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La Protéine Précurseur du Peptide Amyloïde
Le gène codant la protéine précurseur du peptide b-amyloïde ou APP, pour Amyloid Precursor Protein, fut identifié dans les années 80 comme étant à l’origine du constituant majeur des plaques amyloïdes caractéristiques de la maladie d’Alzheimer (MA) : le célèbre peptide Ab (Glenner and Wong, 1984; Goldgaber et al., 1987; Kang et al., 1987; Tanzi et al., 1987). Il s’agit ainsi de la première protéine associée à la MA et n’a depuis cessé de susciter d’intenses questionnements scientifiques. Il existe à ce jour environ 21 404 articles de recherches scientifiques disponibles dans PubMed associés à l’APP. En effet, comprendre le métabolisme et le fonctionnement physiologique de l’APP est d’une réelle pertinence dans le combat contre la MA.
Gène et structure de l’APP
Le gène APP
L’APP, chez l’Homme, est codée par un seul gène porté par le chromosome 21q21.3 (Kang et al., 1987). Il appartient à la famille des gènes APP, à laquelle sont également associés les gènes codant pour les protéines APLP1 et APLP2, pour amyloid precursor-like protein 1 and 2, chez les mammifères (Wasco et al., 1993; Wasco, Brook and Tanzi, 1993). Bien qu’ils partagent des homologies de séquence, seul l’APP code pour le peptide Ab. L’APP possède 19 exons (au minimum 18) dont l’épissage alternatif des exons 7, 8 et 15 donne naissance à une dizaine d’isoformes variant de 365 à 770 acides aminés. Il existe trois isoformes majeures de l’APP : l’APP695, l’APP751 et l’APP770, différant par l’inclusion des exons 7 et/ou 8 ou non et pouvant toutes conduire à la production du peptide Ab (Yoshikai et al., 1990; Zheng and Koo, 2006). Plusieurs mutations de l’APP sont d’ailleurs associées à la MA, sur lesquelles nous reviendrons plus tard dans ce chapitre. L’APP est exprimé de façon ubiquitaire dans les tissus humains mais des différences peuvent être observées selon les isoformes. En effet, les isoformes APP751 et 770 sont majoritairement exprimées dans les cellules non neuronales alors que l’isoforme APP695 est spécifiquement retrouvée dans les neurones où elle y est fortement exprimée (Neve, Finch and Dawes, 1988; Golde et al., 1990). Cette différence de localisation peut être associée à l’absence de l’exon 7 dans l’isoforme APP695, codant pour un domaine inhibiteur de sérine protéase de type Kunitz (KPI). Cependant, il n’y a encore que très peu d’explications à l’heure actuelle concernant cet épissage tissu spécifique (Zheng and Koo, 2006; Nguyen, 2015).
Structure de l’APP
L’APP est une glycoprotéine transmembranaire de type I, c’est-à-dire ne possédant qu’un seul segment transmembranaire, un segment extracellulaire amino-terminal (N-ter) et une partie intracellulaire carboxy-terminale (C-ter). Les isoformes de l’APP partagent toutes cette structure commune, plus ou moins longue, divisée en trois domaines .
La longue partie N-ter extracellulaire de l’APP (exon 1-17) comporte un peptide signal, un domaine E1, suivi d’une région riche en acides aminés acides, un domaine KPI (pour l’APP751 et l’APP770) et/ou un antigène Ox-2 (pour l’APP770) et un domaine E2. La séquence du peptide Ab (exon 16-17), variant de 35 à 42 acides aminés, est contenue d’une part dans la région C-ter du domaine E2 et d’autre part dans la partie transmembranaire de l’APP (exon 17-18). La structure de l’APP se termine par un domaine C-ter intracellulaire relativement court (exon 17-18), qui possède plusieurs sites de phosphorylation et un motif conservé YENPTY lui permettant d’être internalisée et d’interagir avec de nombreux partenaires (Zheng and Koo, 2006; Coburger, Hoefgen and Than, 2014; Nguyen, 2015).
De par sa structure transmembranaire et sa courte demi-vie, l’APP semble être une protéine plutôt régulatrice que structurelle et possède plusieurs fonctions en rapport avec le domaine extracellulaire ou intracellulaire de la cellule que nous allons développer plus précisément.
Les fonctions de l’APP
L’APP, dans sa forme entière et mature, s’est vu attribuée de nombreuses fonctions depuis sa découverte mais il n’existe pas encore de consensus exact pour décrire toutes ses fonctions. Cela s’explique, en partie, parce que les recherches ont porté majoritairement sur les propriétés amyloïdogéniques et la toxicité des peptides Ab, avec une attention moindre portée aux aspects physiologiques de l’APP et de ses métabolites. Nous allons ainsi présenter ci-dessous les principales fonctions qui sont attribuées à la forme totale de l’APP (Full-length), une autre partie sera exclusivement dédiée à ses différents produits de clivage.
Maturation et trafic intracellulaire de l’APP
Une fois synthétisée, l’APP peut subir plusieurs modifications post-traductionnelles (MPT) telles que la N-glycosylation, la O-glycosylation, la phosphorylation (dont la plus étudiée est celle de la thréonine 668), la palmitoylation, l’ubiquitinylation, la sumoylation ou encore la sulfatation. Ces MPT sont très importantes pour l’APP puisqu’elles régulent son métabolisme en jouant sur son trafic intracellulaire, ses clivages et/ou sa dégradation (Vingtdeux et al., 2005; Feyt et al., 2007; X. Wang et al., 2017). C’est en transitant successivement à travers le réticulum endoplasmique (RE) puis l’appareil de Golgi (Golgi) avant de rejoindre la voie sécrétoire, que ces MPT ont lieu (Weidemann et al., 1989; Lyckman et al., 1998; X. Wang et al., 2017).
Le long de la voie sécrétoire, l’APP est abondamment enrichie dans les membranes des compartiments intracellulaires (Müller, Deller and Korte, 2017). Une fois devenue mature, l’APP est transportée par la voie antérograde et adressée à la membrane plasmique (Koo et al., 1990; Groemer et al., 2011; Laßek et al., 2013). A partir de la surface cellulaire, l’APP peut être clivée par des sécrétases, que nous traiterons ultérieurement, ou être internalisée par la voie d’endocytose médiée par la clathrine pour rejoindre le système endosome-lysosome, notamment grâce à son motif YENPTY (T Yamazaki, Koo and Selkoe, 1996; Dawkins and Small, 2014). Une partie de l’APP produite peut aussi être adressée directement depuis le Golgi aux endosomes précoces grâce à Arl5b et AP-4 ou aux lysosomes via la protéine adaptatrice AP-3 (Tam, Seah and Pasternak, 2014; Toh et al., 2017). En effet, la majorité de l’APP passe via les endosomes pour rejoindre les lysosomes où elle finit par être dégradée (Haass et al., 1992; Swaminathan, Zhu and Plowey, 2016). Cependant, l’APP peut aussi être rapidement recyclée de nouveau vers la surface cellulaire et ne pas être dégradée (Tsuneo Yamazaki, Koo and Selkoe, 1996) (Figure 2).
Bien que l’APP soit localisée aussi bien dans les compartiments somatodendritiques que dans les axones des neurones (Kins et al., 2006), c’est à la surface cellulaire que l’APP, dans sa forme intégrale, a démontré ses principales fonctions.
Quelles fonctions pour l’APP ?
Un récepteur de surface cellulaire
De par sa structure, la littérature a d’abord suggéré que l’APP pouvait être un facteur de croissance cellulaire ou un récepteur de surface cellulaire, notamment par analogie de structure secondaire avec la protéine Notch (Selkoe and Kopan, 2003; Dawkins and Small, 2014). En effet, l’APP peut, de la même façon que certains récepteurs de surface tels que EGFR, former des homodimères, notamment grâce à son domaine KPI, ou des hétéro-dimères avec d’autres protéines de la même famille (Scheuermann et al., 2001; Ben Khalifa et al., 2012; Decock et al., 2015). D’ailleurs, il fut également montré que cette capacité de dimérisation permettait l’adhésion cellulaire (Soba et al., 2005; Zheng and Koo, 2006). Aujourd’hui, l’APP serait plutôt considérée comme une protéine « receptor-like » ou un récepteur libre (Deyts, Thinakaran and Parent, 2016). En effet, il ne semble pas encore y avoir de ligand défini pour le récepteur APP bien que de nombreuses protéines soient proposées pour interagir avec l’APP. Il est possible que l’ectodomaine de l’APP puisse servir de ligand à d’autres protéines de la famille APP ou des produits de clivage de l’APP lui même cependant ces idées restent plutôt controversées à l’heure actuelle.
Rôle de l’APP dans l’adhésion cellulaire
A contrario, il y a de très nombreuses données confortant le rôle de l’APP dans l’adhésion cellulaire. La partie extracellulaire de l’APP a démontré de nombreuses interactions, via ses domaines E1 et E2, avec différents composants de la matrice extracellulaire (héparine, collagène de type I, laminine) et les protéoglycanes d’héparane sulfate, supportant un rôle dans l’adhésion de la cellule à la matrice, l’adhésion synaptique ou l’adhésion des cellules entre elles (Kibbey et al., 1993; Beher et al., 1996; Small et al., 1999; Müller, Deller and Korte, 2017). Cette capacité d’interaction avec les composants extracellulaires permet à l’APP d’avoir plusieurs fonctions au niveau des neurones et des synapses dès le début de la formation de l’organisme.
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Table des matières
Introduction
Chapitre 1 : La Protéine Précurseur du Peptide Amyloïde
I. Gène et structure de l’APP
II. Les fonctions de l’APP
III. Les clivages de l’APP
IV. Dégradation de l’APP et de ses fragments
V. Mutation de l’APP et maladies associées
Chapitre 2 : La Maladie d’Alzheimer
I. Généralités
II. Origines et Causes
III. Clinique de la MA
IV. Caractéristiques biologiques et lésions de la MA
V. Stratégies thérapeutiques
Chapitre 3 : Des nouveaux composés anti-Alzheimer
I. Que sont ces nouveaux composés ?
II. Origine des MSBD
III. Les MSBD
Chapitre 4 : La protéine VCP
I. La protéine contenant de la Valosine
II. Les fonctions cellulaires de VCP
III. Les mutations de VCP et maladies associées
IV. VCP et la maladie d’Alzheimer
Objectifs
Objectifs scientifiques
Résultats
Conclusion
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