la réactivité de la pyrimidin-4-one par fonctionnalisation C-H

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Fonctionnalisation CH d’hétérocycles par carbopalladation Modes de métallation catalytique

La carbopalladation de type Heck a été retenue très tôt par le groupe de Lemaire comme mécanisme d’arylation CH en position  de thiophènes16, et ce après avoir écarté la palladation électrophile suite à une étude avancée de l’influence de la présence de groupements électro-donneurs ou électro-accepteurs. De la même façon, Snieckus en 2008 écarte la palladation électrophile et la palladation-déprotonation concertée pour l’arylation CH d’imidazo[1,5-a]pyrazines17 (Schéma 10), et ce en évaluant l’influence des effets électroniques et en déterminant l’effet isotopique (mesure du kH/KD). Il opte ainsi pour un processus clé de carbopalladation.

La fonctionnalisation CH par Métallation-Déprotonation Électrophile (MDE)

Au cours de la première étude préliminaire de fonctionnalisation palladocatalysée d’une large gamme de 1,3-diazoles avec des dérivés halogénés sous assistance basique, Miura16 a retenu la palladation électrophile pour l’arylation CH palladocatalysée de la position C5 hautement nucléophile d’imidazoles (Schéma 7, page 8, entrées 1 et 2).
En 2005, l’équipe de Sames propose une méthodologie d’arylation sélective de la position C3 nucléophile d’indoles20 (Schéma 12). La palladation électrophile de type SEAr est naturellement retenue. Elle est confirmée par un diagramme de Hammett qui montre clairement une réactivité exacerbée par la présence de groupements électrodonneurs.
Dans la même période, l’équipe de Gevorgyan propose une première méthodologie d’arylation et d’hétéroarylation CH d’indolizines catalysée par le palladium(0) et assistée par une base21. Là encore, des calculs DFT montrent que l’arylation CH a lieu sélectivement sur le site nucléophile possédant le plus fort coefficient de la HOMO, la LUMO étant principalement localisée sur l’unité pyridine (Schéma 13).

Fonctionnalisation CH par métallation-déprotonation concertée (MDC) assistée par une base

La métallation-déprotonation concertée (« MDC » abréviation utilisée en Français ou « CMD » comme abréviation utilisée en Anglais pour « concerted metallation-deprotonation ») est un mode de métallation catalytique qui consiste en l’interaction du palladium avec le carbone de la liaison agostique C-H concomitante à l’abstraction de l’hydrogène par attaque intra- ou inter-moléculaire de la base (typiquement acétate ou carbonate).16,
D’un point de vue historique, ce mode de métallation catalytique appelé initialement substitution électrophile interne a été mis en évidence dans les années 60 en premier lieu en chimie inorganométallique pour activer le méthane (Schéma 14).22
Au cours de la même décennie, l’équipe de Siekman et Cope23 propose la première métallation-déprotonation ortho-dirigée du benzène avec le platine et le palladium. Ce n’est que quelques années plus tard, en 1985, que l’équipe de Ryabov24 accomplit une étude cinétique afin de mieux comprendre le mécanisme d’orthopalladation de N,N-diméthylbenzylamines et propose la formation d’un intermédiaire de Wheland suivie de la déprotonation interne par la base. En 1997, l’équipe de Martinez25 rapporte l’abstraction concertée sans désaromatisation du système benzénique considérée comme la première approche du mécanisme MDC. Par la suite Sakaki évalue en 2000 par calcul DFT la demande énergétique de la palladationdéprotonation concertée du benzène par le palladium diacétate.26
Ces travaux sont poursuivis en 2005 par l’équipe McGregor qui évalue par calculs DFT la palladation-déprotonation concertée ortho-dirigée d’une amine benzylique mettant en évidence une interaction agostique C-Pd-H supplémentaire, le palladium étant également chélaté à la fonction amine. La même année, l’équipe d’Echavarren propose une étude approfondie du processus de palladation catalytique d’une réaction d’arylation CH intramoléculaire conduisant à des systèmes polyaromatiques constituant les briques moléculaires des fullerènes.27 En particulier, la sélectivité 2 : 1 observée pour l’arylation CH intramoléculaire en faveur de l’unité benzénique électro-enrichie permet d’emblée d’écarter la palladation électrophile (Schéma 15).
La même année, l’équipe de Fagnou a entrepris la même démarche pour la réaction d’arylation CH intermoléculaire du pentafluorobenzène avec des (hétéro)arènes halogénés en utilisant K2CO3 comme base (Schéma 17).29
Il a ainsi été démontré une efficacité accrue du processus lors de l’emploi d’acide pivalique30. La substitution du carbonate par le pivalate de potassium permet en effet un gain de 1,3 kcal/mol (Schéma 18).
Sur la base de ces faits expérimentaux, Fagnou a ainsi proposé deux voies mécanistiques de référence pour l’arylation CH d’arènes avec des (hétéro)arènes halogénés présentées dans le schéma 19 (voies A et B) ; la voie A d’activation standard basée sur l’utilisation de carbonate ; la voie B alternative d’activation au pivalate, le carbonate assurant la déprotonation de l’acide pivalique (Schéma 19).
Plus récemment, l’équipe de Gorelsky31 a entrepris une étude générale d’évaluation d’arènes et d’hétérocycles afin d’estimer la faisabilité et la sélectivité des réactions d’arylation CH pallado-catalysées avec les dérivés halogénés. Ces investigations exhaustives montrent que d’une façon générale le processus de MDC est viable sur une gamme très élargie d’arènes et d’hétérocycles malgré des propriétés électroniques très variées ; les énergies d’activation étant comprises entre 33.9 kcal/mol (benzène) à 16.7 kcal/mol (thiazole N-oxydé) (Figure 4).
Sur la base d’une méthode de calcul de l’énergie d’activation de la MDC comme étant l’énergie de distorsion de la liaison C-H en dehors du plan du cyle aromatique (notée Edist) retranchée de l’énergie d’interaction stabilisante au complexe palladé (noté Eint), Gorelsky32 opère un classement des arènes et des hétérocycles en trois classes: (a) La classe I pour laquelle le paramètre déterminant de la sélectivité est l’énergie de distorsion de la liaison CH ; (b) La classe II pour laquelle le paramètre déterminant de sélectivité est l’énergie d’interaction stabilisante; (c) la classe III pour laquelle le paramètre déterminant de sélectivité est défini comme la meilleure balance entre l’énergie de distorsion et d’interaction stabilisante.

Table des matières

Liste des abréviations
I. Préambule
II. Analyse bibliographique de la fonctionnalisation CH catalytique d’(hétéro)aromatiques avec des partenaires halogénés sous catalyse palladium (0)
1. Du couplage croisé à la fonctionnalisation CH catalytique
III. Analyse bibliographique de la fonctionnalisation CH pallado-catalysée d’(hétéro)aromatiques avec des partenaires halogénés
1. Introduction
2. Fonctionnalisation CH d’hétérocycle par carbopalladation Modes de métallation catalytique
3. La fonctionnalisation CH par Métallation-Déprotonation Électrophile (MDE)
4. Fonctionnalisation CH par métallation-déprotonation concertée (MDC) assistée par une base
5. Fonctionnalisation CH par activation carbanionique assistée par une base avec assistance au cuivre (I)
6. Fonctionnalisation CH par métallation-déprotonation non concertée carbanionique (nCMD)
IV. Etude bibliographique de la fonctionnalisation CH catalytique d’hétérocycles pro-aromatiquesintégrant un ou deux systèmes (thio)ester et (thio)amide.
1. Introduction
2. Fonctionnalisation CH catalytique pallado-catalysées assistée par une base des uraciles, oxazolones, quinoxalin-2-(1H)-ones et imidazolones 5,5-dialkylées
V. Etat de l’art de la fonctionnalisation CH catalytique pallado-catalysées assistée par une base des hétérocycles pro-aromatiques intégrant un système N-acyl-amidine.
1. Introduction : Présentation et analyse de la réactivité du système N-acylamidine dans les processus de métallation catalytique
2. Travaux pionniers dans l’arylation CH pallado-catalysée en série quinazolinone .. 43
3. Etat de l’art du laboratoire dans l’arylation C-H pallado-catalysée de l’imidazolone 46
4. Etat de l’art de l’arylation CH des pyrimidinin-4-one
VI. Projet de thèse
CHAPITRE 1 : Étude de la réactivité de la pyrimidin-4-one par fonctionnalisation C-H
I. Synthèse des 2-(hétéro)arylpyrimidin-4-ones
1. Analyse bibliographique et programme de recherche
2. Arylation CH catalytique du site C2 de pyrimidin-4-ones
a) Arylation CH du site C2 de la pyrimidin-4-one non protégée
a) Arylation CH du site C2 de la N-benzylpyrimidin-4-one avec des arènes halogénés pallado-catalysée et assitée par le cuivre (I)
b) Arylation directe de la liaison C2-H de la N-picolinyl pyrimidin-4-one
c) Etude de la déprotection du groupement directeur picolinyle
II. Arylation CH pallado-catalysée de la position C2 des 5-aryl- et 5-méthoxypyrimidin-4-ones 80
1. Synthèse des N-picolinyl 5-arylpyrimidin-4-ones
2. Etude préliminaire de l’arylation CH de la N-picolinyl 5-phénylpyrimidin-4-one
3. Arylation CH de la position C2 de N-picolinyl 5-arylpyrimidin-4-ones
4. Etude de la déprotection des N-picolinyl pyrimidin-4-ones C2,5-diarylées
5. Arylation directe de la liaison C2-H des N-picolinyl 5-méthoxypyrimidin-4-ones
III. Etude de l’arylation CH de la position C2 de la pyrimidin-4-one diversement protégée par un groupement ortho-directeur des processus de métallation catalytique
1. Arylation CH de la position C2 de la N-cyanoéthyl pyrimidin-4-ones
2. Etude de l’arylation CH de la position C2 de la pyrimidin-4-one protégée par un groupement N-(2-pyridyl)sulfonyle et diméthylaminoéthyle
CHAPITRE 2 : Augmentation du rendement quantique par rigidification des systèmes 4-arylidène imidazolones via ortho-palladation
I. Introduction
1. Luminescence
2. Imidazolones et « Green Fluorescent Protein »
3. Présentation des travaux antérieurs du laboratoire sur les systèmes 4-arylidène imidazolones
4. Étude bibliographique des réactions d’ortho-palladation en série imidazolone et oxazolone
II. Étude de l’ortho-palladation des 4-arylidène imidazolones
III. Étude des propriétés photophysiques des nouvelles 4-arylidènes imidazolones
IV. Fonctionnalisation des imidazolones palladiées
V. Conclusion
Conclusion générale
1. Étude de la fonctionnalisation C-H de la psoition C2 de la pyrimidin-4-one
2. Augmentation du rendement quantique par rigidification des systèmes 4-arylidène imidazolones via ortho-palladation
Experimental part
Réferences bibliographiques

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