Soutenance mémoire
La sclérodermie systémique (ScS) est une affection généralisée du tissu conjonctif, des artérioles et des microvaisseaux, caractérisée par la survenue de phénomènes de fibrose et d’oblitération vasculaire. Il existe deux formes principales de ScS : une forme cutanée diffuse qui se caractérise par une atteinte proximale des membres et/ou de la peau du tronc, et une forme cutanée limitée où la sclérose cutanée est limitée aux extrémités des membres [1]. Le pronostic vital dépend essentiellement de la présence d’atteintes viscérales et plus particulièrement de la présence d’une pneumopathie interstitielle diffuse sévère et d’une hypertension artérielle pulmonaire, qui représentent à elles, les deux premières causes de mortalité liée à la ScS [1]. La sclérodermie est une pathologie rare, encore méconnue à Madagascar selon la dernière étude réalisée à l’unité de Dermatologie en 2011. Mais cette étude n’avait pas traité de manière spécifique la ScS [2]. A notre connaissance, nous ne disposons actuellement d’aucune étude faisant le recensement des populations Malgaches souffrant de la ScS. Notre travail permettrait donc de décrire cette population et d’analyser ses caractéristiques. La disponibilité de telles données permettrait d’identifierles pathologies nécessitant la réalisation d’études ultérieures plus spécifiques dans le but d’améliorer leur prise en charge.
GENERALITES
Définition
La sclérodermie systémique (ScS) est une affection généralisée du tissu conjonctif, des artérioles et des microvaisseaux, caractérisée par la survenue de phénomènes de fibrose et d’oblitération vasculaire. Il existe deux formes principales de ScS : une forme cutanée diffuse qui se caractérise par une atteinte proximale des membres et/ou de la peau du tronc et une forme cutanée limitée où la sclérose cutanée est limitée aux extrémités des membres .
Epidémiologie
Le taux de prévalence retrouvé dans la littérature est de 4 à 489 cas par million d’individus. En France, la prévalence de la sclérodermie systémique est estimée à 1/6500 adultes. L’incidence est estimée à 0,6 à 122 cas par million d’individus. Ces taux varient en fonction des régions du monde avec, par exemple, des taux plus importants pour les Etats-Unis et l’Australie que pour le Japon et l’Europe [3]. Les femmes sont plus souvent atteintes que les hommes (4 femmes pour un homme). Les populations noires sont plus fréquemment touchées que les populations caucasiennes, avec des manifestations plus sévères et plus fréquemment systémiques (aux Etats-Unis, en Australie, en France). De 1947 à 2001, son incidence augmente dans différents pays conjointement à la prévalence du fait d’une augmentation de la survie. Cette amélioration est en rapport avec une amélioration de la qualité des soins. Le pic d’incidence survient dans la cinquième décennie et la maladie touche très rarement les enfants .
PHYSIOPATHOLOGIE
Elle n’est pour le moment pas complètement élucidée. Les hypothèses principales portent sur une stimulation du système immunitaire favorisant le développement d’anomalies vasculaires. Celles-ci découleraient de l’activation des fibroblastes qui synthétiseraient plus de collagènes [4, 5]. Il existe peu de doutes sur l’implication d’un processus auto-immun et d’un processus vasculaire dans le développement de la pathologie mais pour le moment le trigger n’est pas encore codifié .
Un rôle génétique n’est pour le moment pas exclu, des loci connus prédisposant au développement de la ScS sont actuellement associés au développement d’autres maladies auto-immunes comme le lupus érythémateux systémique .
Modifications vasculaires et endothéliales
Les modifications vasculaires rencontrées semblent précéder les autres manifestations de la maladie.
La vasoconstriction
Les médiateurs suivants de la tension semblent jouer un rôle dans la physiopathologie de la ScS : endothéline, monoxyde d’azote, endothélium derived constricting factor, médiateurs de l’inflammation, hypoxémie et stress [8, 9]. Les anomalies touchant l’endothéline, les monoxydes d’azote et les anions superoxydes semblent être les facteurs les plus impliqués dans la vasoconstriction.
L’endothéline
Il est un des vasoconstricteurs les plus connus et également un facteur prédisposant au développement d’une fibrose [10]. Une élévation significative des taux d’endothéline 1 (ET1) a été objectivée chez les patients présentant une forme mineure comme une forme majeure de la ScS [11].L’ET1 jouerait un rôle important dans l’initiation de la fibrose dans la ScS. L’ET1 a été retrouvée dans les vaisseaux superficiels de la peau des patients sclérodermiques (en territoires atteints comme non atteints) [11].Plus la fibrose augmente dans les tissus, moins il existe de récepteurs pour l’ET1. Les taux locaux d’ET1 sont alors augmentés.
Le monoxyde d’azote
Il contrebalance les effets de l’ET 1 dans les vaisseaux dits normaux, c’est un puissant vasodilatateur. Malgré des études contradictoires, il est actuellement admis que dans la ScS, les taux de monoxyde d’azote sont moins importants que ceux constatés dans la population générale .
Les ions superoxydes
Ils sont libérés par l’endothélium et peuvent y entraîner desévères dommages par neutralisation du NO et par oxydation des LDL circulants. Le LDL oxydé est probablement la source de la cytotoxicité du plasma des patients sclérodermiques, observé au laboratoire [13]. Des marqueurs d’oxydation sont retrouvés chez les patients sclérodermiques de manière plus importante que dans la population générale : F2 isoprostane, 8 isoprostane. Les ions superoxydes joueraient un rôle dans l’inactivation du monoxyde d’azote. Ils entraîneraient également par action conjointe avec le NO, une nitrosylation délétère des protéines par l’ion peroxynitrite.
Les anomalies de vascularisation
Il existe dans la ScS un déficit en précurseurs de la lignéeendothéliale. De plus, les cellules endothéliales perdent partiellement leur capacité de prolifération et de maturation [15], entrainant ainsi un défaut de vascularisation.
Facteurs cytotoxiques
Le sérum des patients porteurs d’une ScS est toxique pour les cellules endothéliales. Différents anticorps, cytokines, protéases et facteur de complément pourraient avoir un rôle dans cette cytotoxicité.
– Anticorps anti-endothélium : 20 à 30% des patients sont porteurs de ces anticorps. Ils ne sont pas directement pathogènes car retrouvés dans d’autres pathologies rhumatismales [16,17].
– TNF alpha : la cytotoxicité des sérums de patients sclérodermiques pourrait être bloquée par des anticorps anti TNF alpha.
– Protéases : l’incubation de sérum de patients sclérodermiques avec des inhibiteurs de protéase pourrait limiter in vitro la cytotoxicité de ces sérums [18,19].
– Complément : le dépôt de complexe d’attaque membranaire du complément : C5b-C9 est retrouvé par immunohistochimie dans la microvascularisation des surfaces cutanées atteintes chez les patients sclérodermiques aux stades précoce comme tardif de la maladie [20].
– Molécules d’adhésions : les patients sclérodermiques exposent plus de molécules d’adhésion à leurs surfaces cellulaires : VCAM-1, ICAM-1 et E selectine. Ces molécules d’adhésion lient les intégrines des lymphocytes B et T, des polynucléaires neutrophiles, des monocytes, des naturals Killers et des plaquettes .
L’augmentation de l’expression d’ARN messager codant pour quelques molécules d’adhésion dans le sang pourrait mener à un nouveau test diagnostic pour la ScS.
Mécanismes immunologiques
L’activation continue des cellules endothéliales avec l’expression des molécules d’adhésion à leur surface entraînent la migration et l’adhésion des cellules de l’immunité et contribuent très probablement au développement de la pathologie. L’immunité innée et l’immunité acquise semblent être autant impliquées. Des agents de l’inflammation comme l’histamine, les kinines, le complément, les anticorps, les radicaux libres, les thromboxanes, les leucotriènes, le LDL oxydé et les lymphocytes T cytotoxiques sont tous potentiellement des acteurs du processus immunologique menant à la ScS. Près de 95% des patients avec une ScS présentent des auto-anticorps dirigés contre différents antigènes : topoisomérase I (Scl-70) (20 à 45%), centromère (12 à 24%) [22], fibrillarine, ARN polymérase, PM-Scl, fibrilline-1 [23], ARN 1, 2 et 3 (20%) [24].
– Les anticorps anti-topoisomérase I : sont très spécifiques de la ScS (98 à 100%) et sont corrélés au développement d’une pneumopathie interstitielle [25]. Des titres élevés sont associés à une atteinte cutanée diffuse et à une maladie plus active [26].
– Les anticorps anticentromères : sont associés à une atteinte cutanée limitée. La stimulation du système immunitaire et la production de ces anticorps ne sont, pour le moment, pas élucidées. Des métaux comme le fer et le cuivre, seraient à l’origine de la production d’antigènes fractionnant en epitopes les protéines. Les traitements comme la pénicilline ont un effet bénéfique dans la sclérodermie car chélateurs de métaux [27]. La production d’auto-anticorps peut découler d’épisodes infectieux. Les anticorps dirigés initialement contre les agents pathogènes, par réaction croisée, ont une action sur les molécules du soi [28].Les anticorps dirigés contre les fibroblastes joueraient ainsi un rôle dans la physiopathologie de la ScS. Le sérum contenant ces anticorps entraine une augmentation de l’expression de l’ICAM-1 à la surface des fibroblastes et favoriserait l’expression de l’ARN messager et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires [29]. D’autres anticorps sont observés dans la ScS : anticorps antinucléolaires, anti Th/To, anti Ku, anti phospholipides, anti-Sm, anti-RNP, ANCA, anti U1 RNA, anti nucléosome, anti fibrilline-1, anti-metalloprotease 1 et 3, anti-cellules endothéliales .
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
I. GENERALITES
II. PHYSIOPATHOLOGIE
III. SIGNES
IV. DIAGNOSTICS
IV.1. DIAGNOSTIC POSITIF
IV.2. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
V. PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE
DEUXIEME PARTIE : NOTRE ETUDE PROPREMENT DITE
I. METHODES
I.1. LIEU DE L’ETUDE
I.2. TYPE ET PERIODE DE L’ETUDE
I.3. RECRUTEMENT
I.4. CRITERES D’INCLUSION
I.5. CRITERES D’EXCLUSION
I.6. PARAMETRES D’ETUDE
I.7. TRAITEMENT DES DONNEES
II. RESULTATS
II.1. POPULATION D’ETUDE
II.2. PARAMETRES DEMOGRAPHIQUES
II.3. REPARTITION SELON LES PARAMETRES ANAMNESTIQUES
II.4. REPARTITION SELON LES PARAMETRES CLINIQUES
II.5. REPARTITION SELON LES PARAMETRES PARACLINIQUES
II.6. REPARTITION SELON LES FORMES DE LA SCLERODERMIE
II.7. REPARTITION SELON LES COMPLICATIONS
II.8. REPARTITION SELON LES TRAITEMENTS
II.9. REPARTITION SELON L’EVOLUTION
II.10. REPARTITION SELON LES PERDUS DE VUE
TROISIEME PARTIE: DISCUSSION ET SUGGESTIONS
I. EPIDEMIOLOGIE
II. ANAMNESE
III. CLINIQUES
IV. DIFFICULTES THERAPEUTIQUES
V. EVOLUTION ET PRONOSTIC
VI. PERDUS DE VUE
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIES
ANNEXES
