La reproduction chez la femme

La reproduction humaine commence au niveau de l’axe hypothalamo-hypophysogonadique. Cet axe est constitué de l ‘hypothalamus, de l ‘hypophyse et des gonades. L ‘hypothalamus libère de façon pulsative de la GnRH. Celle-ci est transportée le long des axones pour activer la sécrétion de LH et de FSH au niveau de l’hypophyse. Ces deux hormones sont libérées dans la circulation sanguine et se lient ensuite aux cellules gonadiques. Ces dernières produiront des hormones stéroïdiennes, telles que l’ oestrogène, la progestérone et la testostérone. Ces hormones iront par la suite faire une rétroaction négative au niveau de l ‘hypothalamus et de l’hypophyse [5]. Cette rétroaction permet de limiter la quantité d’hormone stéroïdienne présente dans le système. (Figure 1.1). Aussi présent dans le processus de la reproduction, le tractus génital féminin est composé des ovaires, des trompes’ de Fallope, de l’utérus, du col utérin et du vagin. L’utérus, sous l’influence de la sécrétion honnonale des ovaires, subit des modifications histologiques (Figure 1.1).

Sous l’influence de l’oestrogène, dans la période préovulatoire du cycle menstruel, les cellules épithéliales et les glandes de l’endomètre prolifèrent grandement. La vascularisation du tissu est également modulée en lien avec cette prolifération. Suite à l’ovulation, la progestérone est l ‘honnone stéroïdienne dominante affectant l’endomètre. Les cellules stomales gonflent dû à un métabolisme accru. Sans implantation embryonnaire, le corps jaune de l’ovaire cesse la sécrétion de progestérone et l’endomètre subit alors une nécrose (mort cellulaire) qui a pour conséquence les menstruations. Par contre, s’il y a présence de blastocyste, le corps jaune poursuit la sécrétion de progestérone pour maintenir la décidualisation des cellules stromales et ainsi assurer la continuité de la grossesse [5].

Après l’entrée du blastocyste dans l’utérus, les cellules trophoblastiques (cellules qui sont destinées à former le placenta) envahissent une région de l’endomètre suite à l’attachement aux cellules épithéliales. Ceci est l’étape de l’implantation. La reconnaissance du blastocyste par les cellules endométriale est l’un des facteurs qui peut affecter le succès de la grossesse. Suite à l’implantation, les cellules endométriales subissent divers changements biochimiques et morphologiques nommés décidualisation. Ce phénomène débute à l’endroit d’attachement du trophoblaste et se répand dans toute la zone d’implantation. La réception par l’endomètre des signaux de la présence de trophoblaste, afm de permettre la décidualisation, est un autre facteur qui peut affecter le succès de la grossesse. Enfin, l’endomètre se referme de façon à recouvrir complètement le conceptus. Celui-ci se retrouve en situation interstitielle [5]. La grossesse chez l’humain dure en moyenne 38 semames. Le travail pour l’accouchement est caractérisé par des contractions utérines régulières qui mènent à un amincissement de la paroi utérine pour la libération du conceptus. Encore à ce jour, le déclenchement du travail utérin est mal compris. Par contre, il est connu que le mécanisme des contractions utérines est une conséquence de l’augmentation de synthèse de prostaglandine (substance dérivée des acides gras) [5].

Anatomie et histologie de l’utérus de la ratte

Un modèle animal couramment employé lors de recherches scientifiques a été utilisé lors de cette étude, soit le rat. Le cycle oestral de la ratte (période d’ovulation de celle-ci) a une durée de 4 à 5 jours. Celui-ci est beaucoup plus court que chez les primates [5]. Cette courte durée fait de la ratte un excellent modèle animal dans le domaine de la recherche en reproduction. La ratte a également été choisie pour son court temps de gestation (en moyenne 22 jours). Enfin, l’utérus étant plus volumineux que chez la souris, il est possible d’obtenir plus d’échantillons de tissus. Le système reproducteur de la ratte est constitué des ovaires, du corps utérin et de deux cornes utérines (Figure 1.2).

Cycle oestral de la ratte Le cycle oestral, qui a une durée de 4 à 5 jours, est caractérisé par 4 stades: le dioestrus (6 h), le proestrus (précoce 60 h; tardif 12 h), l’oestrus (10 à 20 h) et le metoestrus (8 h) [7]. Figure 1.4 Cycle oestral de la ratte (photo du laboratoire du Dr Asselin). Photo prise au grossissement 10X. Chaque stade du cycle est caractérisé par une histologie distincte (Figure 1.4). Le dioestrus est reconnu par la présence de leucocytes polymorphonucléaires. Le proestrus précoce possède une histologie composée de leucocytes polymorphonucléaires, de cellules nucléées, de cellules épithéliales cornifiées et de mucus, alors que le proestrus tardif est composé seulement de cellules nucléées. Au commencement de l’ oestrus, il y a présence de quelques cellules nucléées et de cellules cornifiées qui dominent à la fin de ce stade. Le metoestrus possède sensiblement les mêmes caractéristiques que le proestrus précoce, à l’exception du mucus qui n’est pas présent [7].

C’est seulement dans le stade tardif du proestrus que le succès d’une fécondation est possible. L’accouplement chez les rongeurs se fait normalement durant la nuit. La confirmation de la gestation chez la ratte se fait par la présence de queues et de têtes de spermatozoïdes dans l’analyse de l ‘histologie des frottis vaginaux faits le lendemain. La pseudogestation est confirmée chez la ratte par la présence d’un bouchon vaginal dans le . corps utérin de celle-ci suite à un accouplement avec un mâle vasectomisé. D’un point de vue hormonal, le cycle oestral de la ratte est sensiblement affecté de la même façon par la progestérone et l’oestrogène que chez l’humain [4]. 1.5 Gestation et pseudogestation chez la ratte La gestation chez la ratte a une durée moyenne de 22 jours. Les principales étapes sont l’implantation (jour 5), la décidualisation (jour 10), la régression déciduale (jour 14) et la parturition (jour 22). Afin de voir l’impact de l’embryon sur l’endomètre utérin, il est pertinent de comparer la gestation et la pseudo gestation. La pseudo gestation est caractérisée par un changement hormonal similaire à celui de la gestation. Par contre, il y a absence d’embryon dans l’utérus. L’endomètre est donc seulement affecté par les facteurs maternels et non embryonnaires. La pseudogestation peut être induite naturellement (mâle vasectomisé) ou par injection d’oestrogène qui imite un changement hormonal naturel [8, 9].

Implantation embryonnaire

Durant les 24 à 48 heures précédant l’ implantation, les blastocystes se disposent tout le long des cornes utérines. Cette distribution est accomplie grâce au mouvement du myomètre. L’implantation embryonnaire qui s’en suit est une séquence d’évènements complexes qui débute par l’attachement du blastocyste aux cellules épithéliales de la paroi utérine (Figure 1.5). L’attachement à la paroi utérine se faisant dans la partie opposée du mésomètre (artère pour le corps utérin), l’implantation est donc dite antimésométriale. L’ orientation du blastocyste, suite à son attachement à la paroi, respecte la position de la masse cellulaire interne qui est face au mésométrium. Il a été proposé que lors de l’ implantation de l’embryon dans la paroi, les cellules épithéliales perdent leur polarité apicobasale, afin de permettre l’attachement et l’ invasion. Après l’attachement, le trophoblaste pénètre dans la paroi utérine (Figure 1.6). Enfin, suite à l’invasion, le tissu subépithélial entourant le trophoblaste, principalement composé de cellules stromales, se transforme en tissu décidual (section 1.5.2) [11]. Il a été observé que les cellules présentes au site d’implantation possèdent des caractéristiques morphologiques de cellules mortes par apoptose [12]. Ces caractéristiques sont, entre autres, la condensation de la chromatine, la fragmentation nucléaire, le bourgeonnement et la fragmentation des cellules. Les cellules avoisinantes effectuent la phagocytose des corps apoptotiques [12].

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Table des matières

REMERCIEMENTS
RESUME
LISTE DES FIGURES
LISTE DES ABREVIA TIONS
CHAPITRE 1 INTRODUCTION
1.1 L’infertilité féminine
1.2 La reproduction chez la femme
1.3 Anatomie et histologie de l’utérus de la ratte
1.4 Cycle oestral de la ratte
1.5 Gestation et pseudogestation chez la ratte
1.5.1 Implantation embryonnaire
1.5.2 La décidualisation
1.5.3 La parturition
1.6 L’apoptose
1.6.1 Les caspases
1.6.2 Voie de signalisation
1.7 Le Transforrning growth factor-~ (TGF-~)
1.7.1 Signalisation cellulaire par les TGF-~
1.7.2 Le TGF-~ dans la gestation
1.8 La voie de signalisation PI3-K/Akt
1.8.1 Signalisation cellulaire de la voie
1.8.2 Akt dans la gestion
1.8.3 Régulation de l’apoptose par XIAP et SmaclDIABLO
1.8.4 Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten (PTEN)
1.8.5 IKB et NFKB
1.9 Hypothèse/Objectif
CHAPITRE II REGULATION OF THE PI3-KlAKT SURVIVAL PATHWAY IN THE RAT ENDOMETRIUM
2.1 Résumé de l’article
2.2 Article
Abstract
Introduction
Materials and methods
Reagents
AnimaIs
Decidual cell culture
Protein extraction and Immunoblotting
Immunoprecipitation
Immunohistochemistry
Statistical analysis
Results
Expression of Akt-l , -2 and -3 in the pregnant and pseudopregnant
rat endometrium
In vivo activation of Akt-l , -2 and -3 in endometrial cells
In vivo modulation of XIAP, SmaclDIABLO and PTEN in endometrium
plKB expression is dependent of the presence of conceptus
Effect ofPI3-K inhibition on pAkt and XIAP expression
Discussion
Conclusion
References
Figures legends
CHAPITRE III DISCUSSION ET PERSPECTIVES
RÉFÉRENCES BmLIOGRAPIDQUES