Soutenance mémoire
Les médicaments contrefaits, falsifiés et de qualité inférieure
Selon la définition de l’OMS, les médicaments contrefaits sont des médicaments délibérément et frauduleusement munis d’une étiquette n’indiquant pas leur identité et/ou leur source véritable. Des médicaments d’origines et des médicaments génériques peuvent être contrefaits. Les produits contrefaits peuvent être fabriqués avec les bons ingrédients médicinaux ou de mauvais ingrédients, sans ingrédients actifs ou des ingrédients actifs insuffisants, ou dans un faux emballage. Selon l’OMS, la contrefaçon représente jusqu’à 7% des ventes mondiales des médicaments. Pour l’OMS, les faux médicaments sont des produits médicaux de qualité inférieure, faux ou faussement étiquetés, falsifiés ou contrefaits. Les médicaments de qualité inférieure sont des produits dont la composition et les principes ne répondent pas aux normes scientifiques et qui sont, par conséquent, inefficaces et souvent dangereux pour le patient. La qualité inférieure peut être le résultat d’une négligence, d’une erreur humaine, de ressources humaines et financières insuffisantes ou d’une contrefaçon [3]. Ces médicaments contrefaits ou faux ou de qualité inférieure présentent un risque grave pour la santé publique. Ils peuvent provoquer des effets indésirables imprévus, des interactions dangereuses avec d’autres médicaments, des réactions allergiques ou aggraver des troubles physiologiques. Ce sont les marchés parallèles qui véhiculent ces médicaments.
Stabilité
La stabilité d’un médicament peut être définie comme son aptitude à conserver ses propriétés chimiques, physiques, microbiologiques et biopharmaceutiques dans les limites spécifiées pendant toute sa durée de validité. La stabilité des préparations pharmaceutiques dépend de paramètres extrinsèques (température, humidité et exposition à la lumière) et intrinsèques. Parmi ces derniers, il faut différencier les facteurs liés aux matières premières, à la forme pharmaceutique et au conditionnement. Pour les produits finis, il existe deux types d’études de stabilité: les études de dégradation accélérée, destinées à augmenter la vitesse de dégradation chimique ou physique d’un médicament en le soumettant à des conditions de stockage extrêmes. les études de stabilité en temps réel, études expérimentales des caractéristiques physiques, chimiques, biologiques et microbiologiques d’un médicament pendant sa durée de validité et d’utilisation prévue et au-delà, dans les conditions de stockage prévues pour le marché auquel il est destiné [13].
Les bonnes pratiques de fabrication des médicaments (BPF)
Afin de garantir un produit de qualité, les établissements autorisés doivent produire des médicaments selon les principes de BPF. Les bonnes pratiques de fabrication des médicaments constituent un des éléments de l’assurance de la qualité qui garantit que les produits sont fabriqués et contrôlés de façon cohérente et selon les normes de qualité adaptées à leur emploi. Les bonnes pratiques de fabrication s’appliquent à la fois à la production et au contrôle de la qualité. Constitué de 9 chapitres, ce texte opposable rassemble toutes les exigences qui doivent être appliquées par les industries pharmaceutiques :
• Gestion de la qualité
• Personnel
• Locaux et matériels
• Documentation
• Production
• Contrôle qualité
• Fabrication et analyse en sous-traitance
• Réclamations et rappels de médicaments
• Auto-inspections
La mise en œuvre des BPF nécessitent un personnel qualifié et formé de façon appropriée, des locaux convenables et suffisamment spacieux, du matériel et des services adéquats, des produits, récipients et étiquettes corrects, des procédures et instructions approuvées et un stockage et des moyens de transport appropriés [15].
Les médicaments à base de paracétamol ayant une AMM à Madagascar
Jusqu’à ce jour, les médicaments comprimés à base de paracétamol dosés à 500 mg ayant une AMM à Madagascar et enregistrés à l’AGMED sont au nombre de 15. Ils sont tous des génériques. Outre ces médicaments, on peut aussi trouver sur le marché des médicaments à base de paracétamol mais enregistrés comme médicaments à faible rotation (MFR) et qui ne figurent pas officiellement sur la liste du Tableau II. Ces médicaments sont surtout destinés pour les étrangers.
La biotransformation
Le paracétamol est activement métabolisé au niveau du foie sous l’influence du système enzymatique microsomial. Les deux voies hépatiques majeures du catabolisme du paracétamol sont : la glucurino-conjugaison qui représente de 50 à 66% du métabolisme du paracétamol. la sulfo-conjugaison qui représente 20-40% du métabolisme du paracétamol. C’est la voie prédominante chez le nouveau-né et le jeune enfant. Ces deux voies conduisent à des métabolites inactifs, non toxiques qui sont éliminés par voie urinaire en 24 h. Les métabolites ainsi formés possèdent une demi-vie plasmatique de 4 à 5 h et de 8 à 10 h respectivement. Une autre forme mineure (< 5%), catalysée par le cytochrome P450, conduit à la formation d’un métabolite instable réactif, le N-acétyl paraquinone imine, qui est hautement toxique et rapidement détoxifié par le glutathion transférase et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l’acide mercapturique lors de l’utilisation à des doses thérapeutiques. En cas de surdosage massif, cette réaction devient importante et induite à une déplétion en glutathion à l’origine d’un stress oxydatif pouvant entraîner une nécrose centro-lobulaire hépatique. La toxicité hépatiqueimpliquerait également une production de peroxynitrites à l’origine d’un stress nitrosant. Le risque d’hépato-toxicité est considérable si une simple dose excède 150 mg/kg par voie orale. L’administration aussi précoce que possible de l’antidote N-acétylcystéine par voie orale ou de préférence par voie IV est efficace. La production de NAPQI est due principalement à l’isoenzyme du cytochrome P450: le CYP2D6. Le taux de production de NAPQl dépend fortement du polymorphisme génétique du gène CYP2D6. Ainsi, les individus peuvent être classés comme rapides, ultra-rapides et pauvres métaboliseurs en fonction de leur niveau d’expression du gène CYP2D6. Utilisé aux doses thérapeutiques, le paracétamol est un antalgique sûr. Même les nouveaux -nés sont capables de le métaboliser. Les inducteurs et les inhibiteurs enzymatiques peuvent également interférer au métabolisme du paracétamol. Le phénomène de compétition notamment aux conjugaisons pourrait aussi avoir une influence notable. Il s’agit entre autres de la compétition avec l’oxazépam pour la glucurino-conjugaison et avec l’acide ascorbique à forte dose pour la sulfo-conjugaison [49].
Détermination du temps de désagrégation et essais de dissolution
Principe Il s’agit d’une étude in vitro de la dissolution des comprimés. L’essai de dissolution consiste à déterminer la quantité de principe actif libéré et dissout au bout d’un temps bien défini [62]. Les comprimés de chaque échantillon de médicament à tester ont été mis dans le milieu de dissolution et agités en permanence. Des aliquotes du milieu ont été prélevés après 45 minutes de l’opération. Le principe actif libéré et dissout a été dosé par la méthode de spectrophotométrie UV-Visible. La concentration en principe actif de chaque aliquote a été déterminée à partir de la courbe-étalon construite avec des solutions à concentration connue. Le référentiel stipule que lors de la réalisation du test de dissolution, si les comprimés se sont désagrégés en moins de 15 mn, la réalisation d’un test de désagrégation proprement dit ne s’avère pas nécessaire. La désagrégation et le temps de cette désagrégation des comprimés ont été observés minutieusement pour chaque échantillon pendant les essais de dissolution.
Matériels
– Un incubateur muni d’un agitateur électrique thermostaté de marque ERWEKA DT 770 (figure 5A) a été utilisé pour effectuer l’essai de dissolution. Il est composé d’un élément agitateur à palette qui est constitué d’une pale et d’une tige en métal. La pale est insérée à la tige de façon à ce que leurs axes coïncident et que la surface inférieure de la pale soit au même niveau que l’extrémité de la tige. Une distance de 25 mm est maintenue pendant l’essai entre le bord inférieur de la pale et le fond du récipient. Le récipient est immergé dans un bain-marie thermostaté maintenu à 37± 0,5°C pendant l’analyse.
– Un appareil spectrophotomètre UV-Visible de marque THERMO SPECTRONIC, modèle HELIOS ALPHA (figure 5B) a été utilisé pour la détermination de la quantité du principe actif libéré et dissout.
– Les comprimés, avant leur introduction dans l’appareil de dissolution, ont été pesés à l’aide de la balance de précision de marque KERN 770.
– Les réactifs utilisés pour la préparation de la solution de dissolution ont été pesés à l’aide d’une balance de précision de marque« Collège ».Il s’agit une solution tampon phosphatée de pH 8. Elle a été filtrée (filtre Millipore de 0,45 µm de porosité) et dégazée à l’aide d’une pression à vide avant son utilisation.
– Le pH de la solution de dissolution a été mesuré à l’aide d’un pH-mètre de marque HANNA (HI 147-00).
– Des seringues à ouverture luer-lock ont été utilisées pour les prélèvements des aliquotes à doser.
– La température du bain a été suivie pendant tout l’essai avec un thermomètre électronique.
– La chronologie de l’essai a été suivie avec un chronomètre digital (Fisher scientific).
– Solution de dissolution : C’est une solution tampon phosphatée de pH 8. Elle a été préparée extemporanément avant chaque essai. La quantité des constituants et le volume de la solution nécessaires pour l’essai ont été calculés selon la recommandation de British Pharmacopoeia (BP). En se référant à cette recommandation, pour 200 ml de la solution de dissolution, 50 ml de potassium dihydrogénophosphate (KH2PO4, Réactif Prolabo lot 0402281) 0,2 M a été mélangé avec 3,72 ml d’hydroxyde de sodium (NaOH, Réactif Prolabo Lot N076) 0,2 M et le mélange obtenu est ramené à 200 ml avec de l’eau distillée. Pour un essai de dissolution, 3 échantillons peuvent être analysés à la fois. Et pour chaque échantillon, on a besoin de 6 comprimés. Sachant qu’il faut 900 ml de solution pour chaque comprimé, la solution de la dissolution pour chaque essai est de 16,2 L. Afin de faciliter le calcul et pour prévenir toute perte de solution pendant la manipulation, une marge a été prise et la solution à préparer pour le milieu de dissolution a été fixée à 17 L. Elle a été préchauffée à 42°C et dégazée sous pression à vide avant son utilisation.
– Neuf cents ml de la solution de dissolution a été pesé sur une balance et introduit dans chacune des 6 cuves de l’appareil. La pesée a été réalisée pour garantir l’uniformité des volumes du milieu de dissolution introduit dans chaque cuve.
– Ensuite, le milieu de dissolution a été équilibré à 37°C. Un thermomètre a été utilisé pour vérifier la température de la solution de dissolution pendant toute l’opération.
– Une fois que la température de la solution soit stable, les 6 comprimés à examiner ont été placés dans le récipient en évitant la formation des bulles d’air sur la surface de l’échantillon. Le couvercle du récipient a été gardé fermé pendant toute la durée de l’essai. Puis la vitesse de rotation de la pale a été fixée à 50 tours / mn selon la recommandation de la monographie du produit. La température à l’intérieur du récipient contenant la solution tampon a été mesurée au début du test et la température du milieu du bain a été vérifiée à intervalles de temps réguliers (au début du test, au milieu et à la fin du test).
– Après 45 minutes de dissolution, 20 ml de la solution de dissolution a été prélevés à l’aide d’une seringue à ouverture luer-lock dans la zone à mi distance de la surface du milieu et du haut de la pale en rotation et à au moins à 1 cm de la paroi du récipient.
– L’échantillon obtenu a été filtré à l’aide d’un papier-filtre moyen de 0,45 µm de porosité.
– Un ml du filtrat a été prélevé et transvasé dans une fiole jaugée. Son volume a été ramené à 100 ml avec de la solution d’hydroxyde de sodium (NaOH) 0,1 M.
– Avant la lecture de l’absorbance de l’échantillon à doser, un calibrage du spectrophotomètre UV Visible a été effectué pour vérifier la fiabilité de l’appareil. Elle consiste à la mesure de l’absorbance de l’appareil vide pour avoir le spectre AIR contre AIR, de l’absorbance de la cuve vide pour avoir le spectre CUVE contre CUVE et de l’absorbance de la solution témoin pour avoir le spectre SOLVANT contre SOLVANT.
– L’absorbance (E) de la solution obtenue a été ensuite mesurée à une longueur d’onde de 257 nm. La solution d’hydroxyde de sodium (NaOH) de concentration 0,1 M a été utilisée comme blanc de la lecture.
Test de friabilité
Pour les six échantillons codés L119/14 à L124/14, l’état des comprimés sortis du tambour à la fin du test de friabilité n’est pas affecté de manière significative. Quelques fissures ont été observées sur le bord de la surface de certains comprimés, mais elles sont négligeables (Figure 11). Par contre, des fissures importantes ont été observées sur quelques comprimés de l’échantillon L118/14 (Figure 11). Dans des cas de non-conformité comme celui de cet échantillon, les tests doivent être répétés au moins trois fois. Et les deux autres tests ont confirmé l’existence des fissures importantes sur quelques comprimés (Figure 12). La perte en masse pour tous les échantillons étudiés est inférieure à 1% (Tableau VI). Même pour les trois tests effectués sur l’échantillon codé L118/14, cette perte est en moyenne de 0,56±0,08% c’est-à-dire inférieure à 1%.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS
I LE MEDICAMENT
1. Définitions
2. Médicament générique
3. Médicaments contrefaits, falsifiés et de qualité inférieure
4. Qualité du médicament
4.1 Définition de la qualité
4.2 Cas des médicaments
4.3 Qualité des matières premières
5. Biodisponibilité
5.1 Biodisponibilité absolue
5.2 Biodisponibilité relative
5.3 Facteurs influençant la biodisponibilité
6. Bioéquivalence
7. Stabilité
8. Sous-traitance
II ASSURANCE QUALITE, CONTROLE QUALITE ET CIRCUIT DES MEDICAMENTS
1. Bonnes pratiques de fabrication des médicaments (BPF)
2. Contrôle de la qualité
3. Contrôle de la qualité des médicaments
3.1 Caractéristiques des médicaments
3.2 Différents paramètres à contrôler pour les médicaments
3.2.1 Contrôle des paramètres non mesurables
3.2.2 Contrôle des paramètres mesurables
4. Circuit des médicaments à Madagascar
4.1 Organisation
4.2 Agence du Médicament de Madagascar
4.3 Direction de la Pharmacie, du Laboratoire et de la Médecine Traditionnelle (DPLMT)
4.4 Secteur pharmaceutique public
4.5 Secteur pharmaceutique privé
4.6 Marché illicite
4.7 Médicaments de la rue ou médicaments trottoirs
III PARACETAMOL
1. Médicaments à base de paracétamol ayant une Autorisation
de Mise sur le Marché (AMM) à Madagascar
2. Propriétés physico-chimiques du paracétamol
3. Historique
4. Propriétés pharmacologiques du paracétamol
4.1 Mécanisme d’action
4.2 Pharmacocinétique du paracétamol
5. Indications
6. Contre-indications
DEUXIEME PARTIE : METHODES ET RESULTATS
I ECHANTILLONAGE
1. Critères et choix des échantillons
2. Caractéristiques des échantillons sélectionnés
II MATERIELS ET METHODES
1. Contrôle des qualités pharmacotechniques
1.1 Contrôle des paramètres non mesurables
1.1.1 Examen visuel
1.1.1.1 Conditionnement et emballage
1.1.1.2 Cas des comprimés
1.1.2 Examen organoleptique
1.2 Contrôle des paramètres mesurables
1.2.1 Dimension des comprimés
1.2.2 Contrôle d’uniformité de masse
1.2.3 Détermination du temps de désagrégation et essais de dissolution
1.2.4 Test de dureté des comprimés
1.2.5 Test de friabilité des comprimés
2. Contrôle chimique
2.1 Identification du paracétamol
2.2 Dosage du paracétamol
3. Expression des résultats
4. Analyse statistique
III. RESULTATS
1. Contrôles pharmacotechniques
1.1 Paramètres non mesurables
1.1.1 Inspection visuelle des conditionnements primaire et secondaire puis emballages
1.1.2 Inspection visuelle des comprimés
1.1.3 Contrôle organoleptique
1.2 Paramètres mesurables
1.2.1 Dimension des comprimés
1.2.2 Contrôle d’uniformité de masse
1.2.3 Test de friabilité
1.2.4 Détermination de la résistance à la rupture des comprimés ou test de dureté
1.2.5 Temps de désagrégation des comprimés lors du test de dissolution
1.2.6 Détermination du taux de dissolution
2. Résultats des contrôles chimiques
2.1 Identification du paracétamol
2.2 Dosage du principe actif
TROISIEME PARTIE : DISCUSSIONS
I. DISCUSSIONS
1. Paramètres non mesurables
2. Paramètres mesurables
2.1 Dimension et masse des comprimés
2.2 Friabilité des comprimés
2.3 Résistance à la rupture des comprimés ou test de dureté, test de désagrégation et de dissolution de principe actif
2.4 Identification du principe actif
2.5 Dosage du principe actif
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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