Soutenance mémoire
Le vieillissement des populations actuellement observé au niveau mondial est accompagné d’une forte augmentation des maladies liées à l’âge, dont les maladies neurodégénératives. L’une de ces pathologies est la maladie d’Alzheimer (MA), responsable de 70% des cas de démence chez les personnes âgées. Décrite pour la première fois il y a plus de 100 ans, la MA est caractérisée sur le plan clinique par une atteinte cognitive, incluant en particulier des troubles mnésiques. D’un point de vue histologique, sont retrouvés au niveau cérébral, en post mortem, chez des patients atteints de la MA, des plaques séniles constituées de protéines amyloïdes bêta (Aβ) ainsi que des amas fibrillaires intra-neuronaux dont la protéine tau du cytosquelette est anormalement phosphorylée. Sur le plan thérapeutique, l’arsenal actuellement disponible demeure encore très pauvre, et son efficacité fortement contestée. C’est pourquoi de nouvelles cibles et stratégies thérapeutiques sont actuellement à l’étude, dont les composés MTDL « Multi Target Directed Ligands » qui agissent sur plusieurs cibles de manière simultanée.
Historique
En 1901, le médecin Allemand Aloïs Alzheimer (1864-1915), en exercice à l’hôpital spécialisé des maladies mentales et épileptiques de Francfort, décrit chez une patiente âgée de 48 ans, nommée Auguste Deter, une atteinte des fonctions cognitives présentant une symptomatologie variée. Madame Auguste D. a développé au début de sa maladie des comportements incohérents et imprévisibles comme une jalousie envers son mari, elle cachait des objets dans son appartement, elle avait des hallucinations et avait l’impression que quelqu’un voulait la tuer. Le Dr Alzheimer a diagnostiqué chez cette patiente une dégradation de la mémoire ; quand on lui présentait des objets qu’elle revoyait un petit instant plus tard, elle oubliait les avoir vus une première fois. Elle avait des difficultés à la compréhension allant jusqu’à l’aphasie (difficultés à comprendre, parler, lire ou écrire). Madame Auguste D. était également désorientée. La symptomatologie d’Auguste Deter correspondait à ce qu’on appelait à l’époque la démence, mais du fait de son âge relativement jeune, on qualifia son état de démence présénile. En 1906, à la mort d’Auguste Deter des suites d’une septicémie, Aloïs Alzheimer, qui avait toujours suivi le cas de cette patiente obtint de la famille de pratiquer une autopsie. Le Dr. Alois Alzheimer exerçait alors, à Munich, à la clinique psychiatrique royale qui était dirigée par le Professeur Emil Kraepelin, et ce depuis 1903. Grâce à une technique histologie d’imprégnation argentique effectuée sur le cerveau de la défunte Auguste D., il a pu mettre en évidence par observation au microscope deux types de lésions caractéristiques : des plaques séniles, ainsi que des amas anormaux de fibrilles intra-neuronales. Alzheimer publia un article en 1907 (traduction anglaise (Alzheimer et al., 1995) décrivant le cas de sa patiente, sans identifier la maladie. Cette maladie a été définie dans un premier temps comme une démence du sujet jeune, rare et dégénérative, les démences vasculaires du sujet âgé étaient alors définies comme les démences séniles. C’est le professeur Kraepelin qui individualise cette maladie dans son traité de psychiatrie et lui attribue le nom d’Aloïs Alzheimer. Aloïs Alzheimer est nommé directeur de la clinique psychiatrique de l’université Freidreich-Wilhelm de Breslau (Wroclaw en Pologne) en 1912, où il est mort le 15 décembre 1915 suite à une affection dégénérative.
Malgré la description histologique d’Aloïs Alzheimer, la plupart des psychiatres ont attribué durant les 50 ans à venir l’origine de symptômes similaires décrits chez d’autres patients au vieillissement normal. Ce n’est qu’en 1960 que la maladie d’Alzheimer est reconnue comme une maladie à part entière par la découverte de lien entre les déficits des fonctions cognitives et la quantité de plaques et les amas de fibrilles. L’avancée des moyens de recherche scientifiques dans les années 70 a permis aux chercheurs de porter un nouvel intérêt à la MA (Terry et al., 1973). Dans les années 80, les chercheurs ont beaucoup étudié les plaques amyloïdes ainsi que les fibrilles (protéine tau), et les ont principalement mises en cause de la MA (Glenner and Wong, 1984). D’ailleurs ces premières études ont permis d’aboutir à un lien génétique dans la MA pendant les années 90. En effet, un lien a été établi entre la survenue précoce de la MA et une forme mutante de l’apolipoprotéine E (ApoE), qui est une protéine nécessaire au catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides (Diedrich et al., 1991). En dépit l’intérêt porté à l’étude de la maladie depuis les années 70, le premier traitement de la MA n’a été commercialisé qu’en 1994. Ces traitements reposent sur l’hypothèse de la mise en cause du système cholinergique dans les troubles cognitifs. En effet, le taux d’acétylcholine augmente au niveau du cerveau lorsque des animaux effectuent des tâches mnésiques et la modulation négative de ce système induit des troubles cognitifs. Le premier médicament mis sur le marché était la tacrine, un inhibiteur de l’acétylcholinestérase, qui permet d’augmenter la biodisponibilité du neurotransmetteur acétylcholine au niveau des fentes synaptiques (Crismon, 1994), elle a été retirée du marché en 2004 en raison de sa toxicité hépatique.
La maladie d’Alzheimer
Epidémiologie
La maladie d’Alzheimer considérée à l’heure actuelle, contrairement à ce que pensait le professeur Kraepelin au début du XXème siècle, est une pathologie commune du sujet âgé. C’est la maladie la plus fréquente des démences, puisqu’à elle seule représente environ 70% des cas de démence chez les personnes âgées (Alzheimer’s Association, 2014; Fratiglioni et al., 1999; Small et al., 1997). Selon les données épidémiologiques de l’Organisation Mondiale de la Santé, 35,6 millions de personnes étaient atteintes de cette maladie en avril 2012, et du fait du vieillissement de la population mondiale, ce nombre devrait atteindre 70 millions en 2030 (Castellani et al., 2010).
La prévalence de la maladie augmente avec l’âge des patients. Ainsi, une étude suédoise a démontré que cette prévalence est de 13% chez les sujets âgés de 77 à 84 ans, et de 48% chez les sujets âgés de plus de 95 ans (von Strauss et al., 1999). Un classement de la pathologie en fonction de l’âge de son apparition a été établi. En effet, dans environ 95% des cas, la maladie apparaît après l’âge de 65 ans, c’est la forme sporadique de la MA ou la forme d’apparition tardive. Dans les 5% des cas restant, la maladie survient avant l’âge de 65 ans, et cette proportion représente les cas familiaux, ou MA d’apparition précoce. Actuellement la majeure partie des patients atteints de la MA sont des habitants des pays développés, néanmoins avec l’émergence de pays en voie de développement comme la Chine et le Brésil, l’incidence de la MA ne cessera d’augmenter avec le vieillissement des populations. C’est pourquoi la prise en charge de cette forte population dépendante est un lourd fardeau pour les collectivités.
Les coûts engendrés sont variables selon les stades de la maladie et les pays. Par exemple, une étude Canadienne (Hux et al., 1998) effectuée en 1998 sur les données de l’Etude sur la santé et le vieillissement (ESV) a démontré que le coût de la prise en charge des patients dépend de différents paramètres, comme le type d’hébergement du patient, en institution ou à son propre domicile, et le degré de sévérité de la maladie. D’ailleurs, le placement en institution représente 84% du coût au stade avancé de la maladie, quant aux patients vivant encore chez eux, le recours aux soins prodigués par les services communautaires représente la majeure partie de dépenses. A titre d’exemple, le coût de soin d’un patient atteint de la MA au stade léger était estimé à 9 451 dollars canadiens($) par an, alors que la prise en charge d’un patient au stade avancé de la maladie coûte 36 794 $ .
Il est important de souligner que le coût de la médication n’évolue pas fortement avec le déclin de la maladie, puisque ce coût est de 226$ par an pour un patient au stade léger, et de 310$ au stade avancé. Une étude similaire américaine (Moore et al., 2001), ayant pris en compte le coût en personnel soignant, a révélé une augmentation des coûts de prise en charge des patients en fonction du stade de la maladie, le coût d’accès aux soins estimé pour un patient au stade léger de la maladie est de 12 995 $ américains, et de 27 836 $ pour un patient au stade avancé. Les dernières données épidémiologiques montrent que la MA a coûté au niveau mondial 604 milliards $ américains en 2010 (Wimo et al., 2013). Les données sur le coût global de la MA en France, d’après EuroCoDe (European Collaboration on Dementia, ([CSL STYLE ERROR: reference with no printed form.]) par patient et par an, en 2008, l’estiment à 25 119 euros, et globalement 160 milliards d’euros en l’Union Européenne.
Facteurs de risques
Différents facteurs influencent la survenue de la MA. Avec les nouveaux comportements de la société actuelle, la diversification et le développement des moyens d’études, la liste est loin d’être exhaustive, puisque de nouveaux facteurs peuvent être encore définis. Ainsi, certains facteurs sont physiologiques comme l’âge et la génétique, alors que d’autres peuvent être liés au comportement comme la consommation de benzodiazépines
➤ L’âge : l’âge des patients est de loin le facteur de risque le plus important de la MA puisqu’il s’agit d’une pathologie du sujet âgé. La MA survient principalement à partir de l’âge de 65 ans, et sa prévalence augmente avec l’âge (von Strauss et al., 1999). Ainsi, une récente étude américaine montre l’importance de l’association entre l’âge et la MA (Panegyres et al., 2014). En effet, le suivi de cohortes de sujets âgés jusqu’à leur décès a démontré que le nombre de patients atteints de la MA est plus important chez les populations âgées. Cette étude rend davantage compte de l’interaction entre l’âge et la MA, puisqu’elle s’est concentrée sur des suivis de population de différentes origines.
➤ Le sexe : de manière intéressante la fréquence de survenue de la MA est différente chez les hommes et les femmes. En effet, il est établi depuis les années 90 que les femmes sont plus à risque de développer la maladie que les hommes (Gao et al., 1998). Cet effet est lié à l’espérance de vie qui est supérieure chez les femmes, puisqu’elles vivent plus longtemps que les hommes et vivent plus longtemps avec la maladie (Yang and Levey, 2015). Au-delà de l’espérance de vie, les deux sexes présentent des risques cliniques initiaux différents pour le développement de la MA. Ainsi, les femmes souffrent généralement de dépression avant la survenue de la pathologie, et présentent un risque plus élevé lorsqu’elles sont porteuses de l’allèle ApoE-Ɛ4, alors que les hommes majorent leur risque d’évolution vers la pathologie par un risque cardiovasculaire plus important(Kim et al., 2015). Certaines études qui prennent en compte les deux sexes quant à l’incidence de certains facteurs comme la dépression, l’allèle ApoE-Ɛ4 ou encore le mariage, montrent que les femmes sont plus sensibles que les hommes face à la MA (de Oliveira et al., 2014). De nombreuses études tentent également d’expliquer cette sensibilité différente des deux sexes à la pathologie par un facteur hormonal. En effet, les femmes atteintes de la MA présentent des taux d’estrogènes circulants et cérébraux inférieurs à ceux de sujets contrôles, et l’hormonothérapie substitutive semblent améliorer les fonctions cognitives (Vest and Pike, 2013). Cette même étude rapporte un effet protecteur similaire des hormones androgènes chez les hommes sur l’apparition de la MA. Néanmoins, certaines études ont démontré des effets controversés de l’hormonothérapie substitutive dus aux effets de randomisation ou à l’élément cognitif pris en compte (Haskell et al., 1997). D’autres facteurs de variabilité, comme le stress qui est plus important chez les femmes ou encore le taux de cortisol plus élevé chez les hommes, peuvent également constituer une source de vulnérabilité à la pathologie (Munro, 2014).
➤ Génétique : Les études menées sur des cas familiaux de la MA ont démontré que le risque de développer la maladie est important lorsqu’un parent de premier degré est atteint (Mayeux et al., 1991). De plus, au cours des études menées sur la physiopathologie de la MA, le lien a été rapidement établi entre la MA et des variantes génétiques du précurseur de la protéine amyloïde (APP) synthétisée au niveau cérébral (Tanaka et al., 1988). En effet, Chouraki a rapporté dans son étude que les facteurs génétiques les plus à risque de favoriser la MA sont les gènes de l’APP, la présénéline 1 et la présénéline 2, ces deux enzymes faisant partie du complexe de la sécrétase ɣ qui intervient dans le clivage de l’APP (Chouraki and Seshadri, 2014). D’autres gènes sont également mis en cause dans la MA, dont l’un des principaux est le gène de l’ApoE (apolipoprotéine E), protéine de métabolisme des lipides. Le lien entre les porteurs de l’allèle ApoE-Ɛ4 et la MA a été mis en évidence (Diedrich et al., 1991). Les patients présentent des manifestations physiopathologiques plus importantes comparés aux non porteurs de l’allèle ApoE-Ɛ4 (Abner et al., 2015).
➤ Pathologie cardiovasculaires et diabète : l’insuline, hormone à laquelle l’organisme devient insensible dans la pathologie du diabète de type 2, joue également un rôle très important au niveau cérébral. Cette hormone a des propriétés de facteur de croissance, et stimule ainsi l’activation des cellules souches, la croissance des dendrites, et la neuroprotection. Au cours de la MA, le cortex cérébral devient, comme dans le cas d’un diabète de type 2, insensible à l’insuline qui perd ainsi tous ses effets protecteurs (Hölscher, 2011). Cependant, malgré ce lien qui semble très pertinent entre l’insuline et la MA, le diabète constitue un facteur de risque pour la démence vasculaire, mais pas pour la MA (Hassing et al., 2002). D’autres études similaires ont démontré que le diabète ne constitue un facteur de risque pour la MA que lorsqu’il est combiné à d’autres facteurs de risque cardiovasculaire comme le tabac, l’hypercholestérolémie ou l’hypertension artérielle (Vagelatos and Eslick, 2013). Contrairement au diabète, les maladies cardiovasculaires sont un important facteur de risque de la MA (Jefferson et al., 2015). En effet, les facteurs de risques cardiovasculaires précédemment cités, sont des facteurs non seulement importants pour le diagnostic mais aussi pour la physiopathologie de la MA (O’Brien and Markus, 2014). Ainsi, il a été démontré que l’insuffisance cardiaque, par réduction du travail cardiaque qui devient incapable de bien perfuser l’ensemble de l’organisme, induit une hypo perfusion à l’origine d’hypoxie cérébrale et de formation de microemboles qui aboutissent à des dommages tissulaires. De manière similaire, les fibrillations auriculaires, les maladies coronariennes et les accidents vasculaires sont quant à eux responsables de perte neuronale et donc de neurodégénérescence, ces pathologies potentialisent également le processus amyloïdogénique de la MA et entravent sa clairance de la protéine amyloïde (Alosco and Hayes, 2015; de Bruijn and Ikram, 2014).
➤ Facteurs médicamenteux : Une récente étude française a démontré que plus de la moitié des personnes âgées atteintes de démence consomment des psychotropes : antidépresseurs, antipsychotiques, anxiolytiques et hypnotiques (Breining et al., 2016), et que 40% de cette population est consommatrice d’anxiolytiques et hypnotiques. Une étude similaire finlandaise a également montré les mêmes résultats de consommation de médicaments psychotropes chez cette même population, et a précisé que les patients atteints de la MA se voient souvent prescrire des benzodiazépines (BZD) au cours de l’année qui précède le diagnostic (Tolppanen et al., 2016). Au-delà de la prescription d’anxiolytique-BZD pendant la MA, certains auteurs décrivent cette consommation comme un facteur de risque du développement de la maladie. En effet, l’incidence de la démence et de la MA augmente chez les patients consommateurs de cette classe de médicament (Wu et al., 2009), particulièrement les BZD à longue durée d’action, ou à demi-vie longue (>20h). Billioti a décrit la même association entre l’incidence de la MA et la consommation de BZD, quelles que soient les durées et fréquences de consommation (Billioti de Gage et al., 2014). Les données de la littérature ne sont cependant pas unanimes. Ainsi, de récentes études n’ont pas démontré de lien entre la consommation à long terme de BZD, allant jusqu’à 11 ans avant le diagnostic de la démence, et la survenue de démence ou de MA. Un tel lien n’a pu être mis en évidence que chez les patients consommateurs de BZD depuis un moyen terme, soit environ 1 an avant le diagnostic (Gray et al., 2016; Imfeld et al., 2015).
➤ L’hygiène de vie : de nombreuses pathologies sont influencées par l’hygiène de vie des individus. En effet, comme pour les maladies pulmonaires, les cancers et les maladies cardiovasculaires par exemple, le tabac augmente le risque de survenue de la MA alors que ce risque est réduit lorsque les sujets arrêtent de fumer (Zhong et al., 2015). De plus, ce risque est d’autant plus important chez les patients porteurs de l’allèle ApoE-Ɛ4. De la même manière, les personnes qui pratiquent une moindre activité physique ou intellectuelle durant leur vie, présentent un plus fort risque de développer la MA (Friedland et al., 2001). Ces deux facteurs constituent également des facteurs de risques de maladies cardiovasculaires, qui sont également un facteur de risque de la MA. Par ailleurs, ces facteurs induisent un important stress oxydant au niveau de l’organisme pouvant être à l’origine de la physiopathologie amyloïde de la MA. De plus, la prévention du stress oxydant par une activité physique légère et régulière réduit les effets du stress oxydant et empêche le développement de certaines maladies comme la MA (Radak et al., 2008). Un autre facteur important pris en compte dans l’ensemble des études sur la MA est le niveau intellectuel ou le niveau d’éducation scolaire des sujets. En effet, dans les études cliniques, le niveau intellectuel des participants est toujours normalisé et apparié puisqu’il constitue lui-même un facteur de risque pour la MA. Le caractère protecteur de ce facteur serait dû à la constitution d’une réserve cognitive chez les patients d’un haut niveau intellectuel, et la mise en place de phénomènes cognitifs compensatoires qui préviennent l’apparition des symptômes de la maladie (Evans et al., 1997).
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Table des matières
Introduction
1. Historique
2. La maladie d’Alzheimer
1. Epidémiologie
2. Facteurs de risques
3. La clinique
3. La mémoire
4. Neuroanatomie de la mémoire et au cours de la MA
5. Physiopathologie de la MA
1. L’environnement cérébral
2. Les plaques séniles amyloïdes
3. Hyperphosphorylation de la protéine Tau
4. Hypothèse cholinergique
5. Dysfonctionnement des autres systèmes de neurotransmission dans la MA
6. Diagnostic
7. Traitements
Problématique
Résultats et discussion
1. Les nouvelles cibles thérapeutiques
1. Le système sérotoninergique
2. Nouvelle Stratégie thérapeutique
3. Rappel sur le développement d’un médicament
1. La phase exploratoire
2. La phase pré-clinique
3. La phase clinique
· La phase I
· La phase II
· La phase III
· La phase IV
4. Les MTDLs
1. Le donecopride
2. Le composé 7m
Conclusion
Annexes
Références
