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Environnement de la Pharmacovigilance en France
Le terme de Pharmacovigilance, néologisme inventé en France au début des années 1970 puis internationalisé, tient ses racines étymologiques du grec, « φάρμακον, pharmakon », au double sens de remède et de poison mais aussi du latin « vigilare » traduit par surveiller (3).
L’OMS définit la Pharmacovigilance comme « la science et les activités relatives à la détection, l’évaluation, la compréhension et la prévention des effets indésirables ou de tout autre problème liés aux médicaments » (21) définies par le Code de la Santé Publique (CSP) comme étant « une réaction nocive et non voulue à un médicament ou à un produit mentionné à l’Art. R. 5121-150 » (22). Elle représente la phase IV post AMM des essais-cliniques.
En effet, le développement d’un médicament découle d’une succession de phases dont la Pharmacovigilance est partie intégrante. La première phase est consacrée à la recherche fondamentale ayant pour but la découverte d’une molécule d’intérêt thérapeutique. Par la suite interviennent deux étapes clés que sont les études précliniques, permettant une première évaluation de l’efficacité et de la toxicité de la molécule sur des cellules en culture (in vitro) et chez l’animal (in vivo) puis les études cliniques dont les trois premières phases sont destinées à l’évaluation de la sûreté, de l’efficacité et de la tolérance du médicament développé (23).
Ces deux dernières étapes de développement sont cruciales dans l’établissement de la valeur thérapeutique d’un candidat médicament issus des phases de recherche expérimentale, l’élimination des substances les plus dangereuses et la détection des effets indésirables fréquents. De ce fait, elles permettent la constitution d’un rapport bénéfice-risque propre à une spécialité tenant compte de la gravité et du pronostic de la pathologie ciblée, du positionnement de la molécule dans la stratégie thérapeutique ainsi que de la toxicité intrinsèque de celle-ci. Le rapport doit être d’autant plus élevé que la maladie est bénigne.
Mais, bien que longues, rigoureuses et très réglementées, ces études demeurent insuffisantes pour définir le profil de l’ensemble des effets indésirables d’une substance active et ont leurs limites au regard des conditions strictes et standardisées dans lesquelles celles-ci sont réalisées.
En effet, en préclinique, les tests sont réalisés sur un nombre d’animaux et une durée d’observation limités. L’expérimentation animale est rationnalisée suivant les bonnes pratiques de laboratoire et la règle des « 3R », fondement de la démarche éthique appliquée à l’expérimentation animale en Europe et en Amérique du Nord. Cette dernière repose sur les trois principes de Réduction du nombre d’animaux en expérimentation, de Raffinement de la méthodologie utilisée et du Remplacement des modèles animaux (24). Elle limite donc la puissance des tests. Aussi l’extrapolation à l’Homme n’est pas toujours immuable.
Quant aux essais cliniques, ils ne portent pas sur un nombre conséquent de patients et la durée d’étude n’est pas suffisamment longue pour permettre de détecter tous les effets indésirables du produit étudié. Aussi les sujets à risque sont écartés et le médicament testé isolément dans un environnement hospitalier maîtrisé (25). L’AMM d’un médicament est donc octroyée sur la base d’un rapport bénéfice-risque jugé favorable à la suite d’une évaluation qualitative et implicite menée selon le module 2 du CTD (26), résumé des résultats présentés dans les modules 3,4 et 5 pour une ou plusieurs indications spécifiées dans un contexte précis de respect des précautions d’emploi, des contre-indications et des interactions médicamenteuses.
Or, lors de la mise sur le marché d’un médicament, celui-ci peut être utilisé par une population beaucoup plus hétérogène, dans des conditions différentes de celles des études cliniques, parfois par des millions de patients et pendant des années. Ainsi, certains effets indésirables rares ou d’apparition tardive ne sont souvent détectés qu’à ce moment-là. Après Autorisation de Mise sur le Marché, la Pharmacovigilance prend alors le relais pour évaluer en continu la balance bénéfice-risque du médicament en conditions réelles d’emploi définies par l’AMM afin de s’assurer que les bénéfices demeurent toujours supérieurs aux risques.
Aussi, pour bien comprendre l’activité de Pharmacovigilance, il est fondamental de comprendre la notion d’effet indésirable qui lui est étroitement liée.
En effet, il existe différents types d’effets indésirables définis dans le CSP Art. R. 5121-152
(27) : O « Un effet indésirable inattendu est un effet indésirable dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspondent pas aux informations contenues dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) mentionné à l’Art. R. 5121-21. » (27)
O Un effet indésirable attendu, est par opposition un effet indésirable connu, plus ou moins fréquent, mentionné dans le RCP ou la notice patient.
O « Un effet indésirable grave est un effet indésirable létal, ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entraînant une invalidité ou une incapacité importantes ou durables, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation, ou se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale. » (27)
O Un effet indésirable non grave est un effet indésirable non listé dans les critères de gravité ci-dessus.
En France, selon l’étude prospective multicentrique EMIR (28) (29) conduite par le réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance entre 2006 et 2007, sur un échantillon représentatif de services de spécialités médicales court séjour de 63 services hospitaliers français, « on estime le nombre annuel d’hospitalisations dues à des effets indésirables de médicaments en France à 143 915, ce qui représente un taux d’incidence de 3,60%». (28) Mais, au-delà du constat de ces phénomènes iatrogènes potentiellement intrinsèques à la prise d’un médicament, cette étude a permis de réaffirmer qu’ils pouvaient résulter d’interactions médicamenteuses, de mésusages, d’abus, de surdosages, d’erreurs médicamenteuses ou encore d’utilisations hors-indications. De ce fait, la Pharmacovigilance, souvent envisagée en termes de surveillance post-commercialisation par la déclaration des effets-indésirables et par les essais cliniques de phase IV, a une portée beaucoup plus large englobant tous les aspects du cycle de vie d’un produit relatif à sa sécurité, sa qualité et indubitablement son rapport bénéfice-risque. Aussi, son impact significatif tant au niveau individuel que sociétal est essentiel au bon fonctionnement de tout système de santé.
L’ensemble de ses objectifs globaux sont énoncés dans le Module I des GVP (30) :
O Respecter les exigences légales relatives aux tâches et responsabilités en matière de Pharmacovigilance,
O Prévenir les effets indésirables chez l’homme résultant de l’utilisation de médicaments autorisés dans le cadre ou en dehors des termes de l’AMM ou de l’exposition professionnelle,
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O Promouvoir l’utilisation sûre et efficace des médicaments, notamment en fournissant en temps utile des informations sur la sécurité des médicaments aux patients, aux professionnels de la santé et du public,
O Contribuer à la protection de la santé des patients et de la santé publique.
En conséquence, un système de Pharmacovigilance efficace nécessite donc la participation active d’un ensemble d’acteurs responsables que sont les autorités réglementaires, les firmes pharmaceutiques, les établissements et les professionnels de santé, ainsi que les patients comme le définit la Directive 2001/83/CE (31).
La Pharmacovigilance française : son envergure institutionnelle européenne et nationale
D’un point de vue organisationnel et règlementaire, il est fondamental de comprendre que le système institutionnel français de Pharmacovigilance s’intègre dans une organisation européenne. En effet, la libre circulation de médicaments sur le sol européen demande une coopération étroite entre les états membres pour une harmonisation règlementaire des pratiques. Ainsi, afin de garantir la protection de la santé publique et assurer la disponibilité de médicament de haute qualité, sûrs et efficaces pour l’ensemble des citoyens européens, tout médicament doit faire l’objet d’une autorisation préalable de mise sur le marché au niveau national ou européen. Il existe actuellement quatre procédures d’enregistrement communautaires ou nationales définies par le Ministère des Solidarités et de la Santé (32) :
O « La Procédure Nationale, est une procédure d’autorisation de mise sur le marché (AMM) d’un médicament qui ne concerne qu’un seul Etat. »
O « La Procédure Centralisée, est une procédure européenne d’octroi d’une seule et même AMM, à un titulaire, pour un médicament, qui peut alors commercialiser dans l’ensemble des états de l’Union Européenne (UE). C’est la Commission Européenne (CE) qui délivre cette autorisation » L’utilisation de la procédure centralisée est obligatoire pour certains médicaments relevant du champ d’application du Règlement (CE) n° 726/2004. (33)
O « La Procédure de Reconnaissance Mutuelle, est une procédure d’autorisation permettant la reconnaissance par des états de l’UE de l’AMM d’un médicament déjà octroyée par un autre Etat de cette même communauté. »
O « La Procédure Décentralisée, est une procédure d’octroi d’AMM d’un médicament qui conduit à une autorisation simultanée et commune délivrée par plusieurs Etats membres de l’UE. »
En France, pour ces trois dernières procédures, l’autorisation est délivrée par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM).
Post-AMM, en raison de la structure à double échelle de l’UE, le système de Pharmacovigilance européen est la résultante de la collaboration de systèmes nationaux liés par de multiples relations interinstitutionnelles européennes ayant pour but de standardiser, optimiser et notamment perfectionner la pratique. (34)
Structurellement, ce système, association d’Autorités Nationales Compétentes et de l’EMA, est inclus dans un cadre législatif et exécutif représenté par la CE, le Conseil de l’Union et le Parlement Européen (PE) qui définit le cadre politique européen et adoptent les réglementations.
La Commission Européenne est l’organe exécutif politiquement indépendante de l’UE. Dans le cadre des grandes orientations fixées par le Conseil de l’Union, elle élabore et met en œuvre les politiques et actes législatifs adoptés par le PE et le Conseil. La Commission est organisée en services appelés Directions Générales, qui sont responsables de différents domaines d’action. La Direction Générale de la Santé et de la Sécurité alimentaire, DG SANTE, s’occupe des questions relatives à la réglementation des médicaments et notamment la mise en œuvre de la Directive 2001/83/CE. Elle est soutenue par un groupe d’experts, le Comité pharmaceutique, composé de représentants des États membres et de l’EMA.
L’Agence Européenne des Médicaments est l’autorité de santé chargée de l’évaluation scientifique, de l’autorisation et de la surveillance post-AMM des médicaments à usage humain et vétérinaire présents sur le marché européen. Aussi elle coordonne la communication de lignes directrices, de recommandations et de connaissances scientifiques les concernant dans chaque état membre dans un but de santé publique harmonisée. L’Agence est dirigée par son conseil d’administration composé de représentants des États membres, du PE et de la CE avec lesquels elle travaille en étroite collaboration lui conférant un rôle fondamental dans la coordination des activités de ce réseau. L’EMA compte 7 comités scientifiques dont le Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) sur lequel repose le système de Pharmacovigilance de l’UE.
Le PRAC ou Comité d’évaluation des risques en Pharmacovigilance en français est un comité de l’EMA créé en 2010 dans le but d’étayer le système de Pharmacovigilance européen. Celui-ci a un champ d’action très vaste et traite tous les aspects de la Pharmacovigilance. Il est responsable de l’évaluation des risques spécifiques aux médicaments commercialisés par la détection et l’analyse de signaux d’effets indésirables. De même, le PRAC est missionné de l’évaluation en continu de leur balance bénéfice-risque post-AMM. Aussi, il émet des recommandations au réseau règlementaire européen, dont le CHMP et le CMDh, en matière de planification de la gestion des risques des médicaments. Ce comité contribue également au développement de la transparence et l’implication accrue des professionnels de santé et des patients dans les processus décisionnels. Les Autorités Nationales Compétentes, désignées par chacun des états membres, forment un réseau à travers lequel l’EMA exerce son autorité. En effet, elles participent activement à la mise en œuvre et à l’exécution au niveau national des politiques et dispositions législatives, règlementaires et administratives européennes. Par ailleurs, leur obligation majeure est de surveiller la sécurité des produits de santé autorisés dans leur pays quelle que soit la procédure d’autorisation de mise sur le marché. (39)(40) A noter que pour chaque substance active autorisée dans l’Union Européenne selon une procédure d’enregistrement nationale, de reconnaissance mutuelle ou par une procédure décentralisée, un État Membre référent dans la gestion des signaux de Pharmacovigilance est désigné tous les quatre ans. (41) Aussi, leur positionnement à l’échelle nationale leur confère un statut privilégié dans la communication active établie avec les patients, associations de patients, professionnels de santé et titulaires d’AMM afin de collaborer à la sécurité d’emploi des médicaments. Dans ce sens, sa responsabilité s’étend à l’inspection des systèmes de Pharmacovigilance des laboratoires pharmaceutiques et ainsi à la prise de mesures appropriées. En France, le système national de Pharmacovigilance est piloté par l’ANSM sous la tutelle du Ministère chargé de la santé. Elle est notamment formée d’une commission d’évaluation initiale, d’une commission de suivi du rapport Bénéfice-Risque et de 15 comités scientifiques permanents. Elle est assistée par un réseau décentralisé de 31 Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV). (42)(43)
Une collaboration internationale est parallèlement établie avec l’OMS ainsi que les autres autorités de santé internationales. La Pharmacovigilance se présente donc comme un projet collaboratif à plusieurs échelles dans un but de transparence pharmaceutique, requis préalable à son efficacité.
L’Industrie pharmaceutique : acteur central aux obligations plurielles
Bien que les perspectives de l’industrie pharmaceutique, acteur clé du système de Pharmacovigilance, et des autorités de santé soient différentes, elles travaillent en étroite collaboration, dans une démarche rigoureuse et transparente, s’inscrivant dans une volonté déontologique commune d’accroître la qualité technique et éthique de la prise en charge médicamenteuse. La Pharmacovigilance est un enjeu essentiel pour l’industrie du médicament au regard de sa responsabilité réglementaire et morale de la mise sur le marché d’un médicament pour lequel la commercialisation représente d’important investissements économiques.
Cadre réglementaire de la Pharmacovigilance industrielle française
L’articulation de la dimension nationale et européenne de la Pharmacovigilance est observable dans la structure du cadre réglementaire qui légifère la pratique des laboratoires pharmaceutiques en France.
TEXTES EUROPEENS
Les exigences légales en matière de Pharmacovigilance européenne s’appliquent à tous les médicaments autorisés dans l’UE, qu’ils soient autorisés au niveau central ou national.
O Règlements et directives européennes
Le cadre juridique de la Pharmacovigilance dans l’UE est défini dans le Règlement (CE) n°726/2004 modifié par le Règlement (UE) n° 1235/2010, dans la Directive 2001/83/CE amendée par les Directives 2010/84/UE et 2012/26/UE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, et dans le Règlement d’exécution (UE) n° 520/2012.
O Good Pharmacovigilance Practices (GVP)
Afin de faciliter et harmoniser l’exécution des activités de Pharmacovigilance, l’EMA, en collaboration avec les autorités compétentes des Etats membres, a élaboré des lignes directrices en matière de Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance, appelées Good Pharmacovigilance Practices destinées aux principaux acteurs. A l’heure actuelle, elles s’organisent en deux types de chapitres, à savoir 12 modules généraux décrivant les processus globaux de la Pharmacovigilance européenne et 3 modules spécifiques détaillant les considérations spécifiques à une population ou à un produit.
O Code de la Santé Publique (44)
Créé une 1953, il détermine le champ du droit de la santé publique en France. Il se compose de six parties, elles-mêmes divisées en livres, titres, chapitres et articles. Les obligations des laboratoires pharmaceutiques en termes de Pharmacovigilance est détaillé à travers plusieurs articles présents dans la cinquième partie consacrée aux produits de santé.
O Lois, décrets, arrêtés et circulaires (45),(46)
La Loi n° 2011-2012 du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé, ainsi que le Décret n°2012-1244 du 8 novembre 2012 relatif au renforcement des dispositions en matière de sécurité des médicaments à usage humain soumis à AMM et à la Pharmacovigilance, sont les deux textes piliers de la législation française en terme de Pharmacovigilance.
O Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance (BPPV) (47)
En France, elles ont pour objectif de guider l’ensemble des acteurs du système de Pharmacovigilance en détaillant les obligations de chacun. Leur dernière mise à jour date du 2 février 2018. Le chapitre IV détaille le rôle du titulaire et de l’exploitant pharmaceutique. L’application des mesures françaises se réalisent au regard des dispositions prévues par les GVP.
Obligations et responsabilités relatives à la Pharmacovigilance
Toute entreprise du médicament, incluant les titulaires d’AMM et les entreprises ou organismes exploitant un médicament ou produit à usage humain, a l’obligation de mettre en place un système de Pharmacovigilance afin d’assurer le recueil, l’enregistrement et l’évaluation scientifique des informations relatives aux effets indésirables potentiellement dus à leurs médicaments, dans un but de prévention et de réduction des risques avec déploiement de mesures appropriées au besoin. Les BPPV précisent que toutes les activités relatives à la Pharmacovigilance doivent être réalisées sur le territoire national par l’exploitant d’AMM identifié par le CSP Art. R.5124-2 comme « le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché […], de l’autorisation temporaire d’utilisation […] soit, pour le compte de ce titulaire, par une autre entreprise ou un autre organisme, soit par l’un et l’autre, chacun assurant dans ce cas une ou plusieurs catégories d’opérations constitutives de l’exploitation du médicament ou produit ».
En France, l’articulation de la dimension nationale et européenne est observable dans la hiérarchie interne des entreprises pharmaceutiques. En effet, l’Art.48 du Règlement (CE) n° 726/2004 (33) et la Directive 2010/84/UE (49) transposés dans le CSP Art. R.5121-164 imposent au titulaire d’AMM la nomination d’une Qualified Person for Pharmacovigilance (QPPV), justifiant d’une expérience dans le domaine, résidant et exerçant dans un pays membre de l’UE ou de l’Espace Economique Européen afin d’assurer ses obligations et responsabilités liés à la Pharmacovigilance. Conjointement, le respect des exigences liées à la Pharmacovigilance en France est sous la responsabilité du Pharmacien Responsable (PR) comme défini dans le CSP Art. R. 5124-36 (50). Nommé par l’exploitant, il organise et surveille toutes les opérations pharmaceutiques de l’entreprise couvrant des responsabilités plus larges que celles des Qualified Persons fixées dans la réglementation pharmaceutique européenne. Aussi, afin de garantir la bonne application de l’ensemble des requis en matière de Pharmacovigilance, un Responsable de Pharmacovigilance (RPV) au niveau national, médecin ou pharmacien justifiant de qualifications appropriées, résidant et exerçant ses activités en France, est désigné de concert par l’exploitant et le Pharmacien Responsable avec lequel un lien fonctionnel est établi. Parallèlement le RPV est rattaché hiérarchiquement à la QPPV. A noter que le RPV peut se distinguer ou non de la QPPV et/ou du PR si les exigences sont respectées. Ses missions, miroir des exigences incombant aux entreprises en matière de Pharmacovigilance sont multiples comme détaillées dans le CSP Art. R.5121-164 (51) et le chapitre 4.8 des BPPV.
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Table des matières
INTRODUCTION
I. Système de Pharmacovigilance en Europe – Médicaments sous contrôle
I.1 La Pharmacovigilance : Un enjeu majeur de la sécurité patient
I.1.1 Naissance et développement de la Pharmacovigilance
I.1.2 Environnement de la Pharmacovigilance en France
I.1.3 La Pharmacovigilance française : son envergure institutionnelle européenne et nationale
I.2 L’Industrie pharmaceutique : acteur central aux obligations plurielles
I.2.1 Cadre réglementaire de la Pharmacovigilance industrielle française
I.2.2 Obligations et responsabilités relatives à la Pharmacovigilance
I.3 Gestion du risque en Pharmacovigilance, protection de la santé publique
I.3.1 Gestion des effets indésirables et des situations particulières
I.3.2 Gestion des signaux en Pharmacovigilance
I.3.3 Rapports périodiques de sécurité
I.3.4 Plan de gestion des risques
II. Système de Management Qualité en Pharmacovigilance (SMQ)
II.1 Définition, Concept et Culture d’un Système de Management Qualité
II.1.1 Orientation client
II.1.2 Leadership
II.1.3 Implication du personnel
II.1.4 Approche processus
II.1.5 Amélioration continue
II.1.6 Prise de décision fondée sur les preuves
II.1.7 Management des relations avec les parties intéressées
II.2 Système de Management de la Qualité en Pharmacovigilance
II.2.1 Champs d’application et Objectifs du Système Qualité en Pharmacovigilance
II.2.2 Mise en œuvre du Système de Management de la Qualité
III. Amélioration du Système Qualité de la Pharmacovigilance – Applications
III.1 Expression et formalisation du besoin d’amélioration
III.2 Cartographie du Système Qualité de la Pharmacovigilance
III.3 Amélioration du Pilotage – Pharmacovigilance System Master File
III.3.1 Analyse de la conformité du système – Méthode du Gap Analysis
III.3.2 Mise à jour du document descriptif de l’organisation du système de vigilance
III.4 Amélioration de la contractualisation – Maîtrise des prestataires et partenaires
III.4.1 SDEA – DMAIC
III.4.2 Risk Ranking and Filtering – Réconciliations de données de Pharmacovigilance.
III.4.3 Impact sur les SDEA et la maîtrise des données de sécurité
III.5 Apports du déploiement d’outils qualité au service du système de Pharmacovigilance
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
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