LA REGENERATION MUSCULAIRE

LA REGENERATION MUSCULAIRE

PRESENTATION DE LA CNM

La myopathie centronucléaire du Labrador Retriever (CNM, canine CentroNuclear Myopathy) est une affection neuromusculaire héréditaire à transmission autosomique récessive (5, 7, 36). Le terme « centronucléaire » qui a été employé pour qualifier cette myopathie fait référence à une anomalie histologique des fibres musculaires striées : la position centrale des noyaux dans un grand nombre de fibres. Cette myopathie canine présente en outre des similitudes cliniques, électrophysiologiques et histologiques avec la myopathie centronucléaire humaine (5, 36).
En 1991, à la suite de la présentation à l’ENVA d’un chien atteint d’une maladie neuromusculaire, fut décrite la myopathie centronucléaire du Labrador. Cette affection fut parfois classée dans la littérature parmi les myopathies dystrophiques définies histologiquement par une dégénérescence chronique associée à une régénération des fibres musculaires et une fibrose progressive. Les anglo-saxons furent les premiers à observer une myopathie héréditaire du Labrador Retriever (MHLR). Celle-ci fut décrite en 1976 par KRAMER aux Etats unis, en 1984 par McKERRELL au Royaume-Uni et en 1988 par WATSON en Australie (7, 11, 25, 26, 44). La myopathie centronucléaire s’apparente à la MHLR en raison de nombreuses similitudes : les tableaux cliniques et neurologiques sont identiques. Les anomalies histologiques du tissu musculaire sont voisines, le seul point de divergence réside dans l’observation d’un processus de nécrose dans la MHLR qui n’est pas retrouvé dans la CNM (point sur lequel nous reviendrons plus en détail au cours de cette étude) (11, 22, 26, 27). Une évaluation génétique permettrait de confirmer ou d’infirmer l’identité des deux affections

Tableau clinique  

Les symptômes apparaissent chez les chiots vers l’âge de 3 à 7 mois (5, 36). Les manifestations cliniques sont similaires mais l’âge d’apparition et la gravité des signes sont variables (d’un simple handicap locomoteur à la tétraparésie). Les chiots atteints au sein d’une même portée peuvent être dépistés par l’étude des courbes de poids, les animaux atteints présentant très tôt un retard pondéral.Les symptômes majeurs sont la faiblesse locomotrice, des anomalies de posture et des troubles de la locomotion, une fatigabilité plus ou moins importante selon les chiens, pouvant induire un effondrement brutal après un effort ou un déplacement forcé. Une atrophie musculaire généralisée (des muscles temporaux, des muscles du tronc et des membres) apparaît et donne une silhouette élancée. Les anomalies posturales se traduisent par une ventroflexion ou le port de la tête anormalement bas, une hyperextension des carpes, des jarrets droits, un écartement exagéré des doigts (Figure 1). La démarche est raide, les foulées sont courtes et lors de la course les deux membres postérieurs s’engagent en même temps à la manière d’une course de lapin (5, 7, 8, 36).L’évolution des symptômes est lente et la maladie se stabilise entre 6 et 12 mois. Néanmoins, le froid, le stress et l’exercice prolongé peuvent entraîner une aggravation transitoire qui parfois immobilise les animaux en décubitus pendant plusieurs heures (5, 7, 8, 36).L’espérance de vie apparaît inchangée par la maladie. En particulier le myocarde n’est pas atteint contrairement à la plupart des myopathies dystrophiques.

Examen neurologique 

La vigilance et l’état de conscience de ces chiens sont normaux. Ils sont parfaitement vifs et alertes.Aucun déficit de réactions posturales n’est observé (36). Cependant, on peut noter parfois un léger ralentissement des réponses, imputable à l’état de faiblesse des animaux les plus atteints (5, 8).La particularité qui démontre le caractère congénital de cette myopathie est l’absence de réflexe tendineux (et en particulier du réflexe fémoro-patellaire) ou une nette diminution chez les animaux faiblement atteints (8, 36). Il s’agit du signe clinique le plus précoce et fiable. Il permet de dépister les animaux malades d’une portée à l’âge de 1 mois, âge de l’apparition normale des réflexes courts .Le système neurovégétatif ne montre pas de dysfonctionnement. Cependant, il a été décrit le développement d’un mégaœsophage chez certains chiens. Il semblerait donc qu’il apparaît avec le vieillissement, des mégaoesophages subcliniques (5, 7, 8, 36). Ceci est confirmé au sein de la colonie de l’ENVA : un tiers des chiens présentent un mégaœsophage subclinique et chez certains chiens myopathes des symptômes sont apparus.

Examens biochimiques 
Ils ne présentent aucune anomalie sauf une augmentation modérée des créatines kinases (aux alentours de 500 UI/L, la norme étant inférieure à 130 UI) mais de façon non systématique (8, 36).

Diagnostic 

Deux examens complémentaires permettent de confirmer la suspicion clinique d’une maladie neuromusculaire :L’électromyographie révèle fréquemment une activité spontanée anormale dans la majorité des groupes musculaires. On observe des phénomènes variés d’activités électriques spontanées : des potentiels de fibrillation, des ondes positives lentes, des potentiels de fasciculation, des décharges complexes répétitives traduisant une atteinte neuromusculaire.
L’histologie des fibres musculaires : Malgré la disparité des signes et des stades cliniques observés entre les animaux malades (8), on retrouve une unité dans les anomalies histologiques. On observe de plus une évolution en fonction de l’âge.Chez les chiens jeunes âgés de 4 à 7 mois :
On remarque surtout l’inégalité de calibre des fibres musculaires. Fréquemment on retrouve des fibres atrophiques anguleuses ou rondes regroupées parfois en îlots et quelques fibres hypertrophiques (fibres aussi bien de type I que de type II). Les images de nécrose sont très rares contrairement aux descriptions faites dans la MHLR. Occasionnellement, dans les deux types de fibres (I ou II), on peut observer des centralisations nucléaires (0% à l’âge de 4 mois, 5% à 6-7 mois) (5, 33). Il y a très peu de modifications du tissu conjonctif endomysial et périmysial. L’altération de l’architecture intermyofibrillaire débute : l’emploi de la coloration Hématoxyline / Eosine fait apparaître de rares taches centrales sombres dans les fibres atrophiques.

Table des matières

INTRODUCTION
1ère PARTIE : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE
INTRODUCTION
CHAPITRE I : PRESENTATION DE LA CNM
A. Le tableau clinique
B. L’examen neurologique
C. Les examens biochimiques
D. Le diagnostic
E. Questions et objectif de l’étude
CHAPITRE II : LA REGENERATION MUSCULAIRE
A. La myogenèse
1. Myogenèse in vitro
2. Myogenèse in vivo
a) Embryogenèse – Myotubes primaires et secondaires
b) Apparition de l’innervation
c) La synthèse de myosines
d) Les gènes et facteurs de régulation de la détermination et de la différenciation musculaire
B. La régénération musculaire
B1) Le mécanisme de la régénération
1) La dégénérescence ou nécrose des fibres matures
a) Phase intrinsèque
b) La dégénérescence extrinsèque
2) La revascularisation
3) Formation de nouvelles fibres
B2) Les cellules satellites
1) Localisation et distribution
2) Structure
3) Le nombre
4) Les rôles des cellules satellites
5) Les gènes de régulation myogènique
6) Les facteurs de régulation des cellules satellites durant la régénération
7) Origine somitique des cellules satellites
8) Les autres sources de myoblatses
9) Les cellules satellites : cellules monopotentes ou pluripotentes
C. Les plaques motrices et l’innervation lors de la régénération
D. Les marqueurs de la régénération
D1) Une protéine contractile : la myosine
D2) Les protéines de surface
1) La M-Cadhérine
2) La NCAM
D3) Les filaments intermédiaires
1) La desmine
2) La vimentine
3) La nestine
2ème PARTIE : ETUDE EXPERIMENTALE
CHAPITRE I : ETUDE DU PROCESSUS DE REGENERATION
I. ANIMAUX , MATERIEL ET METHODES
A. Animaux inclus dans l’étude
B. Etude du tissu musculaire
1. Biopsies musculaires
2. Congélation et conservation des prélèvements
3. Traitement des échantillons musculaires
a) Coloration Hématoxyline / Eosine
b) Analyse quantitative des signes de régénération
II. RESULTATS
CHAPITRE II : MORPHOLOGIE DES PLAQUES MOTRICES
I. ANIMAUX, MATERIEL ET METHODES
A. Animaux inclus dans l’étude
B. Etude des plaques motrices : étude in toto
1. Prélèvements musculaire
2. Traitement des prélèvements
a) Méthode de Koëlle et Friedenwald
b) Immunohistochimie – Coloration des plaques motrices
c) Analyse morphologique
II. RESULTATS
3ème PARTIE : DISCUSSION
CHAPITRE I :LA REGENERATION CHEZ LES CHIOTS CNM
A. Etude de la régénération par la coloration HE
1) Le bilan de l’étude
2) Critique de la méthode
B. Utilisation de l’immunohistochimie dans l’étude de la régénération
1) La myosine néonatale
2) La M-Cadhérine
3) La NCAM
4) La desmine
5) La vimentine
6) La nestine
CHAPITRE.II :LA MORPHOLOGIE DES PLAQUES MOTRICES CHEZ LES CHIENS CNM
A. Bilan de l’étude
1) Le bourgeonnement axonal
2) La fragmentation des plaques motrices
B. Les connaissances antérieures sur le système nerveux périphérique
1) Un système nerveux périphérique normal chez les chiens CNM
2) L’électrophysiologie musculaire
C. Critique de la méthode
CONCLUSION

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