La réactivité des dérivés pyrido[2,3-b]pyrazines

L’intérêt biologique du motif pyrido[2,3-b]pyrazine, comme nous avons vu avant (anticancéreux, antibactérienne…) nous a poussé à chercher dans la littérature (les travaux et les recherches déjà réalisés) sur des dérivés pyridopyrazines par des réactions d’alkylation, bromation, nitration… Antoine et al.[24] ont montré que le 8-bromo-2,3-disubstitué pyrido[2,3-b]pyrazine a été transformé en dérivés azido avec de bons rendements par la réaction entre le 8 bromopyrido[2,3-b]pyrazines et l’azidure de sodium au reflux du diméthylsulfoxyde. L’iminophosphorane a pu être clivé par hydrolyse acide dans le tétrahydrofurane pour conduire à la formation des amines avec des rendements entre 65 % et 72 %. Une grande catégorie d’urées et thio-urées ont été préparées par la réaction entre le 8-amino-2,3- disubstitué pyrido[2,3-b]pyrazine et les isocyanates ou les isothiocyanates (R2NCO ou R2NCS) par deux méthodes avec des bons rendements (52-87 %), comme décrit dans le schéma réactionnel. L.X.Yin et al.[25] ont prouvé la possibilité du couplage de 7-bromo-2,3-diphenylpyrido[2,3- b]pyrazine avec l’acrylate de méthyle, l’acrylonitrile ou/et le N-allyl-phtalimide catalysée à conduire à l’obtention des produits 5 et 6 avec des rendements honorables contrairement au produit 7.

Action de bromure d’allyle

Dans un ballon Bicol muni d’un agitateur magnétique, on place un équivalent de 7-bromopyrido [2,3-b]pyrazine-2,3(1H,4H)-dione (0.25g), 20ml de DMF, 2,2 équivalent de K2CO3 (0,31g) sous agitation pendant 5min, ensuite on ajoute 0,2 équivalent de Bromure de Tétra-n-butyl ammonium (BTBA) (0.072g), puis on ajoute petit à petit 2.2 équivalents de bromure d’allyle (V=0,39 ml). On porte la réaction à température ambiante pendant 6 heures. Après élimination des sels par filtration, le DMF est évaporé et le résidu obtenu est dissout dans le dichlorométhane. Le reste des sels est éliminé par un lavage de la phase organique trois fois par l’eau distillée, les traces d’eau qui peuvent se trouver dans la phase organique sont éliminées par le desséchant Na2SO4. Apres filtration le dichlorométhane est évaporé (pas à sec), le produit obtenu est séparé par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d’éthyle/Hexane (1/2)). On a pu isoler le produit dialkylé.

Action de l’iodure de méthyle

Dans un ballon Bicol muni d’un agitateur magnétique, on place un équivalent de 7- bromopyrido[2,3-b]pyrazine-2,3(1H,4H)-dione (0.25g), 20ml de DMF, 2,2 équivalent de K2CO3 (0,31g) sous agitation pendant 5min, ensuite on ajoute 0,2 équivalent de Bromure de Tétra-n-butyl ammonium (BTBA) (0.072g), puis on ajoute petit à petit 1.5 équivalents de l’iodure de méthyle (V=0,44ml). On porte la réaction à température ambiante pendant 6 heures. Après élimination des sels par filtration, le DMF est évaporé sous pression et le résidu obtenu est dissout dans le dichlorométhane. Le reste des sels est éliminé par un lavage de la phase organique trois fois par l’eau distillée, les traces d’eau qui peuvent se trouver dans la phase organique sont éliminées par le desséchant Na2SO4. Apres filtration le dichlorométhane est évaporé (pas à sec), le produit obtenu est séparer par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d’éthyle/Hexane (1/2)). On a pu isoler le produit dialkylé.

Conclusion

Le travail présenté dans cette mémoire et effectué au sein du laboratoire de Chimie Organique Appliquée (LCOA) a pour objectif de synthétiser de nouveaux hétérocycles en série des 7- bromopyrido[2,3-b]pyrazine-2,3(1H, 4H)-dione fonctionnalisées en position 1,4 qui pourraient présenter des activités pharmacologiques potentielles, en traitant ces derniers par des différents agents alkylants pour l’obtention des hétérocycles avec des rendements satisfaisants, dans les conditions de la catalyse par transfert de phase. Dans la première partie, nous avons décrit un rappel bibliographique concernant la synthèse et la réactivité des dérivés pyrido[2,3-b]pyrazine vis-à-vis des différents agents alkylants monohalogénés. Dans la deuxième partie, nous avons effectué une cycloaddition sur le 1,4-diallyl-7- bromopyrido[2,3-b]pyrazine-2,3(1H, 4H)-dione sous action d’oxime. Les travaux effectués ne sont qu’un début d’une vaste étude expérimentale concernant la synthèse de nouvelles molécules renfermant le motif pyrido[2,3-b]pyrazine et pouvant trouver des applications dans le domaine pharmacologique. En perspective d’avenir, nous pouvons envisager de : • Faire des réactions de cycloadditions dipôlaire-1,3 par plusieurs oximes et par l’azide respectivement sur les deux composés 1,4-diallyl-7-bromopyrido[2,3-b]pyrazine- 2,3(1H,4H)-dione et 7-bromo-1,4-di(prop-2-ynyl)pyrido[2,3-b]pyrazine-2,3(1H,4H)-dione. • Remplacer le groupement Br (position7) par action du couplage avec l’acrylate de méthyle, l’acrylonitrile ou/et le N-allyl-phtalimide catalysée par le Pd.

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Table des matières

Table des matières
INTRODUCTION GENERALE
PARTIE BIBLIOGRAPHIQUE
ISynthèse des pyrido[2,3-b]pyrazines
I.1A partir de pyridines
I.2A partir de pyrazines
IILa réactivité des dérivés pyrido[2,3-b]pyrazines
PARTIE THEORIQUE
ISynthèse de 7-bromo-2,3-diphénylpyrido[2,3-b]pyrazine
IIRéactivité de 7-bromopyrido[2,3-b]pyrazine-2,3(1H,4H)-dione
II.1Rappel sur l’alkylation
II.2Réactions d’alkylation
II.2.aAction du bromure d’allyle
II.2.bAction d’iodure de méthyle
II.2.cAction de bromooctane
II.2.dAction de bromononane
II.2.eAction de bromure de tridécane
II.2.fAction de bromure de hexadécane
II.3Réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire
II.3.aCycloaddition avec les nitriles oxydes
IIISynthèse d’isoxazoles dérivé des pyrido[2,3-b]pyrazines
III.1Synthèse à partir du 1,4-diallyl-7-bromopyrido[2,3-b]pyrazine-2,3(1H, 4H)-dione
PARTIE EXPÉRIMENTALE
ISynthèse 7-bromopyrido[2,3-b]pyrazine-2,3(1H,4H)-dione
I.1Action de l’acide oxalique sur le 5-bromo-2,3-diaminopyridine
IIRéactivité de dérives 7-bromopyrido [2,3-b] pyrazine-2,3(1H,4H)-dione
II.1Action de bromure d’allyle
II.2Action de l’iodure de méthyle
II.3Action de bromononane
II.4Action de bromure de tridécane
II.5Action de bromure de hexadécane
II.6Synthèse du 7-bromo-1,4-bis((3-(4-methoxyphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl) methyl) pyrido [2,3-b] pyrazine-
2,3(1H, 4H)-dione46
CONCLUSION