L’accumulation de PrPsc et la formation de substance amyloïde

Le rôle physiologique de la PrPc

Alors que de nombreuses études se sont penchées sur le rôle pathologique des PrPsc, le rôle physiologique de la PrPc n’a pas été clairement établi (Williams, et al. 2011). Un rôle potentiel dans la neuroprotection et la survie cellulaire a souvent été évoqué, de même qu’un rôle dans la réponse immunitaire. Cependant, la façon dont ces deux fonctions interviennent lors de réponse auto‐immune demeure peu claire.

Dans l’étude de Williams et al. (2011), un modèle murin de névrite optique auto‐immune a été utilisé avec des souris knock‐out (KO) invalidées pour le gène Prnp qui n’expriment pas de PrPc, des souris surexprimant la PrPc et des souris de phénotype sauvage. Une exacerbation de la névrite optique, tant sur le plan clinique que lésionnel, a été observée pour les souris PrPc‐KO et celles surexprimant la PrPc. Toutefois, une protection significative des cellules ganglionaires de la rétine a été notée pour les souris surexprimant PrPc. A l’inverse, les souris PrPc‐K0 montrent plus de neurodégénérescence que les sauvages. De telles observations suggèrent une fonction neuroprotectrice de la PrPc indépendante de sa régulation de la réponse immunitaire.

Les références de cette étude rapportent un nombre important de processus cellulaires dans lesquels la PrPc serait impliquée, tels que l’adhésion neuronale ou la neuritogénèse, qui correspond à la production de tout prolongement cellulaire d’un neurone. La PrPc serait aussi impliquée dans la survie cellulaire en prévenant l’apoptose; seules des expériences réalisées in vitro ont cependant montré un tel effet. Elle serait également le récepteur présumé degrand nombre de ligands, tels que la laminine, l’héparine ou des protéines synaptiques variées. Elle serait également nécessaire au maintient à long terme de la myéline. Enfin, la PrPc aurait un rôle dans la régulation du sommeil et dans les rythmes circadiens (Huber, et al. 1999).

La notion de souches de prions

Pour une maladie donnée, il n’existe pas un mais des prions. Dès 1976, Dickinson observe que deux isolats de tremblante inoculés à deux chèvres différentes donnent lieu à des signes cliniques extrêmement différents : soit un syndrome de somnolence, soit un syndrome prurigineux). Il pressent ainsi cette notion de souches. Celle‐ci est cependant relativement difficile à expliquer étant donné la nature exclusivement protéique de l’agent pathogène.

Les premiers éléments soutenant l’hypothèse selon laquelle la PrPsc pourrait servir de support à la définition de souches ont été apportés par l’étude de deux isolats de prions issus du vison et propagés sur hamsters. Les souches « drowsy » (léthargie) et « hyper » (hyperexcitabilité) entraînent chez le hamster l’accumulation de deux types de PrPsc biochimiquement différentes par leur solubilité, leur résistance à la protéinase K et leur profil de migration (Bessen and Marsh, 1992 ; 1994).

Des résultats similaires ont été obtenus avec différentes souches de tremblante (Bruce, 2003). Différents phénotypes cliniques observés lors de MCJ ont été associés à des PrPsc biochimiquement différenciables par le poids moléculaire des fragments et le ratio des trois glycoformes de la PrPsc après digestion par la protéinase K (Collinge et al. 1996). Il semble cohérent que la PrPsc serve de matrice pour la conversion de PrPc en PrPsc, et soit à l’origine de la création et de la propagation des souches de prion, via une transmission conformationnelle.

De la protéine PrPsc à la pathologie cellulaire

Il existe encore aujourd’hui de nombreuses incompréhensions pour expliquer le lien entre le changement conformationnel de la PrPc en PrPsc et la mort neuronale finale. Nous ignorons en effet si les lésions neuronales résultent de la perte de la fonction physiologique de la PrPc, si la PrPsc possède un réel caractère toxique ou bien s’il existe d’autres facteurs à découvrir. En outre, il demeure incertain si ces mécanismes de mort neuronale sont primaires ou consécutifs à d’autres atteintes tissulaires, telles que celle de la microglie ou la réponse astrocytaire.

De façon générale, une bonne corrélation anatomique et temporelle entre l’accumulation de PrPsc et l’apparition de neuropathie est observée, ce qui semble être en faveur du caractère neurotoxique de la PrPsc (Unterberger et al. 2005).

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INTRODUCTION
I. GENERALITES SUR LES ENCEPHALOPATHIES SPONGIFORMES TRANSMISSIBLES
I.1. Historique
I.2. Les caractéristiques communes aux encéphalopathies spongiformes transmissibles humaines et animales
I.3. Les prions
I.3.1. Définition
I.3.2. La PrPc
I.3.3. Les PrPsc
I.3.4. La conversion conformationnelle de PrPc en PrPsc
I.3.5. L’accumulation de PrPsc et la formation de substance amyloïde
I.3.6. la notion de souches de prions
I.3.7. la notion de barrière d’espèce
I.4. La pathogénie des maladies à prions
I.4.1. La transmission des maladies à prions
I.4.2. De la protéine PrPsc à la pathologie cellulaire
I.4.3. La sensibilité de l’hôte est influencée par son génome
I.5. Les encéphalopathies spongiformes transmissibles animales
I.5.1. Les encéphalopathies spongiformes transmissibles animales spontanée
I.5.2. Les encéphalopathies spongiformes transmissibles animales expérimentales
I.6. Les encéphalopathies spongiformes transmissibles humaines
I.7. Perspectives thérapeutiques des maladies à prions
II. PREREQUIS NECESSAIRES A L’ETUDE DE L’ATTEINTE OCULAIRE DES MALADIES A PRIONS
II.1. La rétine des mammifères
II.1.1. Un organe multicellulaire très organisé
II.1.2. Les différentes couches rétiniennes
II.1.3. Le concept de « rétine inversée »
II.1.4. Les cellules de la neurorétine
II.2. Méthodes diagnostiques et techniques expérimentales fréquemment utilisées dans les études concernées
II.2.1. Le diagnostic lésionnel histologique
II.2.2. Le bio‐essa
II.2.3. La recherche de PrPsc
II.2.4. L’électrorétinographie
III. LES REPERCUSSIONS OCULAIRES DES MALADIES A PRIONS
III.1. Les premières découvertes
III.2. Les résultats de l’examen ophtalmologique lors des maladies à prions chez
l’animal
III.2.1. L’examen de la fonction visuelle
III.2.2. L’examen des structures oculaires
III.3. La localisation des prions dans l’oeil
III.4. Aspects histologiques, immunohistochimiques et électrorétinographiques des rétinopathies lors de maladies à prions chez l’animal
III.4.1. Lors de tremblante
III.4.2. Lors d’encéphalopathie spongiforme bovine
III.4.3. Lors de maladie du dépérissement chronique des cervidés..
III.4.4. Lors d’encéphalopathie transmissible du vison
III.4.5. Lors d’encéphalopathie spongiforme des félins
III.5. La spectroscopie de fluorescence : une méthode diagnostique indirecte ?
III.6. La pathogénie des maladies à prions au niveau oculaire
III.6.1. La dissémination des prions du cerveau à la rétine
III.6.2. Les hypothèses concernant le rôle pathogène des prions au sein de l’oeil
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE