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Facteurs influençant la biodisponibilité [44]
La biodisponibilité peut être donnée par la formule : F =f .F’ avec :
f : la fraction résorbée
F’ : la fraction échappant au métabolisme.
Ainsi tout facteur susceptible d’influencer la quantité de substance résorbée, la quantité métabolisée dés le premier passage, ou ces deux processus, peut modifier la biodisponibilité absolue du médicament.
Parmi ces facteurs on trouve : l’alimentation, les états physiologiques et les associations médicamenteuses.
La biodisponibilité relative d’un médicament dépend directement de l’ensemble des éléments composant la préparation pharmaceutique :
– les propriétés physico-chimiques du ou des principe(s) actif(s) (granulométrie, polymorphisme, degré de pureté),
– l’état des malades, interaction avec d’autres médicaments ou avec les aliments,
– la surface de contact,
– la forme galénique et voie d’administration,
– le véhicule primaire (excipient) ou secondaire (adjuvant),
– les conditions de fabrication,
– le type d’emballage (verre, matière plastiques),
– les conditions de conservation.
LA BIOEQUIVALENCE
Deux médicaments sont bioéquivalents si leur biodisponibilité après administration de la même dose chez un même patient sont similaires de telle sorte que leurs effets bénéfiques et secondaires seront pratiquement les mêmes. Ces médicaments conduiront à une sécurité d’emploi et à une efficacité thérapeutique comparable [40].
Motivation d’une étude de bioéquivalence
Le manque de l’uniformisation des législations, est à l’origine de nombreux problèmes de réelle non-équivalence entre produits qui apparemment, devraient être équivalents pour l’utilisateur voire même pour les prescripteurs [17, 61, 85].
Dans certains pays, le manque de rigueur et / ou de capacité dans le contrôle permet l’arrivée sur le marché de produits qui ne répondent pas aux normes en vigueur [54, 85].
■ Les études de bioéquivalence seront donc absolument nécessaires pour :
♦ les substances actives présentant :
– des problèmes de bioéquivalence connus (amoxicilline, pénicilline G),
– une marge thérapeutique étroite liée aux taux plasmatiques (antibiotiques ….),
– des propriétés physico-chimiques particulières (hydro-solubilité, vitesse de dissolution, caractéristiques structurales …),
– des propriétés pharmacocinétiques particulières comme une faible résorption, un effet de premier passage important, une élimination rapide, une cinétique dose – dépendante …).
♦ les formes pharmaceutiques qui sont destinées à être utilisées de façon interchangeable mais présentant :
– des différences appréciables au plan thérapeutique,
– une haute teneur en excipient par rapport au principe actif ou des excipients de nature à interférer avec la résorption,
– une forme pharmaceutique particulière tels que les comprimés à libération contrôlée,
– une modification de leur mode de conservation, de leur contenant galénique, de la nature de l’excipient ou encore de leur mode de fabrication.
■ Par contre les études de bioéquivalence ne sont pas nécessaires pour :
– les solutions simples réservées à l’administration intraveineuse,
– les gaz pour inhalation,
– les produits à usage local présentant une efficacité en dehors de toute absorption (application orale, nasale, dermique, rectale, vaginale) [35, 66, 67].
Dermination de la bioéquivalence [44]
En pratique la détermination de la bioéquivalence de deux spécialités pharmaceutiques, est le plus souvent réalisée par des études plasmatiques des principes actifs ou de leurs métabolites chez des volontaires sains auxquels sont administrés une prise unique de l’une ou de l’autre spécialité.
Les courbes de concentration plasmatique de principe actif en fonction du temps obtenues avec chaque spécialité, sont ensuite comparées chez les mêmes personnes.
Trois indicateurs permettent dans une première approche, de décrire le devenir d’une substance dans l’organisme :
– la concentration plasmatique maximale (C max) en principe actif,
– le temps nécessaire T max pour parvenir à C max,
– l’aire sous la courbe (ASC), qui permet de rendre compte de la dose totale qui atteint la circulation générale.
Ces paramètres sont déterminés dans les études de la biodisponibilité et sont inclus dans le dossier allégé de demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) des médicaments génériques.
Au Maroc, les autorités n’exigent pas la réalisation d’une étude de bioéquivalence avant d’autoriser la commercialisation d’un nouveau médicament générique. Cette situation n’est pas en faveur du médicament générique dans le pays. Les défenseurs du médicament générique manquent de cet argument scientifique important pour défendre sa qualité [15].
ASPECT LEGISLATIF ET REGLEMENTAIRE
LA PROTECTION DE LA PROPRIETE INDUSTRIELLE
Recherche et développement :
La recherche et le développement de nouveaux médicaments plus performants répondant à la demande des médecins et aux besoins des malades sont la raison d’être de l’industrie pharmaceutique, dont la mission est de faire progresser la thérapeutique dans l’intérêt de la santé publique [34].
Cependant, la situation de l’inventeur dans le domaine pharmaceutique est d’autant plus paradoxal, que l’industrie pharmaceutique est un des secteurs qui consacre les investissements les plus importants à la recherche, alors que ces efforts sont moins bien rétribués que dans les autres secteurs industriels. C’est pourquoi, il était indispensable d’attribuer à l’innovateur un monopole d’exploitation pour assurer une meilleure rentabilité des coûts de recherche et de développement en permettant notamment un retour sur investissement.
Il était donc nécessaire de prévoir un titre qui tiendrait compte des spécificités des médicaments et notamment du processus complexe nécessaire à leur développement [34].
Au Maroc, la recherche est le parent pauvre de l’industrie pharmaceutique, les pouvoirs publics ne lui accordent pas l’intérêt financier nécessaire, et le secteur privé de manière générale n’a pas encore saisi l’impérieuse nécessité de la recherche [15].
Le brevet d’invention
Le 15 avril 1944, l’accord final du GATT (General Agreement on Trafic and Trade) signé à Marrakech institua l’organisation mondiale du commerce (OMC). Cet accord comporte un volet particulier sur les aspects du droit de la propriété intellectuelle qui touchent au commerce ou ADPIC [44].
Le brevet est destiné à protéger les inventeurs des éventuelles copies. En instaurant le brevet, le droit commercial n’évoque que la copie et ne parle guère des génériques. Les copies ne peuvent être lancées sur le marché qu’à l’extinction du brevet du produit original, qui est de 20 ans pour les spécialités pharmaceutiques. Pendant cette durée, il n’est pas possible de commercialiser un médicament générique [53].
Le brevet doit être demandé relativement tôt après la découverte d’un nouveau médicament pour éviter les risques de divulgation ou l’aboutissement de recherche mené en parallèle. Par conséquent, le brevet est en général déposé avant l’AMM dès la phase expérimentale et notamment lors des essais cliniques [72].
Pour obtenir la protection, l’inventeur doit divulguer les résultats de son invention. En contrepartie, il se voit attribuer pendant 20 ans, un monopole d’exploitation. Ce droit résulte de l’article L.613-3 du code de la propriété intellectuelle qui précise que «sont interdites, à défaut de consentement du propriétaire du brevet :
– la fabrication, l’offre, la mise dans le commerce, l’utilisation ou bien l’importation ou la détention aux fins précitées du produit objet du brevet,
– l’utilisation d’un procédé objet du brevet ou lorsque le tiers sait, ou lorsque les circonstances rendent évident que l’utilisation du procédé est interdite sans le consentement du propriétaire du brevet [34]».
Cela implique que, jusqu’à l’expiration du brevet, le fabriquant de générique ne pourra pas avoir accès aux matières premières, ni entreprendre les études nécessaires, ni constituer un dossier d’AMM. Le brevet constitue alors un véritable frein au développement des médicaments génériques [82].
Les protections complémentaires
En raison des délais nécessaires au développement d’un nouveau médicament, qui ne laisseraient en pratique que 8 à 12 ans d’exclusivité commerciale aux industriels de la pharmacie, ceux-ci ont revendiqué un rattrapage de la durée effective de la protection du brevet.
Certains pays ont accédé à cette requête et ont mis en place des systèmes pour prolonger la protection :
– dans l’union européenne, c’est le «certificat complémentaire de protection» des brevets dits CCP,
– aux Etats-Unis, il s’agit de «suplementary protection certificate» ou SPC.
Dans les deux cas, la durée totale accordée par le système brevet et le CCP est de 15 ans à partir de la date d’obtention de la première AMM. Cependant, il existe une différence entre les systèmes européens et américains qui réside dans le fait que les «génériqueurs» américains ont le droit de se fournir en matière première et de préparer leurs dossiers pendant la période du SPC grâce à la mise en place de la procédure appelée «Bolar exemption».
En Europe le développement du générique (2 à 3 ans en moyenne) ne peut démarrer qu’à la chute du CCP, ce qui rallonge la durée réelle de protection [1].
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
L’article L.601 du CSP précise que : «Toute spécialité pharmaceutique ou tout autre médicament fabriqué industriellement ainsi que tout générateur, trousse ou précurseur qui ne fait pas l’objet d’une AMM délivrée par la communauté européenne, en application du règlement n° 2309/93 du conseil du 22 juillet 1933, doit faire l’objet avant sa commercialisation ou sa distribution à titre gratuit, en gros ou au détail, d’une AMM délivrée par l’agence française de sécurité sanitaire des produits de santé» [34].
Au Maroc, contrairement aux systèmes européen et américain, on parle d’une autorisation de débit d’une spécialité pharmaceutique (ADSP) ou visa et non d’une AMM. Cette ADSP est délivrée dans la majorité des cas à des spécialités pharmaceutiques exploitées sous licence. Ces spécialités ont déjà une A.M.M dans leurs pays d’origine. Donc l’ADSP peut être considérée comme une deuxième AMM qui n’est délivrée par le ministre de la santé marocaine qu’aux spécialités pharmaceutiques présentant un intérêt thérapeutique réel pour la population aussi bien à des spécialités exploitées sous licence, qu’à des médicaments dits génériques ou similaires de formules [44] .
Structure du dossier de demande de l’ADSP
En l’état actuel, le dossier de demande de l’ADSP est constitué suivant la procédure précisée par la lettre circulaire N° 227/PH du 15 septembre 1982, qui a été adressé aux pharmaciens responsables des laboratoires pharmaceutiques marocains.
Cette forme de dossier répond aux objectifs suivants :
– une présentation concise du médicament et une synthèse aussi précise que possible de ses caractéristiques,
-une information rapide sur toutes les expertises et travaux le concernant, par une mise en relief des points essentiels contenus dans les dossiers d’expertises de base.
Spécialités exploitées sous licence
Le dossier comprend :
Le dossier de présentation, dont les pièces sont :
– une lettre de demande de l’ADSP (en trois exemplaires) signée par le pharmacien responsable du laboratoire demandeur. Elle doit mentionner :
l’objet de la demande,
la détermination et la présentation de la spécialité,
le nom du laboratoire marocain demandeur,
le nom du laboratoire étranger commettant ;
– AMM du pays d’origine;
– numéro et date d’autorisation d’exercice du pharmacien responsable délivrés par le secrétariat général du gouvernement;
– la fiche signalétique (en 15 exemplaires) : c’est un résumé de toutes les caractéristiques de la spécialité à savoir :
nom commercial, DCI, classe pharmacologique ou thérapeutique,
nom et adresse du laboratoire commettant,
nom, adresse, qualité et raison sociale du demandeur,
lieux de fabrication et de contrôle, formes pharmaceutiques et présentation,
composition qualitative et quantitative,
propriétés pharmacologiques, indications thérapeutiques,
contre indication, effets secondaires,
phénomènes toxiques ou intolérances possibles et antidotes éventuels,
posologies usuelles, voies et modes d’administration éventuelles,
les conditions particulières d’emploi et surveillances biologiques éventuelles,
Conditions de demande d’enregistrement
La directive 65/65/CEE, article 4 point 8, dont était issu l’article R.5133 ancien, prévoyait le recours à la documentation bibliographique – toxicologique, pharmacologique et clinique – dans trois cas de demandes d’enregistrement, portant respectivement sur :
– une spécialité déjà exploitée ayant été expérimentée d’une manière suffisante sur l’homme;
– une spécialité nouvelle de même composition en principes actifs qu’une spécialité déjà connue et exploitée;
– une spécialité nouvelle renfermant uniquement des composants connus, déjà associés en proportion comparable dans des médicaments exploités.
Dans le cas où la spécialité pharmaceutique est destinée à un usage thérapeutique différent, ou doit être administré par des voies différentes ou sous un dosage différent, par rapport aux autres médicaments commercialisés, les résultats des essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques appropriés doivent être fournis» [34, 83].
Composition du dossier d’enregistrement
Tout nouveau dossier de demande de l’ADSP, déposé auprès du service des visas est considéré comme enregistré, une fois le demandeur paie le droit fixe d’enregistrement relatif au type du médicament.
Sur un registre ouvert à cet effet, une secrétaire reçoit les dossiers, attribue à chacun d’eux un numéro, puis note les informations suivantes :
– date du jour du dépôt du dossier,
– nom du laboratoire marocain demandeur du visa,
– nom, présentation de la spécialité,
– spécialité fabriquée au Maroc ou importée,
– classe thérapeutique du médicament [44].
Avis de la commission d’AMM
La division du médicament et de la pharmacie (DMP) peut donner trois types de réponses. Elle peut rejeter le dossier, décider une mesure d’instruction (c’est-à-dire demander des informations complémentaires sur le dossier) ou émettre un avis favorable. Dans le dernier cas, un accord de principe est alors établi et il ne sera transformé en autorisation définitive qu’une fois que le premier lot industriel fabriqué sera jugé conforme au dossier [1].
LA QUALITE DES MEDICAMENTS GENERIQUES
Un générique offre, par définition, les mêmes garanties de qualité pharmaceutique, d’efficacité et de sécurité d’emploi que celle du produit dont il est la copie certifiée conforme par l’AFSSaPS [24].
Compte tenu de la spécificité d’enregistrement du médicament générique ou multisources, la qualité de ces produits s’articule autour de trois critères :
– la qualité des matières premières,
– la stabilité des produits,
– les études de bioéquivalence [69].
L’audit qualité
L’audit qualité est l’examen méthodique d’une situation relative à un produit, un processus et une organisation en matière de qualité. Elle est réalisée en coopération avec les intéressés en vue de vérifier la conformité de cette situation aux dispositions préalables et l’adéquation de ces derniers à l’objectif recherché. Les opérateurs sont interpellés sur le matériel et les techniques utilisés à la concrétisation de la production et des essais analytiques [76].
L’assurance qualité
L’assurance qualité est la mise en œuvre de tout un ensemble de dispositions préétablies et systématiques destinées à assurer l’obtention de la qualité. L’analyse ainsi réalisée sur plusieurs échantillons représentatifs d’un lot de production, est d’une plus grande fiabilité [76].
La qualité des génériques ou des copies doit être absolument irréprochable. C’est la raison pour laquelle des critères stricts de contrôle et recontrôle de qualité doivent être établis [71].
Le contrôle de qualité
Il s’agit d’un contrôle de qualité tel que décrit par les normes ISO-9000 comme étant la vérification de conformité à des données préétablies suivie d’un jugement. Les données préétablies sont notamment l’AMM.
Il est nécessaire de rappeler que la qualité d’un produit correspond à son aptitude à satisfaire les besoins de l’utilisateur, et en l’occurrence l’ensemble des propriétés et des caractéristiques qui confère au générique l’aptitude à avoir un effet thérapeutique identique à celui du médicament auquel il se substitue. [53, 76].
Ce contrôle est réalisé sur la base de référentiels qui sont notamment :
– les directives 65 /65 CEE et 91/507 CEE modifiées, et la note explicative sur la bio équivalence,
– le CSP et plus particulièrement les articles L.600 qui obligent à l’utilisation des bonnes pratiques….,
– la pharmacopée qui définie les monographies de substances, les méthodes de contrôles et d’analyses notamment les essais de dissolution, temps de délitement, temps de désagrégation, pour démontrer l’équivalence du médicament à celui qu’il copie,
– le dossier d’AMM,
L’inspecteur vérifie lors de son enquête que le médicament est fabriqué selon le dossier d’AMM qui comprend notamment toutes les indications sur l’origine, la qualité des matières premières, les méthodes et lieux de production, méthodes d’analyse et justification par l’expert de la conformité entre l’original et la copie.
– les bonnes pratiques cliniques : le contrôle de qualité consiste à vérifier la véracité des essais, et de quelle manière a été justifiée la bioéquivalence pour conclure à la biodisponibilité …..,
– les bonnes pratiques de fabrication (BPF) [53].
Les bonnes pratiques de fabrication
La réalisation de cet objectif de qualité engage la responsabilité de la direction de l’entreprise et celle du pharmacien responsable. L’entreprise doit posséder un système d’assurance de la qualité bien conçu, correctement mis en œuvre et effectivement contrôlé. Ce système inclut le guide des BPF. Lorsqu’une AMM est accordée à un générique, elle doit être vérifiée, comme pour tout médicament que le site de l’entreprise qui l’en assure. La fabrication a bien été autorisée à cet effet, qu’il applique
les principes mentionnés au guide des BPF en vigueur, qu’il a été autorisé pour la forme pharmaceutique de ce médicament et qu’il s’y exerce bien les activités autorisées.
Les exigences fondamentales de BPF que l’entreprise doit respecter sont notamment des installations adéquates, du personnel formé, des procédures agrées et disponibles pour l’échantillonnage, le contrôle d’analyse des matières premières, des articles de conditionnement des produits, et une surveillance des paramètres de l’environnement et des méthodes de contrôles validées [53].
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Table des matières
PARTIE I : RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
CHAPITRE I : GENERALITES IDEFINITION
I.1-Historique
I.2-Définition du médicament générique
II – LES DIFFERENTS TYPES DU MEDICAMENT GENERIQUE
II.1-Les génériques intégraux
II.2-Les génériques plus
II.3-Les vrai-faux génériques
II.4-Les génériques « défensifs» et « offensifs »
CHAPITRE II : ASPECT SCIENTIFIQUE
I ‐ BIODISPONIBILITE
I.1-La biodisponibilité absolue
I.2-La biodisponibilité relative
I.3-Intérêt d’étude de la biodisponibilité
I.4-Facteur influençant la biodisponibilité
II- BIOEQUIVALENCE
II.1-Motivation d’une étude de bioéquivalence
II.2-Détermination de bioéquivalence
CHAPITRE III : ASPECT LEGISLATIF ET REGLEMENTAIRE
I – LA PROTECTION DE LA PROPRIETE INDUSTRIELLE
I.1-Recherche et développement .
I.2-Brevet d’invention .
I.3-Les protections complémentaires .
II- AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
II.1-Structure du dossier de la demande de l’ADSP
II.1.1 -Spécialités exploités sous licence
II.1.2-Médicaments génériques locaux .
II.2 -Les conditions de demande d’enregistrement
II.3- La composition du dossier d’enregistrement
II.4-Avis de la commission d’AMM .
III – LA QUALITE DES MEDICAMENTS GENERIQUES
III.1-Audit qualité
III.2- L’assurance qualité
III.3-Le contrôle de qualité
III.4-Les bonnes pratiques de fabrication
IV- DENOMINATION DES MEDICAMENTS GENERIQUE
V – DROIT DE SUBSTITUTION
V.1 – La substitution génériques : une véritable politique au niveau mondial
V.2-La stratégie Américaine
V.3-L’expérience Française
V.4-Le contexte national
V.5-Prescription en DCI
V .6-La position des différents acteurs de santé
V.6.1- Les médecins
V.6.2- Les pharmaciens
V.6.3- Les patients
VI- LES PROBLEMES POSES PAR LA SUBSTITUTION DES GENERIQUES : PROBLME DE RESPONSABILITE
VI.1- Les domaines d’engagement de cette responsabilité
VI.2- La part de responsabilité du médecin et du pharmacien
VI.3- Problèmes d’opposition médecin-pharmacien
VI.4- La rémunération du pharmacien
CHAPITRE IV : ASPECT SOCIO-ECONOMIQUE
I ‐ LE MARCHE DES MEDICAMENTS GENERIQUES
I.1-Les laboratoires fabricants
I.2- Les différents types de génériques commercialisés au Maroc
I.2.1-Génériques fabriqués sous licence
I.2.2-Génériques importés
I.2.3-Génériques locaux
I.3-L’évolution du marché des génériques
II ‐ INTERET DES MEDICAMENTS GENERIQUES AU MAROC
II.1‐Apport thérapeutique
II.2Intérêt économique
II.2.1Le prix des génériques
II.2.2-Intérêt pour l’industrie pharmaceutique locale
II.2.3-Intérêt pour le pharmacien d’officine
II.2.4-Intérêt pour le ministère de la santé
II.2.5-Interêt pour l’hôpital
II.2.6-Intérêt pour les caisses de prévoyance sociale les mutuelles et les assurances
II.2.7-Interêt pour les patients
III ‐ GENERIQUES ET RECHERCHE
IV‐ LA POLITIQUE D’ENCOURAGEMENT DES MEDICAMENTS GENERIQUES
IV .1-La stratégie gouvernementale
IV.2-Le prix des médicaments génériques
IV.3-Les mesures facilitant les conditions d’enregistrement
IV.4-Les mesures incitatives par rapport aux différents acteurs de santé
IV.4.1Les laboratoires pharmaceutiques
IV.4.2- Les grossistes répartiteurs
IV.4.3- Les médecins
IV.4.4- Les pharmaciens
IV.4.5- Le ministère de la santé
IV.4.6- Les patients
IV.4.7- Les caisses de prévoyance sociale, les mutuelles et les assurances
IV.5‐Le droit de substitution
PARTIE II : TRAVAIL PERSONNEL
I – CADRE ET METHODES D’ETUDE
I.1-Cadre d’étude
I.2-Méthodes d’étude
I.2.1-Le type d’étude
I.2.2-La population d’étude
I.2.3-Echantillonnage
I.2.4-La collecte des données
I.2.4.1-Le matériel
I.2.4.2-Le déroulement de l’enquête
I.2.4.3-Traitement des données
II‐ QUELQUES DIFFICULTES RENCONTREES
III‐RESULTATS ET INTERPRETATION
III.1‐Définition et intérêt du médicament générique
III.1.1‐Répartition des pharmaciens selon la définition du médicament Générique
III .1.2- Répartition des pharmaciens selon la définition de la bioéquivalence
III.1.3Répartition des pharmaciens selon le classement des critères d’un générique
III.1.4Répartition des pharmaciens selon le classement des intérêts d’un générique
III.2- La part des génériques dans le marché marocain
III.2.1Répartition des pharmaciens selon le point de vue sur la part des générique dans le marché marocain
III.2.2Répartition des pharmaciens en fonction du pourcentage de délivrance des génériques à l’officine
III.3- La prescription des médicaments génériques
III.4- La dispensation des médicaments génériques
III.4.1- Répartition des pharmaciens en fonction des différentes raisons de la dispensation des génériques
III.4.2-Répartition des pharmaciens selon les facteurs défavorisant la dispensation des génériques
III.5- La substitution à l’officine
III.5.1- Répartition des pharmaciens selon les raisons de substitution à l’officine .
III.5.2- Participation du pharmacien à l’économie de la santé à travers le droit de substitution .
III.5.3- Les exigences du pharmacien pour l’autorisation du droit de substitution.
IV – DISCUSSION
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
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