Dans une méta-analyse comportant 805 patients suivi pour PA ou chronique associée à une thrombose splénique isolée, Butler et al. mettaient en évidence une prévalence de 53% de varices dont 77% étaient gastriques. Dans cette méta-analyse, le taux d’hémorragie gastro-intestinale était de 12.3%.
Place de l’anticoagulation dans la prise en charge des thromboses du système porto splénomésaraïque
L’intérêt de l’anticoagulation dans la prise en charge des thromboses du système PSM est incertaine.
Il n’existe à l’heure actuelle aucune recommandation quant à la prise en charge des thromboses splanchniques au cours de PA (8,10,40–46), et par analogie aux thromboses digestives sans cirrhose associée, l’anticoagulation curative est recommandée (36,47).
Mais ces recommandations ne prennent pas en considération le terrain particulier que représentent les PA.
D’abord, parce que les patients qui présentent des thromboses PSM et qui pourraient être éligibles à une anticoagulation curative sont souvent des patients présentant une PA grave,qui est un terrain statistiquement corrélé aux complications hémorragiques.
Ensuite, le bénéfice apporté par l’anticoagulation n’est pas certain. Gonzelez et al. ont mis en évidence un taux de recanalisation spontané de la veine splénique de 30% démontrant un risque de sur-traitement de près d’un patient sur trois dans ce contexte (26).
Enfin, si en dehors du contexte de PA, les bénéfices attendus de l’anticoagulation, pour les thromboses de la veine portale sont importants avec un taux de recanalisation passant de 16% sans anticoagulation à 52% sous anticoagulation (48), ces résultats diffèrent de ceux retrouvés en contexte de pancréatite aigüe. L’étude de Gonzelez et al. ne mettait en évidence aucune différence significative concernant le taux de recanalisation des thrombose s portales semblant indiquer une inefficacité du traitement dans ce context e (26). Par ailleurs, l’état d’hypercoagulabilité associé au PA est temporaire contrairement à de nombreuses autres causes de thromboses splanchniques (cirrho se, syndrome myéloprolifératif et cancer solide pour les étiologies les plus fréquentes).
Définitions
Définition du critère de jugement principal
Le critère de jugement principal correspond à la proportion de patients traité par une anticoagulation curative. Elle est définie par le rapport du nombre de patient sous anticoagulation à dose curative sur le nombre de patients admis avec une PA et une thrombose veineuse du système PSM durant la période d’inclusion.
Une thrombose du système PSM était définie par la mise en évidence d’un thrombus au sein de la veine splénique, veine mésentérique supérieure et veine porte responsable d’une occlusion partielle ou totale du vaisseau. Les vaisseaux laminés étaient définis par l’absence de passage de flux sanguin dans le vaisseau mais sans thrombus intraluminal visible et ils étaient également considérés comme des thromboses du système PSM.
Définition des critères de jugements secondaires
Les critères de jugement secondaires définis au préalable de l’étude étaient le taux de recanalisation complète et incomplète, l’apparition d’un cavernome portal, l’apparition d’un diabète de type 2, d’une insuffisance exocrine, d’une ischémie digestive et d’une infection de coulées de nécrose. L’ensemble des définitions de ces événements est résumé dans le tableau.
Le suivi des patients s’arrêtera 1 an après leur inclusion.
Les évènements hémorragiques, leur origine, le nombre de culot globulaire transfusé, et la réalisation ou non d’une intervention à visée hémostatique (endoscopique, radiologique ou chirurgicale) étaient également recueillis.
Recueil de données et statistiques
Recueil de données
Le recueil des données de chaque patient inclus est réalisé par l’investigateur local de chaque centre via un questionnaire en ligne WEPI sur l’ensemble de l’année de suivi. Chaque centre possédait une base de données indépendante des autres centres. L’ensemble des données a, dans un second temps, était transmis à l’investigateur principal via un flux sécurisé.
Statistiques
L’analyse statistique des données a été réalisée à l’aide du logiciel BiostaTGV. Les variables continues ont été exprimées en médianes avec écart interquartile, 25-75ème percentiles. Les moyennes n’ont pas été présentées car la taille des effectifs ne permettait pas de mettre en évidence une distribution normale. Les variables qualitatives ont été exprimées en fréquences et pourcentages. L’analyse univariée des caractéristiques entre les groupes avec anticoagulation curative (AC) et sans anticoagulation curative (NAC) a été réalisée à l’aide d’un test exact de Fischer pour les variables qualitatives car les effectifs étaient majoritairement faibles. En l’absence de distribution normale, un test de Mann-Withney a été utilisé pour les variables quantitatives sur toutes les données disponibles. Le risque alpha a été fixé à 5%.
RESULTATS
Description de la population et caractéristiques à l’admission et proportion de patients traités par anticoagulation curative
Du 1 er novembre 2020 au 15 juin 2022, 51 patients ont été inclus . Le diagramme de flux est représenté dans la Figure 2. Vingt-quatre patients (47%) avaient réalisé un suivi complet à 1 an au moment de l’analyse intermédiaire du 15 juin 2022. Cinq patients (9,8%) ont été perdus de vus, un dont les données n’ont pas pu être analysées car non disponibles avant le 15 juin 2022 par un des centres de recrutement. Les 4 autres patients ne se sont pas présentés aux consultations de suivi programmées. Trente-cinq (68,6%) patients ont été inclus au CHU de Nantes, 11 (21,6%) au CHU de Brest et 5 (9,8%) au CHD Vendée.
Les données démographiques et de l’admission sont présentées dans le tableau 5. L’âge médian de la cohorte était de 57 ans [IQR 45-67] et composée majoritairement d’homme à 68,6%.
L’index de Charlson médian de la cohorte était 0 [0-0] et 25,5% des patients avaient un antécédent d’hypertension artérielle, 13,7% de dyslipidémie, 3,9% de diabète. Un quart des patients (25,5%) présentait un antécédent de PA et 11,8% un antécédent de pancréatite chronique calcifiante.
L’étiologie des épisodes de PA était de cause biliaire chez 35,3% des cas et 39,2% étaient d’étiologie alcoolique.
A l’admission, le score mCTSI médian était 8 [6-10]. La moitié (50,6%) des patients présentait une PA scanographique sévère lors du scanner index réalisé à l’admission . Plus de la moitié des patients (57%) avait un diagnostic de thrombose sur le premier scanner.
Concernant la proportion de patients traités par anticoagulation curative, 40 patients (78%) ont été pris en charge par anticoagulation curative (groupe AC) et 11 (22%) n’ont pas reçu d’anticoagulant à dose curative (groupe NAC). Les caractéristiques générales à l’admission des patients étaient comparables dans les 2 groupes (tableau 5).
Evolution et complications de la pancréatite aigue
Le tableau 6 présente l’évolution et les complications au cours de l’hospitalisation pour les 2 groupes (AC et NAC). La durée médiane de séjour en hospitalisation était de 25 jours [IQR 11-59].
Plus de la moitié des patients (52,9%) a nécessité une hospitalisation en médecine intensive et réanimation. La durée médiane de l’hospitalisation en réanimation était de 7 jours [4-27].
Parmi ces patients admis en réanimation, les scores IGSII, SOFA et Apache II médian étaient respectivement 34,5 [24-40,8] ; 3 [1,25-4,75] ; et 15,5 [12-19,3]. La proportion de patients ayant nécessité une ventilation mécanique était significativement supérieure dans le groupe NAC (75% vs 27,3%, p =0.03) et présentait une durée significativement supérieure de ventilation mécanique (NAC 8,5 jours [2,3-14,3] vs AC 0 jours [0-2,5] jours ; p=0.05). Il n’y avait pas de différence concernant les autres suppléances d’organes. Les durées médianes de support par vasopresseurs et d’épuration extra-rénale étaient respectivement de 0 [0-0,5] et 0 [0-0] jours.
Parmi la cohorte générale, 27,5% ont présenté une infection de coulées de nécrose ayant nécessité un nombre médian de 4 interventions [3-6]. Le délai médian d’intervention après admission était de 30 jours [18-45,5]. Il n’y avait pas de différence signific ative concernant l’incidence des infections de coulées de nécrose ou leur prise en charge.
Concernant les ischémies digestives, 3,9% des patients de la cohorte ont présenté une ischémie mésentérique avec une incidence significativement plus élevée dans le groupe NAC (18,9% vs 0% p=0,04). Cette différence n’était pas retrouvée concernant les infarctus spléniques dont l’incidence dans la cohorte générale était de 7,8%.
Concernant les complications hémorragiques, il n’y avait pas de différence significative e ntre les deux groupes. Quinze épisodes hémorragiques ont été observés lors du suivi. Huit patients (20%) du groupe AC et 3 patients (27,3%) du groupe NAC (p =0.68) ont présenté une complication hémorragique concernant au total 21,6% des patients inclus. Prè s de 40% des patients ayant présenté un épisode hémorragique ont nécessité au moins une transfusion . Le nombre médian de culot globulaire transfusé par épisode était de 0,5 [0-2]. Quatre épisodes (26,7%) hémorragiques ont nécessité une intervention à visée hémostatique (AC 18,2% vs NAC 33,3%, p=1).
Thromboses veineuses du système porto-spléno-mésaraïque et leur prise en charge
Concernant les complications vasculaires détaillées dans le tableau 7, 78,4% des patients présentaient initialement une thrombose splénique. Il y avait significativement plus de patients dans le groupe NAC présentant une thrombose splénique que dans le groupe AC (90,9% vs 75%, p= 0,04). Cette différence était aussi présente pour les veines laminées (72,7% vs 39,2%, p=0,02), alors que les thromboses occlusives étaient significativement plus présentes dans le groupe AC (9,1% vs 30% p =0,05). Quinze patients (29,4%) et 21 patients (43,1%) des patients ont respectivement présenté une thrombose de la veine portale et de la veine mésentérique supérieure. Il n’y avait pas de différence entre les deux groupes concernant les thromboses de la veine portale (AC 32,5% vs NAC 18% p=0,47) et de la veine mésentérique supérieure (AC 45% vs NAC 27,3% ; p=0 ,32).
Mortalité et réadmission
Un quart des patients (26,7%) ont nécessité une réadmission en hospitalisation (tableau 9). Il n’y avait pas de différence significative en termes de mortalité à 1 an entre les 2 groupes (AC 12,5% vs NAC 18,2% p=0,63).
Le délai médian de décès était 47,5 jours [35-98]. L’étiologie des décès est détaillée dans le tableau 9. Les deux patients du groupe NAC sont décédés des suites d’une ischémie digestive
L’un d’entre eux présentait également un syndrome du compartiment abdominal associé à une ischémie hépatique, et est décédé au cours de 24 premières heures de la prise en charge. Parmi les cinq patients décédés du groupe AC, 2 sont décédés des suites d’un choc septique et 3 patients de défaillance multiviscérale. Aucun patient de la cohorte n’est décédé secondairement à un choc hémorragique.
DISCUSSION
Enfin, en comparant avec les résultats de la méta-analyse de Sissingh et al., la répartition des localisations des thromboses est approximativement similaire, avec 88% de thrombose splénique, 42% de thrombose portale et 35% de thromboses de la veine mésentérique supérieure pour respectivement dans notre cohorte, 78%, 29% et 43% (53). Dans notre étude, la quasi-totalité des thromboses du groupe NAC était essentiellement splénique et 80% de celles-ci étaient laminées. A l’inverse, la majorité des thromboses mésentériques supérieures et portales a reçu une anticoagulation curative. Cette tendance est en accord avec les avis d’expert qui recommandent l’absence d’anticoagulation curative en cas de thrombose splénique isolée et d’une anticoagulation curative qu’en cas d’atteinte de la veine portale ou mésentérique supérieure ou d’extension d’une thrombose splénique à un de ces deux territoires compte tenu du risque de complications associées à ces atteintes (54).
Le taux de recanalisation de la veine splénique dans le groupe NAC était de 66,7% sans être significativement supérieur à celui du groupe AC, ce qui est concordant avec les résultats del’étude de Gonzelez et al., qui mettait en évidence un taux de recanalisation spontanée de la veine splénique important avec un bénéfice limité de l’anticoagulation curative dans cette situation (26,64). Cependant, ce taux de recanalisation n’était estimé qu’à 30% dans l’étude
londonienne. Ce taux accru de recanalisation peut être expliquée par une grande majorité de thrombose laminée dans notre cohorte et une absence de description de l’aspect dans l’autre étude.
Le taux de recanalisation dans le groupe AC pou r la veine porte et la veine mésentérique supérieure était supérieur sans être significatif dans le groupe AC. Ce résultat est similaire à de nombreuse autres études et une méta-analyse (25–27,30,53). De même, il n’y avait pas dedifférence en termes de formation de cavernome(25,30,53).
Enfin, les données actuelles de la littérature suggèrent un taux de recanalisation diminué en cas d’introduction de l’anticoagulation trop retardée et que seules les thromboses aigües devraient faire discuter une anticoagulation curative (22,54). Dans notre cohorte, la majorité des thromboses était diagnostiquée précocement après le début des symptômes et l’anticoagulation était, très majoritairement, débutée le jour même du diagnostic de thrombose limitant ainsi le risque que certaines thromboses chroniques avec un faible potentiel de recanalisation aient été anticoagulées.
Les HBPM étaient de loin l’anticoagulant choisi en première intention puisqu’elles ont été introduites dans 77,5% des cas, ce qui correspond aux recommandations d’expert (22). La majorité des patients a eu en deuxième intention un traitement par AOD. Bien qu’à l’heure actuelle il n’y ait pas de recommandations claires, cette attitude diffère d’autres études antérieures préférant une anticoagulation par anti vitamine K (26,27,30), mais qui reflètent les pratiques actuelles en terme de choix d’anticoagulant . Un quart des patients a présenté au moins une complication hémorragique ce qui est similaire à l’étude prospective de Junare et al, dans laquelle les patients étaient exclusivement traité s par Warfarine en 2 ème intention(30).
Concernant les complications hémorragiques, il n’y avait pas de différences significative s entre les deux groupes aussi bien en termes d’incidence que de gravité. Environ un tiers des hémorragies sont apparues dans un contexte per ou post-opératoire faisant suggérer une majoration du risque lors des périodes de drainage des collections et des nécrosectomies. Les étiologies suivantes, par ordre de fréquence, étaient les hémorragies intra-kystiques et pseudo-anévrismales. Il n’y a pas eu d’épisode hémorragiq ue directement corrélé à une thrombose PSM. Aucun patient n’est décédé d’une complication hémorragique.
Deux patients (3,9%) au sein de notre cohorte ont présenté une ischémie mésentérique ce qui correspond à la fourchette basse rapportée dans la littérature qui est de 4,4%. Les deux patients étaient dans le groupe NAC et sont décédés de cette complication. Aucune anticoagulation curative n’avait été débutée chez le premier en raison d’une balance bénéficerisque défavorable dans un contexte de thrombose splénique laminée isolée considérée à faible risque d’extension par le clinicien , et de la nécessité de réaliser plusieurs nécrosectomies rapprochées à risque de saignement. L’ischémie localisée à une portion grêlique a été diagnostiquée scanographiquement ; aucune extension à la veine mésentérique ou portale n’a pu être évaluée en raison de l’absence d’injection de produit de contraste dans un contexte de défaillance multiviscérale associée. Le deuxième patient a présenté une défaillance multiviscérale brutale à l’admission avec un aspect d’ischémie mésentérique diffuse en lien avec un bas débit de perfusion et un engainement du réseau artériel et veineux digestif au sein de coulées nécrotiques. L’anticoagulation curative n’a pas pu être discutée concernant la thrombose splénique laminée isolée qu’il présentait en raison d’un décès précoce quelques heures après son admission. Il semble que la présence ou non d’une anticoagulation curative n’aurait pas modifiée la survenue de l’ischémie mésentérique. Dans le cas où ce dernier événement ischémique est exclu de l’analyse, il n’y a plus de différence significative entre les deux groupes (9% vs 0%, p = 0.22). Des données complémentaires sont nécessaires afin d’asseoir le rôle d’une anticoagulation curative dans la prévention de l’ischémie mésentérique dans ce contexte.
Il y avait significativement plus de patients ayant recours à une ventilation mécanique et pour une durée plus longue dans le groupe NAC. Cette différence était également retrouvée pour le support hémodynamique par vasopresseur sans être significatif. A notre connaissance, ce résultat n’a jamais été mis en évidence précédemment. Dans l’étude de Garret et al., parmi les patients admis en réanimation pour une PA, la ventilation mécanique est la suppléance d’organe la plus utilisée avec un recours dans 40% des cas, suivi par le support par vasopresseur et l’épuration extra-rénale dans respectivement 33,1% et 16,9% des cas (25). Il est admis que la présence d’une défaillance d’organe a un impact pé joratif majeur sur l’évolution des PA (43,65). Une des explications est possible serait qu’au vu du pronostic péjoratif de ces patients, l’introduction d’une anticoagulation est souvent repoussée voire écartée de crainte d’aggraver le pronostic par une complication hémorragique surajoutée.
Parmi les points forts de cette étude, notre cohorte est la plus large cohorte prospective disponible sur les thromboses veineuses du système PSM avec un effectif dépassant toutes les autres études disponibles, même rétrospectives. Nous avons, contrairement aux études précédentes, différencié plusieurs phénotypes thrombotiques en séparant ceux-ci, en laminé, semi-occlusif et occlusif. Le délai médian de réévaluation des thromboses était de 81,5 jours.
Il n’y a pas, à ce jour, de recommandations concernant un délai adapté de réévaluation, mais compte tenu de la physiopathologie de ces thromboses qui sont lié es à des facteurs transitoires un délai entre 3 et 6 mois semble pertinent (54). Par ailleurs, nous avonségalement relevé toutes les modalités d’ anticoagulation curative qui sont des données souvent manquantes dans les études antérieures (25,28,49).
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Table des matières
INTRODUCTION
1. Epidémiologie, physiopathologie et principales complications des pancréatites aigues
Epidémiologie de la pancréatite aigüe
Physiopathologie de la pancréatite aigue
Principales complications de la PA
Les infections de coulées de nécrose
2. La thrombose du système porto-spléno-mésaraïque : une complication méconnue
Description du système porto-spléno-mésaraïque et incidence des thromboses splanchniques
Physiopathologie des thromboses veineuses du système porto-spléno-mésaraïque
Les complications des thromboses veineuses du système porto-spléno-mésaraïque
Place de l’anticoagulation dans la prise en charge des thromboses du système portospléno mésaraïque
3. Problématique et objectifs de l’étude
MATERIEL ET METHODES
1. Design de l’étude et population
2. Données recueillies
3. Définitions
Définition du critère de jugement principal
Définition des critères de jugements secondaires
Définition des scores recueillis lors de l’étude
4. Recueil de données et statistiques
Recueil de données
Statistiques
RESULTATS
1. Description de la population et caractéristiques à l’admission et proportion de patients traités par anticoagulation curative
2. Evolution et complications de la pancréatite aigue
3. Thromboses veineuses du système porto-spléno-mésaraïque et leur prise en charge
4. Devenir à long terme
Devenir des thromboses
Mortalité et réadmission
DISCUSSION
CONCLUSION
Liste des abréviations
Tableaux
Bibliographie
Serment médical
