LA REALISATION D’UNE TRANSPOSITION INDUSTRIELLE APPLIQUEE AUX EMULSIONS

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Différents types de molécules tensioactives

Les tensioactifs peuvent être : soient des petites molécules (phospholipides, monoglycérides, diglycérides, …) soient des molécules de tailles plus importantes, comme des protéines (caséine du lait par exemple) [1].

Classement selon la charge

Il existe de nombreuses molécules tensioactives très différentes les unes des autres[18].
On peut classer ces molécules en fonction de la charge de la tête hydrophile (figure 7) [19]:
– Les tensioactifs anioniques : La tête polaire est chargée négativement. Par exemple, les ions carboxylates ou sulfonâtes [20].
– Les tensioactifs cationiques (figure 8) : La tête polaire est chargée positivement. Par exemple, les amines protonées ou encore les ammoniums quaternaires. [17]
Cependant, ce type de tensioactifs regroupe des molécules toxiques et irritantes, leur utilisation est donc limitée.
– Les tensioactifs zwittérioniques ou amphotères (figure 9): La tête hydrophile porte à la fois une fonction acide et basique.
En fonction du pH du milieu, le tensioactif ne libère pas le même ion. En milieu basique, ce tensioactif se comporte comme un anion et en milieu acide comme un cation. C’est le cas des phospholipides (comme les lécithines) mais aussi des bétaïnes[20].
– Les tensioactifs non ioniques (figure 10) : La tête polaire n’est pas chargée mais elle possède des groupements polaires susceptibles de créer des liaisons hydrogènes. Par exemple, les esters de glycol ou encore des éthers d’alcool gras.

Classement des tensioactifs selon la balance HLB

Afin de connaître le caractère plutôt hydrophile ou lipophile d’un tensioactif, on peut se référer à la balance empirique hydro-lipophile HLB (Hydrophilic/Lipophilic Balance) mise au point par Griffin en 1949 [21] . Elle permet de classer les tensioactifs selon leur lipophilie et leur hydrophilie. Ainsi, on attribue à chaque tensioactif un indice HLB, compris entre 0 et 20, traduisant le caractère du tensioactif :
– Si l’indice HLB < 8, alors l’amphiphile est lipophile.
– Si l’indice HLB > 12 alors l’amphiphile est hydrophile. (Plus la valeur est proche de 20, plus la solubilité dans l’eau est grande).
– De plus, on utilisera un tensioactif pour une émulsion Huile dans l’eau si HLB > 12 et un tensioactif pour une émulsion Eau dans l’huile si HLB < 8.
Pour connaître cette valeur HLB, on utilise l’échelle de Davies [22] qui permet de calculer l’indice HLB pour n’importe quelle molécule. Elle repose sur la structure des molécules tensioactives, et plus précisément, sur le pourcentage en poids de chacun des groupes hydrophiles et/ou lipophiles : HLB = HLB (groupes hydrophiles) – HLB (groupes hydrophobes) + 7 Il existe des tables regroupant les valeurs HLB pour les principaux groupes.
Remarque : L’échelle de Davies est obtenue à partir de la formule de Griffin qui permet d’obtenir la valeur HLB uniquement pour les tensioactifs non ioniques : HLB = 20 x (Mh / M)
Avec Mh la masse moléculaire de la partie hydrophile de la molécule, et M la masse moléculaire de la molécule entière.
Il existe également une valeur HLB requise (HLBr) qui correspond à la valeur HLB associée à une huile. Ces différentes valeurs sont regroupées dans des tables issues de la littérature. Dans le cas de la formulation d’une émulsion, il faut toujours choisir un tensioactif ayant une valeur HLB proche de la valeur HLBr de l’huile utilisée afin d’obtenir une émulsion la plus stable possible.
Cette balance permet ainsi de savoir pour quelle application le tensioactif est le mieux adapté. De ce fait, pour savoir quel tensioactif utiliser pour formuler une émulsion, il faut obligatoirement déterminer la HLB de celui-ci afin d’assurer une stabilité optimale de l’émulsion.

Etude sur la transposition industrielle

Définition

Les transpositions industrielles s’inscrivent dans le cadre de la validation des procédés qui est une démarche logique et raisonnée du développement galénique à la production de routine. Elles requièrent une organisation rigoureuse débutant par la constitution d’un groupe projet et la nomination du chef de projet[23].
Il convient ensuite de réunir toutes les données indispensables aux transpositions industrielles et de documenter les différentes opérations.

Mise au point du procédé

La validation du procédé

Selon la « note for guidance on process validation : EMEA/CVMP/598/99 » de l’EMEA, la validation consiste à démontrer et à documenter que le procède permet d’obtenir un produit de la qualité désirée et de façon reproductible [2]. Valider un procédé signifie s’assurer et procurer la documentation démontrant que le procédé ainsi que ses spécifications sont capables de fournir un produit fini de la qualité désirée. Elle doit couvrir toutes les étapes de la fabrication, depuis le développement du procédé jusqu’à la production de routine à l’échelle industrielle[24].
Quatre types de validations sont décrits dans le livre des bonnes pratiques de Fabrication :
– La validation prospective : qui est réalisée lors du développement d’un nouveau médicament afin d’apporter la preuve lors de la demande d’AMM de la maitrise des étapes critiques.
– La validation rétrospective : qui est basée sur l’expérience acquise. Elle s’effectue à partir des données expérimentales accumulées lors de la production, d’une analyse des données et des spécifications. Elle est mise en œuvre pour un procédé non validé et n’ayant subi aucune modification de formule, de procédé, de locaux ou d’équipements lors de sa production.
– La validation concourante : qui est mise en vue de leur commercialisation.
– La revalidation : concernant les modifications de procédés, d’équipements ou d’installations[25].

Les lots pilotes

Ils sont réalisés sur un équipement homothétique et de taille supérieure à celui utilisé pour les lots de laboratoire mais bien souvent de taille inférieure à celui utilisé en routine. C’est l’étape charnière entre le développement galénique et la production. Leur rôle est de faciliter le passage d’un lot d’essai en un lot industriel. Le but des études pilotes est d’analyser et de mettre à l’épreuve la technique de fabrication utilisée pour les lots d’essai. Ainsi, ils doivent mettre en évidence les opérations difficilement applicables ou inapplicables en routine, établir les contrôles à effectuer, rechercher le cas échéant les appareils et les techniques les plus adaptés à la production à grande échelle[29].
D’autre part, ils permettent de déterminer les facteurs les plus influents et d’identifier les conditions dans lesquelles le procédé fournit le meilleur résultat. Le procédé est « stressé » : les valeurs limites entre lesquelles les paramètres déterminés comme critiques peuvent varier sont déterminées. Ces essais permettent donc de définir la valeur optimale ainsi qu’une certaine marge de manœuvre pour les différents paramètres. La robustesse du procédé est aussi évaluée à ces essais.
Enfin, ils servent pour les études cliniques et les études de bioéquivalence des médicaments génériques.
Selon la réglementation européenne, la taille du lot pilote pour les formes orales solides doit au minimum correspondre au dixième du future lot industriel ou à 100000 unités.
En effet, un facteur multiplicatif pour la transposition d’échelle supérieure à 10 semble peu fiable.

Les lots de transposition

Ces lots industriels sont réalisés pour établir le mode opérateur qui sera utilisé lors des productions de routine, c’est à dire lors de la phase de commercialisation du produit.
Une des difficultés majeures est d’en prévoir la taille car elle est fonction de nombreux paramètres : le type et la capacité des appareillages, le succès commercial envisagé et envisageable[31].
Les lots de transposition constituent les premiers lots de taille industrielle. Ils s’inscrivent dans la démarche raisonnée et logique adoptée lors de la validation prospective d’un procédé. Leur réalisation a lieu après les lots pilotes mais avant la production de routine. Ils permettent de déterminer le procédé industriel. Ces lots de transposition peuvent aussi servir comme premier lot de validation et par conséquent permettent de s’assurer que la dernière phase d’accroissement d’échelle ne pose problème.

Les lots de transfert

Un transfert industriel est réalisé au cours de l’exploitation commerciale du produit, c’est-à-dire après l’obtention de l’AMM. Ceci s’observe lors d’une restructuration de l’organisation de la production, de l’augmentation des capacités de production, de l’implantation des sites de production secondaire afin par d’assurer la sécurité d’approvisionnement, de couvrir des marchés étrangers … Les transferts sont réalisés lorsqu’un ou plusieurs sites de production sont ajoutés ou remplacent le site donneur. Un lot est donc réalisé sur chaque site receveur afin de mettre en évidence les différences entre ce site et le site donneur. Le site donneur est celui sur lequel le produit est exploité. Il sert de « référence ». Le site receveur est celui sur lequel le produit va être transféré. Ce sont des lots de taille industrielle[32].

Les bases et le plan de la transposition industrielle

La première mission pour le chef de projet est de reprendre les conclusions des études déjà réalisées sur le procédé qui sont par exemple constituées des données du développement galénique ou des lots cliniques et pilotes. Cette étape préalable permet de cerner les contraintes de la faisabilité.
Le chef de projet doit ensuite constituer le groupe projet en y faisant participer toutes les personnes impliquées par la transposition. Le rôle et la mission de chaque intervenant doit être défini. Enfin, un plan directeur du projet ou plan de transposition industrielle doit être établi.
Le plan permet de reprendre toutes les informations disponibles, de réfléchir à l’organisation des lots et de vérifier que tout est mis en place ou le sera pour la réalisation des lots.
Ce plan fait partie du suivi documentaire exigé pour une transposition industrielle. Il peut par exemple reprendre les grandes lignes du projet comme celle décrites dans le tableau IV.
Il s’appuie sur les acquis tout en s’adaptant aux contraintes inhérentes aux différents sites de fabrication d’une émulsion.
Un plan de transposition industrielle doit donc être réalisé pour chaque site de production en tenant compte de leurs spécificités (le rotor stator par exemple). Par ce document, les différents interlocuteurs donnent leur accord avec le déroulement envisagé de la transposition industrielle de l’émulsion.

Les responsabilités

Il est indispensable de définir clairement les responsabilités de chacun et prévoir qui fait quoi. Pour chaque opération, doit être déterminée la personne qui l’exécute et la personne qui en est responsable[33].

Le planning

Des délais et des dates butoirs doivent être établis pour chaque étape comme la date de mise à disposition du plan, du protocole et enfin du rapport, la date de réalisation des lots, la date de fin des analyses, …

Les problèmes douaniers

En cas de fabrication dans un pays étranger, une demande d’importation de produit à usage pharmaceutique concernant les matières premières et les produits finis doit être dans certains cas être demandée à l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM).
Une demande d’importation n’étant valable que 3 mois après la date de création, il convient de faire attention aux dates de transports prévues.
Les modalités varient selon les pays concernés et dans tous les cas il est préférable de s’informer sur les conditionsecurity se l’Agence nationale de sécurité du médicament(ANSM)[2].

L’analyse et les spécificités des composants

Ces données sont issues du développement galénique et sont renseignées dans le dossier de développement. La formule comprend la dénomination et la quantité des composants de l’émulsion ainsi que les tolérances inférieures et supérieures. Les matières premières doivent répondre aux spécifications définies lors de la phase de développement. Pour cela, des bulletins d’analyses doivent être fournis à chaque réception de matière première ou article de conditionnement.
Les fournisseurs sont décrits et qualifiés. Il est souhaitable d’avoir au moins deux fournisseurs différents pour chaque composant afin d’assurer la sécurité d’approvisionnement [34].
D’autre part, les fournisseurs doivent pouvoir approvisionner de manière fiable le ou les sites de production.
Une attention particulière doit être apportée afin de s’assurer de la bonne mise à disposition et à la date souhaitée des différents composants de l’émulsion sur le site de production.

Le procédé de fabrication

Il est décrit dans le schéma de fabrication avec les différents paramètres utilisés, les spécifications retenues et les contrôles en cours. Il donne les étapes de transformation du produit et les paramètres critiques décrits dans le dossier de développement[23].
Il faut s’assurer qu’il existe sur le site de production les procédures et les documents qualités encadrant les différentes étapes du procédé ; d’utilisation des équipements et des locaux.
Le procédé est étudié en fonction des capacités du site de production, ceci permet de décrire un mode opératoire en adéquation avec ce qui sera réellement réalisé sur le site [1].

Les techniques de formulation

Une émulsion est formée grâce à l’homogénéisation de deux phases liquides. La technique la plus utilisée est le rotor stator. Il existe plusieurs types de rotor stator : à hélice ou à cage colloïde.
Il permet un fort cisaillement, par conséquent les gouttelettes d’un liquide se dispersent dans l’autre liquide. Cela lui est permis grâce à une agitation de type axial[35].

Le phénomène de cisaillement

Le cisaillement est un phénomène qui consiste à réduire la taille des gouttelettes d’un liquide. Ce phénomène est constitué de deux étapes (Figure 14) :
– La dispersion : c’est le mélange entre les deux phases afin de former des gouttes d’une taille d’environ 100 μm
– L’homogénéisation : c’est la rupture des gouttes en gouttelettes de 10 μm[16].

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE
I. Généralités sur les émulsions
I.1. Définition d’une émulsion
I.2. Classification des types d’émulsions
I.2.1. Sens de l’émulsion
I.2.2. Complexité du mélange
I.2.3. Caractéristiques et stabilité
I.2.4. Interface
I.3. Composition d’une émulsion
I.3.1. Définition d’un tensioactif
I.3.2. Différents types de molécules tensioactives
I.3.2.1. Classement selon la charge
I.3.2.2. Classement des tensioactifs selon la balance HLB
II. Etude sur la transposition industrielle
II.1. Définition
II.2. Mise au point du procédé
II.2.1. La validation du procédé
II.2.2. L’enchainement des différentes étapes.
II.2.3. Les différents types de lots
II.2.3.1. Les lots de laboratoire
II.2.3.2. Les lots pilotes
II.2.3.3. Les lots de transposition
II.2.3.4. Les lots de transfert
DEUXIEME PARTIE : LA REALISATION D’UNE TRANSPOSITION INDUSTRIELLE APPLIQUEE AUX EMULSIONS
I. Les étapes préliminaires
I.1. Les bases et le plan de la transposition industrielle
I.1.1. Les responsabilités
I.1.2. Le planning
I.1.3. Les problèmes douaniers
I.2. L’analyse et les spécificités des composants
I.2.1. Le procédé de fabrication
I.2.1.1. Les techniques de formulation
I.2.1.1.1. Le phénomène de cisaillement
I.2.1.1.2. Les différents types de rotor stator
I.2.1.1.3. La nanotechnologie
I.2.2. Les contraintes de sécurité
I.2.3. Les méthodes analytiques et le contrôle microbiologique
I.2.4. Les études de stabilité
I.3. Analyse du ou des sites de production
I.3.1. Les équipements
I.3.2. Les compétences
I.3.3. La définition des investissements et des études nécessaires :
I.4. Le protocole de transposition industrielle.
I.5. Le dossier de lot
II. La réalisation des lots de transposition industrielle
II.1. La notion de lot
II.2. Les lots successifs
II.3. Les lots successifs de plus grande taille
III. Les conclusions tirées de ces lots
IV. La validation et la constitution du dossier
IV.1. La validation
IV.2. La constitution du dossier
IV.2.1. Définition.
IV.2.2. Dossier de fabrication du lot
IV.2.3. Dossier de conditionnement du lot
V. COMMENTAIRE
CONCLUSION
REFERENCES

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