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augmentation du produit phosphocalcique [1, 2, 3, 11, 12,].
Il est généralement considéré comme facteur de risque lorsqu’il est supérieur à cinq million de moles par litre (5mmol/L) ou à soixante-dix milles milligrammes par litre (7000 mg/l). Une formule mathématique spécifique a été proposée dans la calciphylaxie. Elle tient compte de la parathormone et des phosphatases alcalines.
Elle est égale à 2 × (Ca × P-5) × phosphatases alcalines (PAL) × PTH/PTHN.
La calcification survient lorsque l’augmentation du produit phosphocalcique atteint un seuil critique qui autoriserait la formation de cristaux.
diminution des molécules inhibitrices de la calcification
Le processus de calcification n’est pas seulement un phénomène passif du aux dépôts des cristaux de calcium et de phosphore mais un processus actif impliquant l’activité cellulaire et la synthèse des protéines spécifiques [11].
Les principales molécules inhibitrices impliquées dans la calcification sont la protéine matricielle G1a, la Fétuine, l’ostéopontine, l’anhydrase carbonique de type II et les Pyrophosphates. Parmi ces protéines, seules la MGP et la Fétuine A ont été identifiées dans la physiopathologie de la calciphylaxie [2, 13].
Matrix gla protéine
La MGP ; protéine de 84 acides aminés et de poids moléculaire entre 11 et 14 kDa a été identifiée pour la première fois en 1983.Elle est secrétée principalement par les chondrocytes et les cellules musculaires lisses des parois vasculaires [11].La MGP n’est exprimée normalement que dans le cartilage, le muscle lisse, les vaisseaux normaux et dans les vaisseaux des plaques d’ACU. La MGP a pour rôle principal d’inhiber localement le développement des calcifications par inhibition directe de la précipitation de calcium. Elle fixe le calcium et le chélate sous la dépendante de la vitamine K [2]. Deux processus post-transcriptionnels sont nécessaires à la maturation et à l’activité « anti-calcification » de cette protéine une phosphorylation des résidus serine (3sur 5) et une carboxylation vitamine K dépendante des résidus glutamate (5sur 9) [11]. Plusieurs mécanismes peuvent expliquer le potentiel inhibiteur de la MGP :
Inhibition de la précipitation de l’hydroxyapatite par chélation du calcium au niveau des résidus glutamate
Augmentation de la clairance du calcium et du phosphore par formation de complexes circulants
Masquage des sites de nucléation par liaison à l’élastine
Inhibition de la différenciation osseuse des cellules
L’inhibition de la carboxylation par les anti-vitamines K (AVK) pourrait également expliquer la fréquence et l’extension des calcifications sous AVK. Des souris mutées développaient souvent des calcifications artérielles anormalement importantes et précoces au niveau du média. Ceci aboutissait au décès précoce de l’animal, dans les deux mois par rupture de l’aorte calcifiée [11].
Puissant inhibiteur des dépôts calciques, la Fétuine-A est une glycoprotéine ubiquitaire synthétisée par le foie. C’est également une protéine négative de l’inflammation. C’est ainsi qu’elle est souvent diminuée au cours des états d’inflammation aiguë ou chronique. La Fétuine-A représente 50 % du pouvoir inhibiteur de la cristallisation sanguine [2, 13]. Selon un modèle expérimental, des souris privées de Fétuine-A développaient des calcifications extra-osseuses surtout en présence de vitamine D [13].Sous l’action de certaines particules solubles appelées calciprotéines, la Fétuine-A inhibe la précipitation du produit phosphocalcique par son pouvoir aboutissant à une dissolution des cristaux d’hydroxyapatite déjà formés. Ces « calciprotéines” sont composées de Fétuine-A, de calcium et de phosphore. Elles assurent le transport et l’élimination des dépôts phosphocalciques insolubles des sites extra-osseux vers l’os ou le système réticulohystiocytaire [1, 2,14].
Dans la physiopathologie de l’ACU, il est difficile d’apprécier le rôle exact d’un déficit local ou général de ces protéines. Chez les patients insuffisants rénaux en particulier hémodialysés, les taux bas de Fétuine-A associé au syndrome inflammatoire constituent un facteur prédictif de calcifications [2, 12].Un déséquilibre entre molécules inhibitrices et activatrices est concevable chez l’insuffisant rénal, et ceci d’autant qu’il existe une protéinurie importante [12, 14, 15].L’hypoprotidémie et la fuite glomérulaire excessive de ces protéines inhibitrices de la calcification pourraient expliquer les lésions de calcifications chez les patients insuffisants rénaux. Ainsi, il a été constaté chez le patient lupique non dialysé et présentant des calcifications des tissus mous la présence d’un syndrome néphrotique de façon significativement plus fréquente par rapport au groupe sans calcifications [16].
Autres facteurs de calcification
Chez le patient insuffisant rénal chronique, de nombreux d’autres facteurs sont impliqués dans la physiopathologie de la calcification tels que la Vitamine D et la transformation ostéoblastiques des cellules du média.
La Vitamine D
La vitamine D intervient également dans le mécanisme physiopathologique de la calcification. La forme active de la vitamine D ou calcitriol augmente l’absorption intestinale du calcium et de ce fait augmente le taux de calcium sanguin ionisé. Il en résulte une baisse de la sécrétion de PTH, une diminution de l’excrétion urinaire de phosphore et une augmentation du produit phosphocalcique. Au niveau cellulaire, la vitamine D inhibe la sécrétion autocrine et paracrine de la PTH related proteins (PTHrP). Cette protéine a des propriétés anticalcifiantes par le biais de son récepteur PTH1R qui est activé par la PTHrP et la PTH. L’action calcifiante de la vitamine D résulte d’un phénomène combiné d’une inhibition de la sécrétion de PTHrP et d’une baisse de l’activation du PTH1R [2].
Cellules ostéoblastiques
L’ostéoprotégérine (OPG) qui est un inhibiteur de la différenciation ostéoclastique est souvent impliqué dans la physiopathologie de la calciphylaxie [35,37].Elle maintient l’équilibre de la balance accrétion–résorption osseuse en limitant la calcification vasculaire et favorisant l’accrétion osseuse.
Chez l’insuffisant rénal comme chez le patient atteint d’hyperparathyroïdie primaire, l’OPG est considéré comme un facteur supplémentaire de calciphylaxie. Des dépôts de calcium sous force cristallisée retrouvés dans les corps apoptotiques sont dus à la pénétration et la concentration du calcium dans la cellule mourante mais le lien de causalité entre la mort cellulaire et les dépôts de calciques n’est pas bien élucidée [2, 12, 15]. La figure, suivante, illustre les différents facteurs impliquant dans la physiopathologie de la calciphylaxie.
THROMBOSE ET L’INFARSCISSEMENT DE L’ORGANE
Dans l’artériopathie calcifiante urémique, différents facteurs semblent contribuer à la thrombose. On distingue ainsi les anomalies de débit (choc, épisodes hypotensifs à répétition, compression et l’obésité intervient également) et de contenu (états d’hypercoagulabilité, la baisse de l’activité de la protéine C et S, le cryofibrinogène et les CIVD [2,12, 15]. Théoriquement le phénomène de calcification chez l’IRC passe par deux étapes successives : la phase de calcification et la phase de thrombose [1].
Phase de calcification
C’est une phase silencieuse où le phénomène progressif conduit à l’obstruction de la lumière de vasculaires par accumulation d’hydroxyapatite de calcium dans les médias des artères de petit calibre et des artérioles. Elle entraine l’épaississement de l’intima et le rétrécissement de la lumière vasculaire par perte du tissu conjonctif. Cette phase survient généralement sur un terrain prédisposé comme l’indique la figure 3.
DIAGNOSTC POSITIF
SIGNES CLINIQUES
Les facteurs favorisants de survenue sont les états de choc, les épisodes hypotensifs induits par l’hémodialyse, la compression des tissus atteints [1, 2].
Les signes cliniques sont dominés par les manifestations cutanéo-muqueuses.
Manifestations cutanéo-muqueuses : Ils évoluent en deux phases:
La phase de début : elle est caractérisée par la survenue soit de :
Nodosités graisseuses douloureuses ;
Lésions livedoides infiltrées et douloureuses ;
Ou des ulcérations à tendance nécrotique.
Ces lésions sont souvent bilatérales.
Des lésions maculeuses cyaniques ou livédoïdes reposant sur un socle hypodermique dur avec nécrose centrale peuvent, également, exister.
La figure 5 indique une nodosité sous cutanée douloureuse chez une patiente présentant une calciphylaxie.
SIGNES PARACLINIQUES
Signes biologiques :
Il n’existe aucun signe biologique de calciphylaxie. Les explorations biologiques permettent de rechercher:
Les anomalies du métabolisme phosphocalcique (calcémie corrigée, phosphorémie, PTH, vitamine D)
Les facteurs prothrombotiques: protéines C et S, anticorps anti phospholipides, anticardiolipine, anti-b2 glycoprotéine 1, d’un anticoagulant circulant, cryoglobulinémie, cryofibrinogène)
Une insuffisance rénale si elle n’est pas connue
Cependant ces anomalies peuvent être absentes dans certains cas [22]
Signes radiologiques
Les explorations radiologiques ne sont pas systématiques dans le diagnostic de la calciphylaxie. Elles permettent cependant, de mettre en évidence et de façon indirecte la présence de calcification des artères hypodermiques des tissus mous. La scintigraphie osseuse au Technétium semble être l’examen le plus rentable notamment en termes de sensibilité mais n’a pas été correctement évalué jusqu’à présent [23,24].
Peuvent être également réalisées :
une échographie doppler artérielle des membres inférieurs à la recherche des calcifications au niveau des jambes.
une exploration hémodynamique par mesure des pressions d’orteil surtout en cas d’artériopathie oblitérante des membres inférieurs associée
Une radiographie standard des tissus nous pouvant montrer des calcifications en réseau ou en mailles (cf figure suivante)
La Cryoglobulinémie [25,26, 27]
Diagnostic clinique :
Le diagnostic de la cryoglobulinémie repose sur la triade clinique purpura–arthralgies–asthénie [27]. Toutefois, de nombreuses autres atteintes viscérales peuvent survenir, touchant particulièrement le système nerveux (vascularite cérébrale) et les reins.
Les manifestations cutanées
Elles sont les plus fréquentes et sont souvent déclenchées par l’orthostatisme, les efforts prolongés, l’exposition au froid, voire un traumatisme. Souvent révélatrices et intermittentes, elles surviennent volontiers au cours des périodes hivernales :
Le purpura vasculairevasculaire: infiltréinfiltré, non prurigineux d’aspect pétéchial ou papulaire. Rarement nécrotique, évoluant par poussées, précédé de sensations
de brûlure. Il est déclenché par orthostatisme, froid, effort prolongé,
traumatisme et laissant une hyperpigmentation brunâtre.
L’ulcère supra malléolaire : récidivant
Le livedo reticularis actif, majoré par froid
Le syndrome de Raynaud pouvant se compliquer d’ulcérations digitales ou d’une vascularite urticarienne non prurigineuse.
MOYENS ET INDICATIONS
Il n’existe pas de recommandations officielles pour la prise en charge de la calciphylaxie. Globalement le traitement repose sur une approche multidisciplinaire comprenant un trainement local des nécroses et un traitement spécifique [29].
Traitement local des nécroses
Il consiste à lutter contre l’hypoxie locale induite par l’occlusion vasculaire d’une part et à la détersion des zones nécrosées d’autre part mais il reste souvent un sujet controverse.
Oxygénothérapie hyperbare (OHB)
Rapportée dans certaines séries, l’oxygénothérapie hyperbare est une modalité thérapeutique visant à administrer de l’oxygène par voie respiratoire grâce à une pression supérieure à la pression atmosphérique standard [30].
Elle est définie comme l’inhalation d’oxygène pur (O2 à 100 %) par un sujet placé dans un caisson d’acier ou de polymère, à des pressions supra-atmosphériques (1,5 à 3 ATA).
C’est un traitement qui est également utilisé de façon occasionnelle dans les ulcères ischémiques de l’artéritique pour faciliter la cicatrisation [1,2].
L’oxygénothérapie hyperbare est essentiellement indiquée au cours de la calciphylaxie s’il n’existe pas d’hyperparathyroïdie majeure ou que la parathyroïdectomie a été réalisée et que les ulcères continuent à évoluer.
Des séances de 90 minutes, cinq jours par semaine pendant quatre à huit semaines sont utilisées en moyenne[2, 31,u 32].
Traitement spécifiqe
Le traitement général vise essentiellement à maîtriser le produit phosphocalcique et de diminuer au maximum le taux de PTH plasmatique. Les taux sériques de calcium et de phosphore doivent être maintenus dans les fourchettes de la normale et le taux de PTH entre 2 et 9 fois la normale.
Le traitement des troubles minéralo-osseux constitue la règle d’or.
Traitement de l’hypocalcémie
La supplémentation en calcium est primordiale et habituelle dans le traitement de la maladie rénale chronique. Cependant au cours de la calciphylaxie, cette supplémentation est souvent supprimée et l’hypocalcémie est corrigée en hémodialyse. Ceci permet de mobiliser le calcium cristallisé ou en voie de cristallisation dans les tissus[2]. Les fréquences de dialyse peuvent être augmentées de trois à cinq séances par semaine en diminuant progressivement la concentration de calciumdans le dialysat de 0,5 mEq/L pour atteindre une concentration finale comprise entre 1,0 et 1,5 mEq/L.
Traitement de l’hyperphosphatémie
Le traitement de l’hyperphosphatémie repose sur le stade de l’IRC, des pathologies, des thérapeutiques associées, et de la tolérance du produit.
Régimes Diététiques
La restriction protidique est l’une des premières mesures à envisager en cas d’hyperphosphatémie chez l’insuffisant rénal chronique. Différentes protéines alimentaires constituent la principale source de phosphate.
Chez le patient dialysé, le régime normalement conseillé doit assurer un apport protidique entre 1 et 1,2g/kg/j et au moins 35 kcal/kg/j, soit 800-1400mg de phosphate environ.
Chez les patients dialysés, 1000 à 1200mg de phosphate sont éliminées par semaine et par séance de dialyse. Les aliments les plus riches en phosphore sont le laitage, la volaille et les fromages.
Chélateurs du phosphore
Chez le patient urémique, l’objectif du traitement médical de l’hyperphosphatémie consiste à maintenir le taux plasmatique de phosphate en dessous de 1,78mM et le produit phosphocalcique à des valeurs inférieures à 4,4mmol²/litre².L’utilisation des chélateurs de phosphore permet de:
Corriger l’acidose métabolique et d’améliorer l’activité de la 1-25 hydroxylase et la synthèse de Calcitriol;
Corriger l’hypocalcémie et contribuer à la prévention l’hyperparathyroïdie secondaire et l’ostéomalacie;
Maintenir la balance calcique neutre ou positive.
On distingue ainsi les chélateurs calciques et les chélateurs non calciques.
Au cours de la calciphylaxie, les chélateurs à base de calcium sont souvent évités de même que ceux à base d’aluminium (liée à la toxicité à long terme).
Les chélateurs non calciques comme le Selevamer sont favorisés.
Comportant de multiples amines séparées par des carbones, le carbonate de Selevamer ne contient pas de métaux lourds et ne subit aucune absorption.
Contrairement aux chélateurs de phosphate calciques, l’utilisation de Selevamer réduit l’incidence des épisodes hypercalcémiques. L’hémodialyse quotidienne avec des bains de dialyse pauvres en calcium est également utilisée dans le traitement de l’hyperphosphatémie pour majorer la clairance du phosphore.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
I. GENERALITES SUR LA CALCIPHYLAXIE
I.1. Historique de la calciphylaxie
I. 2. Physiopathologie de la calcification
I.2.1. Calcification des vaisseaux de petit calibre
I.2.1.1 augmentation du produit phosphocalcique
I.2.1.2 diminution des molécules inhibitrices de la calcification
I.2.1.3. Autres facteurs de calcification
I.2.2 Thrombose et l’infarscissement de l’organe
I.2.2.1 Phase de calcification
I.2.2.2. Phase de thrombose
II. DIAGNOSTIC
II.1 Diagnostc positif
II.1.1. Signes cliniques
II.1.2. Signes paracliniques
II.2. Diagnostc differentiel
II.2.1. La Cryoglobulinémie
II.2.2. La nécrose cutanée induite par les anti-vitamines K (AVK)
II.3. Diagnostic de gravite
II.4. Diagnostic etilogique
III. TRAITEMENT
III.1 Traitement curatif
III.1.1 Buts
III.1.2. Moyens et indications
III.1.2. 1.Traitement local des nécroses
III.1.2. 2. Traitement spécifique
III.1.2. 2. 1. Traitement de l’hypocalcémie
III.1.2. 2. 2. Traitement de l’hyperphosphatémie
III.1.2. 2. 3. Traitement de l’hyperparathyroïdie
III.2 Traitement preventif
III.2.1. Prévention primaire
III.2.2. Prévention secondaire:
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I. OBSERVATION CLINIQUE
I.1 Examen physique
I.2. Examens paracliniques
II. DISCUSSION IN MEMORIAM
II.1 Sur le plan épidémiologique
II.1.1 Prévalence générale:
II.1.2. Age
II.1.3. Genre:
II.2 Sur le plan clinique
II.2.1. Les facteurs de risques
II.2.2 Les signes cliniques
II.3 Sur le plan paraclinique
II.4 Sur le plan thérapeutique
II.5 Sur le plan évolutif
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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