Soutenance mémoire
Les leucémies aiguës (LA) constituent un groupe hétérogène d’hémopathies malignes, caractérisées par la prolifération clonale (blastes) de précurseurs myéloïdes ou lymphoïdes et par une altération de l’hématopoïèse. On distingue deux grands types de leucémies aigues en fonction de l’origine des blastes. Ils proviennent de l’acutisation d’une pathologie antérieure provenant, soit, de la lignée myéloïde (LAM), soit de la lignée lymphoïde (LAL). Le qualificatif « aiguë » est ajouté pour décrire l’apparition rapide des signes cliniques et ou biologiques faisant de cette maladie une urgence médicale.
Epidémiologie
Les leucémies aigues, lymphoïdes et myéloïdes représentent 10 à 15% des hémopathies malignes et sont des affections rares et qui en dehors de quelques formes sont souvent de pronostics péjoratifs. Les LAM ont une fréquence qui augmente avec l’âge (65 ans), et les LAL, surtout observés chez l’enfant, représentent 1/3 des cancers pédiatriques. Ils peuvent également être retrouvés chez l’adulte après 50 – 60 ans. (1) Les LA représentent des affections rares avec 4 à 5 cas pour 100 000 habitants par an, avec environ 3 000 nouveaux cas par an, en France. Les LAM sont les plus fréquentes leucémies chez l’adulte et leur incidence est estimée de 2,5 à 3,5 cas pour 100 000 habitants/an. On estime qu’en 2012 en France, il y eu environ 2 800 nouveaux cas. (1) L’âge médian de survenue est situé aux alentours de 63 ans pour les deux sexes avec une prédominance masculine. Les LAM ont une survie à 5 ans inférieure à 20% et qui ne s’améliore pas au fil du temps. (2) Les LAL représentent 30% des LA. Ce sont en majorité des pathologies de l’enfant. Environ 75% des cas surviennent chez les moins de 18 ans avec un pic de fréquence entre 2 et 5 ans. Le deuxième pic de fréquence se situe chez l’adulte, autour de 70 ans. Leur incidence est de 1,5 cas pour 100 000 habitants/an. Elles proviennent de la transformation néoplasique d’une cellule lymphoïde primitive soit au niveau d’un progéniteur très primitif commun aux lignées T et B (LLA nulles, exceptionnelles), ou à un niveau plus avancé dans la différenciation lymphoïde LLA T ou LLA B. Les LLA B représentent 80% des LLA de l’enfant ; chez l’adulte, la fréquence des LLA T se situe aux alentours de 15%. Les LAL B sont plus fréquentes et de meilleur pronostic que les LAL T. Le pronostic de survie à 5 ans des LAL est de 90% chez l’enfant alors qu’elle n’est que de 35 à 40 % chez l’adulte.
Facteurs de risques
Dans la majorité des cas les LAM n’ont pas de cause ou de facteur déclenchant connu et surviennent chez des sujets jusque-là en « bonne santé » apparente. Certains facteurs de risque ont néanmoins été identifiés :
– L’exposition à des rayonnements ionisants, à des produits chimiques (benzènes et solvants dérivés…)
– Des antécédents de chimiothérapies
– Certaines anomalies génétiques constitutionnelles (trisomie 21, maladie de Fanconi…)
– Pathologies hématologiques préexistantes (syndrome myélodysplasiques, myéloprolifératives…) .
Diagnostic
➤ Circonstances de découverte
Il n’existe pas de signe spécifique de LA et le diagnostic est suspecté dès qu’une complication clinique se manifeste. La complication clinique peut être liée à la cytopénie avec manifestation d’asthénie (syndrome anémique, hémorragique, état infectieux) et/ou devant un hémogramme faisant suspecter une atteinte médullaire (syndrome anémique, infection bactérienne, hémorragie, CIVD). Le patient peut être totalement asymptomatique et la découverte fortuite par un hémogramme de routine. A contrario le patient peut présenter un tableau clinique initial grave nécessitant une hospitalisation urgente en milieu spécialisé. La présence d’un syndrome tumoral peut conduire à réaliser un hémogramme. Le syndrome tumoral peut se manifester par la présence d’une des pathologies suivantes : adénopathies, splénomégalies, hépatomégalie, douleurs osseuses, nodules dermiques, hypertrophie gingivale…
➤ Démarche diagnostique
L’interrogatoire du patient doit inclure les antécédents personnels, familiaux, et les facteurs de risque pouvant faire évoquer une LA. L’examen clinique doit rechercher les manifestations tumorales, infectieuses, hémorragiques et anémiques.
➤ Confirmation du diagnostic
La biologie incluant l’hémogramme et le myélogramme sont primordiaux afin de confirmer le diagnostic. Les autres examens biologiques tels que la cytochimie, l’immunophénotypage, la cytogénétique et la biologie moléculaire permettent par la suite d’effectuer une classification leucémique et d’établir un pronostic. L’hémogramme présente en général dans les LAM un portrait ANNA (anémie, normocytaire, normochrome, arégénérative), une thrombopénie, une neutropénie, une hyperleucocytose, la présence de blastes circulants en nombre variable. Ces pathologies peuvent être associées ou isolées. Le myélogramme réalisé en urgence afin de poser le diagnostic et identifier le type de LA avec 20% de LAM et 25% de LAL.
➤ La classification OMS
Elle vient compléter la classification FAB. Elle prend en compte les caractéristiques génétiques et dans une grande majorité de cas sera utilisée pour déterminer le pronostic et le traitement optimal.
1) LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes
a) Translocations équilibrées / inversions
b) Mutations génétiques favorable ou défavorables
2) LAM avec anomalies associées aux myélodysplasies
3) LAM post chimio ou radiothérapie
4) LAM sans spécification particulière
5) Sarcome granulocytaire
6) Prolifération myéloïdes associées à la trisomie 21 constitutionnelle
7) Tumeur blastique plasmocytoïde dendritiques
8) LA / lymphoblastiques B
9) LA / lymphoblastique T
10) LA de lignée ambiguë .
Bilan pré-thérapeutique
Il permet d’identifier les pathologies et complications associées afin d’évaluer la faisabilité des différentes options de traitement. Ces différents éléments permettent de discuter grâce aux réunions de concertation pluridisciplinaire d’un traitement adapté. Il se déroule selon le schéma suivant :
– Clinique : Evaluation de l’état général
– Biologie : Ionogramme, fonction rénale, calcémie, phosphorémie, uricémie LDH, bilan d’hémostase, ponction lombaire (évaluation d’hyperleucocytose), bilan prétransfusionnel, sérologies (VIH, VHB, VHC, CMV, VZV), typage HLA (pour les patients susceptibles de recevoir une greffe de cellules souches hématopoïétiques CSH), hémocultures, bilan hépatique, albuminémie, test de grossesse pour les femmes en âge de procréer.
– Imagerie : ECG et échographie cardiaques, radiographie thoracique, et panoramique dentaire.
– Préservation de la fertilité : cryoconservation de sperme pour l’homme et cryoconservation de tissu ovarien chez la femme.
Traitements actuels
La classification des risques génétiques et moléculaire est devenue la clé principale pour orienter les traitements des leucémies aigues.
Les LA sont généralement considérées comme étant des urgences thérapeutiques
Le traitement est généralement basé sur une polychimiothérapie longue et intensive. Le traitement se déroule de manière classique selon une phase d’induction, une phase de consolidation, puis une phase d’entretien. Le traitement d’induction a pour objectif la rémission complète RC. Elle se déroule selon un protocole comprenant 4 phases : la réduction blastique, l’aplasie liée au traitement, la régénération et la rémission. Cette phase d’induction est réalisée en hospitalisation d’au minimum un mois. La phase de consolidation a pour objectif de prévenir une rechute. Après la RC il comporte une ou plusieurs cures de polychimiothérapie et à ce moment-là peut être proposé une greffe de CSH. Le traitement d’entretien est ensuite réalisé en ambulatoire. Il n’est pas forcément nécessaire, notamment en cas de greffe de CSH. Les greffes de CSH sont en général allogéniques et réalisées avec soit un membre de la fratrie, un donneur volontaire, ou du sang placentaire. La procédure de greffe de CSH comprend un conditionnement préalable par une chimiothérapie intensive ayant pour but l’obtention d’une aplasie sévère. Par la suite, le patient sera apte à recevoir le greffe.
Traitements pharmacologiques proposés pour les LAM
La chimiothérapie administrée pour la LAM comporte habituellement une association de 2 ou 3 médicaments. L’association chimiothérapeutique à laquelle on a le plus souvent recours est à base de cytarabine (Cytosar, Ara-C) ainsi qu’un traitement antitumoral. L’approche habituelle est le plus souvent connue sous le nom de protocole 7 et 3, c’est-à-dire qu’on administre de la cytarabine en continu pendant 7 jours, puis le traitement antitumoral chaque jour pendant 3 jours. Les traitements antitumoraux couramment employés pour le protocole 7 et 3 sont les suivants :
• daunorubicine
• doxorubicine
• idarubicine
• mitoxantrone
La daunorubicine (représentée ci-dessous), doxorubicine et l’idarubicine sont des médicaments anticancéreux de la famille des anthracyclines (antibiotiques).
Mécanisme d’action
Les anthracyclines ont la particularité de s’intercaler entre deux bases G-C à la suite de la formation de liaisons d’hydrogène spécifiques entre la daunorubicine et la guanine. Les adduits de l’ADN activeront par la suite les réponses de mort cellulaire qui conduira ainsi la cellule à l’apoptose.
Effets indésirables
– Toxicité cardiaque aigue survenant dans les 48 heures. Cependant des troubles à l’ECG peuvent apparaitre dans la traduction clinique.
– Toxicité cardiaque chronique liée à la dose cumulative administrée. Cette dernière peut évoluer jusqu’à une insuffisance cardiaque congestive.
– L’insuffisance médullaire
– L’extravasion
– L’Alopécie
– Troubles digestives prenant en compte, des nausées, des vomissements, des stomatites et des diarrhées.
– Une coloration rouge des urines peut également apparaitre.
– Des troubles des fonctions reproductives peuvent également avoir lieu.
En règle générale, ces effets secondaires sont réversibles à l’arrêt du traitement.
La mitoxantrone (représentée ci-dessous) est une anthracène dione qui est produite par synthèse totale. Elle est apparentée à la classe des anthracyclines.
Mécanisme d’action
La mitoxantrone agit en tant qu’inhibiteur de la topoisomérase II. Elle interrompt la synthèse et la réparation de l’ADN chez les cellules cancéreuses ainsi que les cellules saines. Elle agit via son mécanisme intercalant. Sa particularité par rapport aux anthracyclines est sa moindre cardiotoxicité.
Effets indésirables
Les effets indésirables sont identiques à ceux de la daunorubicine.
Pour traiter la LAM nous pouvons également avoir recours à d’autres traitements tels que :
• fludarabine
• étoposide
• cyclophosphamide
• topotécan
• méthotrexate
• azacitidine .
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Table des matières
INTRODUCTION
I) Partie I
A. Introduction : Les Leucémies Aiguës
a) Epidémiologie
b) Clinique
c) Facteurs de risques
d) Diagnostic
e) Classifications
f) Bilan pré-thérapeutique
g) Traitements actuels
h) Facteurs pronostics et rechutes
i) Prise en charge de la maladie
j) Suivi de la maladie
B. La prise en charge des effets indésirables de la chimiothérapie à l’officine
a) Les produits disponibles en officine
1. Nausées et vomissements
2. La dénutrition
3. Les mucites et stomatites
4. L’asthénie
5. L’alopécie
6. La diarrhée
7. Les troubles dermatologiques
8. Autres troubles
II) Partie II
A. Bromodomaines et inhibiteurs des bromodomaines
B. Objectifs du travail
C. Résultats
1. Sélection des lignées cellulaires
2. Expression génique de BRD4 et MYC dans différentes lignées cellulaires de LAM
3. Analyses transcriptomiques
4. Rôle de CCL2 combiné à OTX-015 dans différentes lignées cellulaires de LAM46
5. Combinaison thérapeutique entre OTX-015 et ABT-263
D. Discussion
E. Perspectives
III) Matériel et méthodes
1. Les lignées cellulaires
2. Composés
3. Méthodes analyses transcriptomiques
4. RT-PCR quantitative
5. Test de cytotoxicité
6. Analyses statistiques
IV) Références bibliographiques
CONCLUSION
