LA PHARMACOVIGILANCE DES ANTIRETROVIRAUX

Les médicaments utilisés

– La zidovudine : C’est un analogue structural de la thymidine, synthétisé en 1964 comme molécule anticancéreuse. C’est la molécule de choix pour la prévention de la transmission mère-enfant (PTME). Elle réduit de façon significative (de 2/3) la transmission de l’infection par le VIH, si elle est administrée à partir deuxième trimestre de la grossesse. Elle est le seul analogue ayant obtenu l’autorisation d’utilisation dans cette indication.
– La Didanosine : La ddI a été approuvée en 1996 par la FDA comme traitement de la première intention de l’infection VIH.
– La Zalcitabine : C’est un analogue nucléosidique pyrimidique qui était utilisé dans le traitement de l’adulte en association avec d’autres ARV. Cette molécule a été définitivement retirée du marché en janvier 2006 pour des raisons de toxicité neurologique (neuropathies périphériques) [7].
– La Stavudine : Cet analogue de la thymidine a une activité antirétrovirale voisine de celle de l’AZT dont elle est très proche structurellement mais moins myélotoxique. Son association avec de la ddI n’est pas recommandée en raison de la survenue plus fréquente de complications plus sévères (cytopathies mitochondriales notamment). L’association avec l’AZT est formellement contre indiquée en raison de la compétition intracellulaire induite pour la phosphorylation qui rend inefficaces les molécules.
– La Lamivudine : C’est l’analogue de la cytosine. La biodisponibilité par voie orale est de 50 % chez l’adulte. La prise lors d’un repas diminue de façon importante la concentration maximale.
– L’Abacavir : C’est l’analogue de l’adénine et précurseur de la guanine. Il est utilisé dans le traitement de l’adulte. Son association avec la Zidovudine et la Lamivudine est synergique [8].
– Le Ténofovir : Le ténofovir est l’unique analogue nucléotidique monophosphorylé, qui ne requiert que deux étapes de la phosphorylation par les kinases intracellulaires.
– L’Emtricitabine : C’est un analogue nucléosidique de la cytosine dont la structure est proche de celle de la Lamivudine. Il est surtout utilisé en association avec d’autres antirétroviraux dans le traitement des patients atteints par le VIH1.

Toxicité cellulaire et métabolique des ARV

      On distingue schématiquement les effets toxiques directs, propres des molécules (réactions d’hypersensibilité, toxicité mitochondriale, effets sur la différenciation cellulaire, troubles du métabolisme glucido-lipidique) et les effets indirects des associations de médicaments antirétroviraux (syndrome de restauration immunitaire, syndrome lipodystrophique, accidents cardiovasculaires liés aux troubles métaboliques). Il convient également de connaître les effets à court terme, moyen et long terme. En effet, les effets secondaires à court terme comme les nausées, troubles digestifs, vertiges et cauchemars sont parfois très gênants mais disparaissent le plus souvent en quelques semaines. Les effets à moyen terme, comme la toxicité mitochondriale des INTI (atteinte des tissus riches en mitochondries comme le foie ou les nerfs), ou à long terme, comme les troubles du métabolisme des lipides avec une modification inesthétique de la répartition des graisses (trithérapies en générale), sont eux le plus souvent permanents.

Toxicités métaboliques des ARV

L’acidose lactique C’est une complication de la toxicité mitochondriale qui est potentiellement fatale. La fonction de respiration cellulaire étant atteinte par l’inhibition de l’ADN-y mitochondriale, la cellule utilise la respiration anaérobie pour produire l’énergie nécessaire à son activité. Cette respiration en anaérobiose s’accompagne de la production de lactates qui peut atteindre 5mmol/l. Les signes de l’acidose métabolique sont banaux : fatigue, amaigrissement, vomissement, vertiges. La molécule la plus souvent incriminée est la Stavudine. Des facteurs de risque de l’acidose lactique ont pu être identifiés tel que l’âge.
Les lipodystrophies Cette appellation recouvre plusieurs syndromes qui peuvent coexister, lesquels correspondent à des troubles métaboliques des graisses. Les lipodystrophies sont dues à certains antirétroviraux (IP et INTI) agissant par des mécanismes différents. D’une part, on constate la perte de masse graisseuse ou lipoatrophie, affectant particulièrement le visage, les membres supérieurs et inférieurs, les fesses (elle ne doit pas être confondue avec le syndrome de dénutrition ou wasting syndrome). D’autre part on observe une obésité tronculaire ou lipohypertrophie avec graisse périviscérale, une hypertrophie mammaire et une masse graisseuse (bosse de bison) au niveau de la nuque. Enfin, la dyslipémie (anomalies des lipides sanguins) est parfois incluse, à tort, dans le terme de lipodystrophie. Elle est mise en évidence par le bilan lipidique avec dosage du cholestérol et des triglycérides dans le sang [12].

Les neuropathies périphériques

     Les molécules les plus concernées sont la ddC, la d4T et la ddI ; et les études de ces INTI sur les cellules nerveuses ont confirmé leur toxicité mitochondriale. Il s’agit d’une neuropathie axonale, sensitivomotrice ascendante, le plus souvent symétrique. Le patient se plaint de dysesthésies des orteils et de la plante des pieds. Les facteurs de risque sont l’âge, le diabète et l’immunodépression. En l’absence de modification thérapeutique, cette symptomatologie sera ascendante et fortement invalidante (douleur). Les facteurs de risque sont l’âge, les traitements neurotoxiques associés, le diabète et l’immunodépression. L’arrêt des INTI incriminés s’accompagne d’une stabilisation de la symptomatologie, voire d’une régression des troubles.

Complications liées à la restauration immunitaire

     Dans certains cas, l’ascension des cellules T CD4 sous trithérapie efficace peut être à l’origine d’une « pathologie de restauration immune » [29]. Dès les premiers mois de restauration de la réponse immune, on assiste à une exacerbation paradoxale des pathologies infectieuses préexistantes (infection par le bacille tuberculeux, mycobactéries atypiques, cytomégalovirus, cryptocoque). La restauration immune est également à l’origine d’une dégradation de la situation hépatique (majoration de la cytolyse, insuffisance hépatocellulaire) chez les patients co-infectés par le VIH et un virus hépatotrophe et non traités pour leur hépatite chronique. La restauration a été rendue responsable de pathologies auto-immunes : syndrome ressemblant à la sclérose en plaque, thyroïdite de Hashimoto et surtout maladie de Basedow [30]. Tous ces effets indésirables constituent un frein pour un traitement efficace du SIDA avec les ARV. Ainsi, il est nécessaire d’avoir une pharmacovigilance particulière pour ces types de médicaments.

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Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LE SIDA ET LES ANTIRETROVIRAUX
1- Situation Epidémiologique
2- Modes de transmission du VIH
3- Prévention du VIH/SIDA
4- Classification des antirétroviraux
4-1 Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
4-1-1 Mécanisme d’action
4-1-2 Pharmacocinétiques
4-1-3 Les médicaments utilisés
4-2 Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
4-2-1 Mécanisme d’action
4-2-2 La pharmacocinétique
4-2-3 Les médicaments utilisés
4-3 Les inhibiteurs de la protéase (IP)
4-3-1 Le mécanisme d’action
4-3-2 La pharmacocinétique
4-3-3 Les médicaments utilisés
4-4 Les nouvelles classes d’antirétroviraux
4-4-1 Les inhibiteurs de l’intégrase virale
4-4-2 Les inhibiteurs de fusion
5- Les effets indésirables des antirétroviraux
5-1- Toxicité cellulaire et métabolique des ARV
5-1-1 Toxicité mitochondriale
5-1-1-1 Physiopathologie de l’atteinte mitochondriale
5-1-1-2 Effets secondaires
5-1-1-3 Les facteurs de risque de l’atteinte mitochondriale
5-1-2 Toxicités métaboliques des ARV
5-1-2-1 L’acidose lactique
5-1-2-2 Les lipodystrophies
5-2 Les complications graves des traitements antirétroviraux
5-2-1 Toxidermies
5-2-1-1 L’exanthème maculopapuleux
5-2-1-2 Syndrome de Stevens Johnson et de Lyell
5-2-1-3 Syndrome de l’hypersensibilité médicamenteuse
5-2-2 Complications hématologiques
5-2-2-1 Cytopénies
5-2-2-2 Saignements chez les hémophiles
5-2-3 Complications neuromusculaires
5-2-3-1 Les myopathies
5-2-3-2 Les neuropathies périphériques
5-2-3-3 Syndrome de Guillain-Barré
5-2-3-4 Le système nerveux central
5-2-4 Complications cardiovasculaires
5-2-4-1 Complications cardiovasculaires liées à l’athérome
5-2-4-2 Les myocardiopathies
5-2-5 Complications rénales
5- 2-6 Les hépatites médicamenteuses
5-2-6-1 Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et les hépatites
5-2-6-2 Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et les hépatites
5-2-6-3 Les inhibiteurs de la protéase et les hépatites
5- 2-7 Complications pancréatiques
5- 2-7-1 Les pancréatites médicamenteuses
5-2-7-2 Pancréas et hypertriglycéridémie
5- 2-8 Le diabète
5-2-9 Complications liées à la restauration immunitaire
DEUXIEME PARTIE : IMPORTANCE DE LA PHARMACOVIGILANCE DANS L’UTILISATION DES ANTIRETROVIRAUX
1-Historique et le pourquoi de la pharmacovigilance
2-Définitions et Terminologies
2-1 Définition et objectifs de la pharmacovigilance
2-1-1 Définition
2-1-2 Objectifs
2-2 Produits de santé
2-3 Le médicament
2-4 Les effets indésirables
2-5 Notification
2-6 L’imputabilité
2-7 Le signal
2-8 L’alerte
2-9 Prévisibilité
2-10 Evitabilité
3- Techniques de détection des effets indésirables
4- Classification des effets indésirables
4-1 Classification des effets indésirables selon leur mécanisme de survenue
4-2 Classification des effets indésirables selon leur gravité
5- Facteurs de risques des effets indésirables
5-1 Les facteurs de risques liés à l’individu
5-2 Les facteurs de risques liés au médicament
5-3 Les facteurs de risques liés à l’environnement
6- Modèle d’Organisation d’un système de pharmacovigilance
6-1 Le centre national de pharmacovigilance
6-2 Les centres régionaux de pharmacovigilance
6-3 Le comité technique de pharmacovigilance
6-4 La commission nationale de pharmacovigilance
7- Modalité de notification des effets indésirables par les professionnels de santé
8- Importance de la pharmacovigilance dans la gestion des effets indésirables des antirétroviraux
8-1 Variété des effets indésirables des antirétroviraux
8-2 Importance de la pharmacovigilance
CONCLUSION
REFERENCES

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