La peau pour étudier la SLA

La peau pour étudier la SLA

SLA sporadique

La forme sporadique correspond à la vaste majorité des cas, soit de 90 à 95 %.22 Il n’y a pas d’antécédents familiaux de SLA, et ce sur 3 générations, lorsque les cas sont classés comme sporadiques. Les causes favorisant l’apparition de cette forme de la maladie semblent être multifactorielles, dont plusieurs facteurs étant de nature environnementale. Parmi ces éléments, plusieurs facteurs ont été étudiés, comme la cyanotoxine β-NMéthylamino-L-alanine (BMAA)23, les métaux lourds tels que le plomb, le mercure et le sélénium, ainsi que l’exposition aux pesticides. Les liens de causalité ne sont cependant pas encore clairement établis.24 Il existe également d’autres causes possibles qui seraient également associées à la SLAs. Par exemple, des traumatismes crâniens, la diète, ainsi que des facteurs de comportement et d’occupation.25 Pour qu’une forme de SLA soit dite sporadique, les générations précédentes ne doivent pas présenter de mutations au niveau des gènes présentés à la figure 1.2.26 Certains cas de SLAs pourraient cependant être des cas de SLAf pour lesquelles il n’y a pas d’antécédents familiaux, de par une pénétrance des mutations inférieure à 100 %, ou par des familles contenant peu d’individus.27 Des chercheurs ont élaboré un modèle statistique permettant de déterminer les pourcentages de SLAs et SLAf en fonction de la taille des familles ainsi que de la pénétrance. En fonction de ces deux paramètres, le nombre de cas sporadiques en apparence varie grandement. Selon ce modèle, un variant avec une pénétrance de 0,5 causera une SLAs apparente dans 12 % des cas dans une famille de 10, alors que le pourcentage est de 80 % si la taille de la famille est d’un seul individu.27 Une pénétrance faible d’un gène causant la SLA et une famille de petite taille feront donc en sorte que des cas de SLAf ne seront pas visibles.28 Selon certaines études, dans 50 à 75 % des cas de SLAf, seulement deux membres de la famille étaient atteints.29,30 Ce faible nombre d’individus atteints dans une même famille permet de constater la complexité de la détection de cas familiaux et permet d’expliquer le nombre élevé de cas apparemment sporadiques. Dans une famille, une personne d’une génération antérieure peut également être décédée d’une autre cause que la SLA avant l’apparition des premiers symptômes. De ce fait, les générations futures peuvent être porteuses de mutations connues causant la SLA sans pour autant avoir connaissance de cas familiaux. Un manque d’informations sur les antécédents familiaux mène donc à une mauvaise stratification des patients.26

Caractéristiques pathologiques de la SLA

La SLA entraîne la dégénérescence et la mort des MNs du cerveau et de la ME. Elle s’accompagne de neuroinflammation qui se caractérise par l’infiltration de cellules immunitaires, de même que par l’activation des microglies et des astrocytes.Par exemple, des recherches ont montré que les astrocytes sécrèteraient des facteurs neurotoxiques qui entraîneraient sélectivement la mort des neurones moteurs.33 Par ailleurs, les oligodendrocytes auraient également un rôle à jouer dans la pathologie de la SLA.34.L’agrégation de protéines cytoplasmiques est une caractéristique commune aux cas de SLA familiale et sporadique. Notamment, plus de 90 % des patients SLAs présentent une délocalisation de la protéine TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43), en plus de tous les patients SLAf à l’exception des cas positifs SOD1.35. Habituellement, cette protéine se retrouve majoritairement dans le noyau des cellules. Chez les patients SLA, TDP-43 se retrouve en plus grande proportion dans le cytoplasme et elle a tendance à former des agrégats.36,37 Les causes et les conséquences de cette délocalisation sont cependant encore obscures et peu connues.38 Il a aussi été observé que les inclusions cytoplasmiques de la protéine TDP-43 sont ubiquitinée dans les neurones moteurs de la moelle épinière.39 Le système nerveux central (SNC) serait d’ailleurs particulièrement sensible au mauvais repliement de cette protéine.40 Un mauvais fonctionnement de la voie ubiquitine pourrait par ailleurs être impliqué dans la SLA, de même que pour d’autres maladies neurodégénératives.41 Des recherches ont également été menées sur les neurofilaments, et il semblerait que les niveaux des chaînes légères et lourdes dans le liquide cérébro-spinal pourraient être utilisés comme de potentiels biomarqueurs de la SLA.42
Comme pour la forme familiale de la maladie, la protéine SOD1 est aussi impliquée dans un certain nombre de cas.43 Cette protéine adopte souvent un mauvais repliement dans la SLAf. Certaines mutations du gène entraînent des changements au niveau de la conformation de SOD1, qui sont toxiques pour l’organisme, et qui pourraient être responsables du déclenchement de la maladie.44 Des recherches ont également démontrées que ces mauvais repliements étaient également retrouvés dans des cas de SLAs.43,45

Traitements disponibles

Il n’existe à l’heure actuelle aucun médicament efficace permettant de guérir la SLA.46 Cependant, un seul médicament est présentement utilisé pour prolonger la vie des patients : le Riluzole. Son efficacité est toutefois très limitée, puisqu’il permet uniquement de prolonger l’espérance de vie de certains patients de deux à trois mois.47 Le fonctionnement de ce médicament est aussi toujours mal compris et il n’est pas clair si le médicament fonctionne uniquement chez certains groupes de patients ou s’il fonctionne uniquement sur des cas qui sont encore en début de progression.48 Un nouveau médicament, Edaravone (Radicava), vient récemment d’être approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis pour le traitement de la SLA. Il était déjà approuvé depuis deux ans au Japon et en Corée du Sud.Cependant, son efficacité est limitée, tout comme le Riluzole, et les résultats ne sont pas probants.Le faible nombre de substances thérapeutiques en essais présentement est d’une part dû au faible nombre de cibles validées pour de potentiels médicaments, et d’autre part à l’absence de biomarqueurs, qu’ils soient pour stratifier adéquatement les patients, pour détecter précocement la maladie et pour suivre la progression de la maladie lors d’étude cliniques.51,52 Pour qu’une étude clinique soit significative, il est nécessaire d’avoir des groupes contenant des individus présentant des manifestations similaires de la maladie ainsi que des marqueurs prédictifs de l’évolution de la maladie autre que la survie des patients. Chez les patients atteints de la SLA, le diagnostic parfois incertain et le manque de biomarqueurs fiables pour stratifier les patients rendent difficile la formation de groupes homogènes.De plus, le diagnostic peut prendre jusqu’à un an avant d’être posé par le neurologue, ce qui retarde significativement l’entrée dans une étude clinique ou un traitement à l’aide du Riluzole.
Différentes recherches se font actuellement afin de trouver de nouveaux composés qui pourraient s’avérer efficaces. Des chercheurs étudient l’effet de différents facteurs de croissance, comme l’insulin-like growth factor (IGF) ou le brain-derived growth factor, sur des modèles reproduisant la SLA. Les effets positifs qui étaient observés dans les modèles n’ont malheureusement pas montré de résultats significatifs lors d’études cliniques chez l’humain.46,55,56 Une autre approche présentement étudiée est l’utilisation de cellules souches pour fournir aux cellules les facteurs trophiques nécessaires ainsi que pour préserver ou remplacer des cellules qui pourraient être endommagées.
Il reste donc beaucoup de chemin à parcourir avant de parvenir au moment où un médicament efficace sera disponible. De nombreuses recherches se font présentement pour découvrir de nouvelles cibles sur lesquelles des substances thérapeutiques pourraient agir. Parmi les cibles ou les avenues étudiées, il est possible de retrouver des cibles du glutamate, l’accumulation, l’agrégation et l’élimination de protéines, les espèces réactives d’oxygènes, l’inflammation, les cibles d’ARN, les facteurs de croissance, la thérapie cellulaire à l’aide de cellules souches, les vaccins, ou les muscles.

Table des matières

Résumé
Abstract
Liste des tableaux
Liste des figures
Liste des abréviations et des sigles
Remerciements
Avant-propos
Chapitre 1 : Introduction
1.1 La sclérose latérale amyotrophique
1.1.1 Description générale de la maladie
1.1.2 SLA familiale
1.1.3 SLA sporadique
1.1.4 Caractéristiques pathologiques de la SLA
1.1.5 Traitements disponibles
1.1.6 Biomarqueurs et méthodes de diagnostic
1.2 La peau pour étudier la SLA
1.2.1 Lien entre la peau et le SNC : le développement embryonnaire
1.2.2 Avantages et inconvénients d’étudier la peau
1.3 La peau
1.4 Le génie tissulaire
1.5 Spectroscopie infrarouge
1.5.1 Théorie et fonctionnement
1.5.2 Utilité en chimie
1.5.3 Utilité en biologie
1.5.4 Application possible avec les peaux reconstruites
1.6 Problématique et hypothèse de recherche
1.6.1 Problématique
1.6.2 Hypothèse de recherche
1.6.3 Objectifs de recherche
1.6.4 Impact des potentielles découvertes sur le diagnostic de la maladie
Chapitre 2 : Differential diagnosis of idiopathic amyotrophic lateral sclerosis using Fourier-transform spectrochemical analysis of patient-derived skins
2.1 Résumé
2.2 Abstract
2.3 Introduction
2.4 Materials and methods
2.4.1 Subjects, cells isolation and culture
2.4.2 Tissue–engineered skin production
2.4.3 Fourier-transform infrared spectroscopy analysis
2.4.4 ELISA
2.5 Results
2.5.1 FTIR spectroscopy analysis of the TES structural properties
2.5.2 PCA and HCA analysis
2.6 Discussion
2.7 Acknowledgements
2.8 Author contributions
2.9 References
Chapitre 3 : Discussion
Chapitre 4 : Conclusions et perspectives
Bibliographie .

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