Soutenance mémoire
La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA)
Les amyotrophies progressives et incurables se caractérisent par la dégénérescence des neurones moteurs, appelés motoneurones (MNs, assurant le contrôle de la motricité), au niveau du cortex moteur, du bulbe rachidien et/ou de la moelle épinière (Strong, 2003; Monani, 2005). La SLA est la maladie du MN la plus fréquente chez l’adulte, suivie de la maladie de Kennedy (Xlinked Spinal and Bulbar Muscular Atrophy ou SBMA) et de la Sclérose Latérale Primitive (SLP) (MacLean et al. 1996; Singer et al. 2007). Les maladies du MN sont relativement rares et forment un groupe cliniquement hétérogène (origine familiale ou sporadique, pouvant toucher aussi bien l’enfant que l’adulte). Dans tous les cas, la dégénérescence des MNs conduit à une faiblesse et une atrophie musculaire, voire même à des difficultés de langage et de déglutition dans certains cas, ainsi qu’à une détresse respiratoire (Gordon et al., 2013).
Présentation générale de la maladie
Historique et description de la SLA
La Sclérose Latérale Amyotrophique a été décrite pour la première fois, en 1850, par le docteur François Amilcar Aran. A cette époque, elle est appelée « Atrophie Musculaire Progressive » en raison des caractéristiques phénotypiques observées : perte de poids, faiblesse musculaire, dyspnée (difficultés respiratoires), rigidité des membres ainsi que des fasciculations (contractions musculaires involontaires : tressautements) (François Amilcar Aran, 1850). En 1853, les médecins Guillaume Duchenne et Jean Cruveilhier décrivent d’un point de vue clinique la forme bulbaire de la maladie. Au cours d’une autopsie, Jean Cruveilhier démontre une atteinte de la moelle épinière avec l’atrophie des racines antérieures qui précède l’atrophie musculaire (Cruveilhier, 1853-4). Par la suite, Jean-Martin Charcot met en évidence l’atteinte du bulbe chez une jeune femme atteinte d’une faiblesse progressive, de contractures et d’anormalités sensorielles. En effet, il a pu observer des changements sclérotiques gris brunâtres dans les aires latérales de la moelle épinière cervicale mais pas dans les cornes antérieures. En revanche, il a remarqué des lésions dans les cornes antérieures accompagnées d’une dégénérescence des cellules nerveuses motrices chez un enfant paralysé. Il en déduit que la sclérose latérale est associée à la spasticité et aux contractures, alors que les pathologies des cornes ventrales sont liées à la faiblesse musculaire atrophique. Ainsi, la maladie s’appelle désormais la « Sclérose Latérale Amyotrophique » (SLA), ou encore la maladie de Charcot, qu’il décrit avec précision dans le recueil de ses « Leçons sur les maladies du système nerveux faites à la Sâlpétrière » en 1874 (Bromberg, 2015).
La SLA est une maladie neurodégénérative rare incurable qui touche le système moteur. Le nom de la maladie fait référence aux différents compartiments tissulaires qui sont sévèrement touchés. Tout d’abord, la « sclérose » désigne le tissu cicatriciel et fibreux laissé par la dégénérescence des MNs. Ensuite, le terme « latérale » fait référence aux MNs altérés qui sont situés de chaque côté de la moelle épinière, et enfin « amyotrophique » signifie l’atrophie des fibres musculaires avec la perte de masse musculaire (Musarò et al., 2010). La SLA est principalement caractérisée par la perte progressive des MNs localisés au niveau du cortex cérébral et du bulbe (MNs centraux), ainsi que dans la corne antérieure de la moelle épinière MNs périphériques) (figure 1). Le rôle de ces MNs est de transmettre les signaux électriques provenant du cerveau et de la moelle épinière vers les muscles qui contrôlent les mouvements volontaires (Pradat et al., 2006).
Fréquence et répartition de la maladie
La SLA fait partie des maladies orphelines dont l’incidence annuelle est relativement homogène dans le monde (environ 1,9 cas sur 100 000 personnes) (Arthur et al., 2016), à l’exception de quelques populations ethniques moins affectées comme les Indiens d’Amériques, ou certaines régions plus touchées comme l’Île de Guam, la péninsule japonaise Kii et la Nouvelle Guinée occidentale. Les taux d’incidence augmentent avec l’âge pour atteindre un pic entre 70 et 80 ans, avec davantage d’hommes touchés que de femmes (Gordon et al., 2013). La prévalence annuelle, d’environ 5 cas sur 100 000 personnes, reflète la rapidité à laquelle les patients décèdent après que la maladie soit diagnostiquée (Taylor et al., 2016).
Manifestations cliniques de la SLA
Les symptômes apparaissent généralement entre 50 et 60 ans (Gordon et al., 2013). En fonction de la région touchée, la SLA peut se présenter principalement sous deux formes :
– la forme « spinale » qui concerne les deux tiers des cas, est due à la dégénérescence des MNs situés dans la moelle épinière. Elle se manifeste dans les membres, avec le plus souvent des premiers symptômes dans un seul membre. Très vite, le patient aura une perte de sa dextérité, une faiblesse lorsqu’il lève les bras, des difficultés à marcher liées à une faiblesse des muscles releveurs du pied pouvant ainsi entrainer sa chute. L’apparition progressive des déficits moteurs s’accompagnent également de crampes et de fasciculations touchant les muscles atrophiés ou sains en apparence.
– la forme « bulbaire » est associée à la dégénérescence des MNs du tronc cérébral. Elle est plus fréquente chez les femmes âgées. La maladie débute le plus souvent par de la dysarthrie (troubles de l’élocution causée par des lésions des MNs dans le cerveau) suivie d’une dysphagie (difficulté à avaler) pouvant progresser en sialorrhée (sécrétion excessive de salive), de malnutrition et d’anarthrie (difficulté ou impossibilité d’articuler les sons du langage). La faiblesse axiale peut causer un chute de la tête et une cyphose (courbure dorsale excessive) qui sont associées à la douleur et à un mauvais équilibre (Gordon et al., 2013).
Les patients peuvent ressentir des douleurs plus ou moins fortes qui sont souvent associées aux contractions musculaires, aux crampes musculaires, à la mobilité articulaire réduite, à la pression cutanée causée par l’immobilité et pouvant entrainer la formation d’escarres (Hanisch et al., 2015). Auparavant, la SLA était diagnostiquée comme une pathologie exclusivement neuromusculaire sans atteinte cognitive, mais elle est maintenant considérée comme une maladie avec un large spectre comprenant également des cas qui associent d’importants déficits neuromusculaires et cognitifs (Montuschi et al., 2015, Ringholz et al., 2005). Jusqu’à 50% des cas de SLA présentent des troubles cognitifs et environ 15% montrent des signes de Démence FrontoTemporale (DFT) qui se manifestent par des changements du comportement et de la personnalité, avec des difficultés au niveau des fonctions exécutives, du langage et du jugement (Montuschi et al., 2015, Ringholz et al., 2005). Ces cas de SLA-DFT ont une survie plus courte, peut-être en raison de l’indécision du patient à suivre les soins. A n’importe quel stade de la maladie, des signes de dépression et d’anxiété peuvent également apparaître (Gordon et al., 2013). Les symptômes apparaissent de façon progressive et ils sont variables d’un patient à l’autre ou chez différents membres issus d’une même famille portant la même mutation du gène (Gordon et al., 2013). Les patients décèdent généralement 3 à 5 ans après l’apparition des symptômes par une insuffisance respiratoire (Rowland et al., 2001) .
Diagnostic et pronostic
Diagnostic :
Le diagnostic positif de la maladie repose sur la mise en évidence de signes cliniques, mais il est parfois difficile à établir en raison de la discrétion des premiers symptômes (crampes, faiblesse de la main, modification de la voix). De plus, le médecin doit effectuer un diagnostic différentiel dans le but d’écarter les maladies qui présentent certains symptômes identiques à la SLA. Pour cela, un électroneuromyogramme (ENMG) est systématiquement réalisé afin de vérifier si les muscles et les neurones moteurs périphériques sont atteints. Cet examen se fait en deux temps :
– le muscle est stimulé par un courant électrique de manière directe (électrodes en contact du muscle) ou indirecte (électrodes en contact des MNs). En cas de SLA, l’ENMG révèle que le muscle se contracte normalement mais que les MNs innervant le muscle ne transmettent plus ou mal l’influx nerveux, signifiant une dénervation. Les résultats de l’ENMG montrent alors généralement des vitesses de conduction motrice et sensitive normales, par contre, l’amplitude du potentiel d’action musculaire décroît suivant le degré de perte motoneuronale.
– l’activité électrique des muscles au repos et lors d’une contraction volontaire est enregistrée à l’aide d’une électrode-aiguille insérée dans le muscle. Au repos, l’atteinte des MNs se traduit par des signes de dénervation active (fibrillations et ondes lentes positives) associés à des fasciculations. Lors d’une contraction volontaire, l’ENMG révèle une réduction du nombre de potentiels d’unité motrice (Couratier et al., 2014).
L’ENMG peut être aussi réalisé par stimulation transcrânienne pour vérifier si les neurones moteurs centraux sont touchés (Couratier et al., 2014). Des analyses d’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) sont également réalisées pour compléter le diagnostic différentiel. L’IRM cérébrale permet notamment de vérifier l’hypothèse de tumeur localisée au niveau du tronc cérébral. L’IRM médullaire, quant à elle, permet de diagnostiquer une myélopathie cervicale, une ischémie médullaire et une syringomyéline (Couratier et al., 2014). La suspission d’un lymphome est écartée par des analyses biologiques (hémogramme, mesure de la vitesse de sédimentation ou dosage de la protéine C-réactive, électrophorèse des protéines sériques) (Couratier et al., 2014). L’examen du liquide cérébro-spinal, prélevé par ponction lombaire, permet d’orienter le diagnostic différentiel vers une autre affection que la SLA, comme un lymphome ou une maladie infectieuse (maladie de Lyme, syphilis, VIH) (Couratier et al., 2014). Le niveau de certitude du diagnostic de la SLA est défini suivant les critères d’El Escorial ou les critères d’Airlie House, ces derniers étant une révision des critères d’El Escorial (tableau 1) (Couratier et al., 2014).
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Table des matières
INTRODUCTION
1 La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA)
1.1 Présentation générale de la maladie
1.1.1 Historique et description de la SLA
1.1.2 Fréquence et répartition de la maladie
1.1.3 Manifestations cliniques de la SLA
1.1.4 Diagnostic et pronostic
1.2 Les différentes formes de SLA
1.2.1 Les formes sporadiques et familiales de la SLA
1.2.2 La SLA avec Démence Fronto-Temporale (DFT)
1.3 Génétique de la SLA et mécanismes pathologiques
1.3.1 La SLA liée à SOD1 (ALS 1)
1.3.2 La SLA liée à TARDBP (ALS 10)
1.3.3 La SLA liée à FUS (ALS 6)
1.3.4 La SLA liée à l’OPTN (ALS 12)
1.3.5 La SLA liée à l’UBQLN2 (ALS 15)
1.3.6 La SLA liée à C9ORF72 (FTDALS 1)
1.3.7 La SLA liée à SQSTM1 (FTDALS 3)
1.3.8 La SLA liée à l’UBQLN4
2 La SLA liée à l’UBQLN2
2.1 L’ubiquiline 2
2.1.1 Le gène UBLQLN2 et la protéine ubiquiline 2
2.1.2 Localisation cellulaire
2.1.3 Expression tissulaire
2.1.4 Structure
2.2 Les fonctions de l’ubiquiline 2
2.2.1 Rôle de l’ubiquiline 2 dans le Système Ubiquitine-Protéasome (SUP)
2.2.2 Rôle de l’ubiquiline 2 dans l’autophagie
2.3 La SLA liée aux mutations dans le gène UBQLN2
2.3.1 Les mutations de l’UBQLN2 dans la SLA
2.3.2 Les caractéristiques physiopathologiques de la SLA liée à l’UBQLN2
2.3.3 Les modèles animaux de la SLA liée aux mutations de l’UBQLN2
3 Traitements et thérapie génique pour la SLA
3.1 Stratégies pharmacologiques pour la SLA
3.1.1 Stratégies ciblant l’excitotoxicité
3.1.2 Stratégies thérapeutiques ciblant le stress oxydatif
3.1.3 Stratégies thérapeutiques ciblant la neuroinflammation
3.1.4 Stratégies thérapeutiques ciblant la dégradation des protéines
3.1.5 Stratégies thérapeutiques visant les dysfonctionnements mitochondriaux
3.1.6 Stratégies thérapeutiques visant l’apoptose dans la SLA
3.1.7 Stratégies thérapeutiques via les facteurs neurotrophiques
3.2 Stratégies thérapeutiques non pharmacologiques
3.2.1 Thérapie par cellules souches
3.2.2 Thérapie génique
4 Les Adeno-Associated Virus (AAV) pour le transfert de gènes
4.1 Biologie de l’AAV
4.2 Les sérotypes
4.3 Le cycle viral réplicatif
4.4 Les AAV recombinants
4.5 Développement de vecteurs AAVr double brin
5 Modèles animaux pour les maladies neurodégénératives via les AAV
5.1 Avantages des vecteurs AAVr pour la modélisation animale
5.2 Modèles animaux pour les maladies neurodégénératives via les AAVr
5.2.1 Modèle murin pour la SLA-DFT liée à C9ORF72
5.2.2 Modèle de rat surexprimant p62
5.2.3 Modèles murins pour la SLA-DFT liée à l’UBQLN2
5.2.4 Modèle porcin pour l’amyotrophie spinale (SMA)
OBJECTIFS
CONCLUSION
