LA NATURE DE CERTAINS CANCERS

LA NATURE DE CERTAINS CANCERS

LE CHIEN DOMESTIQUE PRÉSENTE DES CANCERS DE FAÇON SPONTANÉE HISTOIRE NATURELLE DES CANCERS

Le cancer est l’une des principales causes de mortalité chez les chiens domestiques. Selon les études environ 25 % des morts chez les chiens âgés sont attribuables à un cancer (tous types confondus) et certaines races semblent être surreprésentées en terme d’incidence et de mortalité (Adams et al., 2010 ; Cadieu et Ostrander, 2007 ; Paoloni et Khanna, 2007). D’autres chiffres indiquent que parmi plus de 60 millions de chiens vivant aux États-Unis, pas moins de 45 % des plus de dix ans meurent d’un cancer (Bronson, 1982 ; Withrow et al., 2012). Selon une étude menée sur des chiens dans le nord de l’Italie, la prévalence du cancer serait de 143 pour 100 000 chiens (Merlo et al., 2008). Ce taux ne cesse d’augmenter chaque année. Cela résulte d’une augmentation de l’incidence globale du cancer, d’une augmentation de la population de chiens qui sembleraient plus « à risque », et surtout d’un besoin grandissant des propriétaires d’obtenir un diagnostic et de déployer l’ensemble des options thérapeutiques pour sauver leur animal. Il convient de rappeler la difficulté d’obtenir des chiffres fiables concernant la prévalence et l’incidence ; cela varie selon les populations étudiées (chiens assurés ou non, pays de la population cible) et les protocoles utilisés. La présence de biais est certaine. Le grand nombre de nouveaux individus atteints chaque année permet de réunir un nombre suffisant de cas pour mener des études ou des essais cliniques et obtenir des résultats pertinents. De façon similaire à l’homme, les études épidémiologiques indiquent que certains types tumoraux sont beaucoup plus fréquents chez le chien. Citons, par ordre décroissant de fréquence : le mastocytome, le lymphome non-hodgkinien puis les tumeurs mammaires (âge et sexe confondus). Les tumeurs sont principalement de type sarcome, c’est-à-dire des tumeurs dont l’origine est une cellule mésenchymateuse, tandis que l’homme présente surtout des tumeurs de type carcinome dont l’origine est une cellule épithéliale (Khanna et al., 2009). De même, les cancers spontanés du chien produisent des métastases et sont l’objet de résistances et de récidives face aux traitements conventionnels. Certaines thérapies amènent à une rémission mais la guérison totale est rare. La cause de la mort est majoritairement due au processus métastatique plutôt qu’à la tumeur initiale, se répartissant sur les poumons, le foie et le système nerveux (Khanna et Hunter, 2005 ; Paoloni et Khanna, 2008). L’ensemble des appareils de l’organisme peut être touché et aucun type cellulaire n’est épargné : peau (mastocytome, mélanome, histiocytome, fibrosarcome,…), os (ostéosarcome), cellules circulantes (leucémie), tissus mous (hémangiosarcome, rhabdomyosarcome), système nerveux (méningiome, gliome), système lymphatique (lymphome), système uro-génital (carcinome transitionnel de la vessie (CTV), adénocarcinome prostatique), glandes mammaires. La liste est bien évidemment non exhaustive. Les tumeurs peuvent être bénignes avec une croissance lente, bien délimitée, bien différenciée, une concentration cellulaire faible, une faible activité mitotique, une absence de métastases et des récidives rares, ou malignes avec une croissance rapide, invasive, mal délimitée, un tissu hétérogène et non différencié, des divisions cellulaires en grande quantité, un taux de métastases élevé et des 26 récidives fréquentes. Ces dernières prennent communément le nom de cancer. Notre travail traitera exclusivement des tumeurs malignes ou cancer compte tenu de leur intérêt médical

État actuel de l’épidémiologie du cancer chez l’homme

En France, le cancer est la première cause de décès chez l’homme derrière les maladies cardiovasculaires, depuis 1988 chez l’homme et depuis 2002 chez la femme comme l’indiquent les estimations de 2012 de l’institut Gustave Roussy pour la population française (GUSTAVE ROUSSY. Épidémiologie du cancer en France [En ligne]. (Mise à jour le 09/06/2013). [http://www.gustaveroussy.fr/fr/page/epidemiologie-du-cancer-en-france_81]. (Consulté le 16/02/2014).). Il s’agit d’une maladie redoutable et redoutée dont l’incidence ne cesse d’augmenter tandis que la mortalité reste à un niveau constant. En France en 2011, on estime à environ 365 000 les nouveaux cas de cancers (207 000 pour les hommes et 158 500 pour les femmes). Le nombre de décès annuel par le cancer augmente (augmentation de 106 000 à 149 000 soit 41% entre 1968 et 2005), mais il faut tenir compte également de l’augmentation de la taille de la population et de son vieillissement (GUSTAVE ROUSSY. Épidémiologie du cancer en France [En ligne]. (Mise à jour le 09/06/2013). [http://www.gustaveroussy.fr/fr/page/epidemiologie-du-cancer-en-france_81]. (Consulté le 16/02/2014).). En Europe en 2012, le nombre de morts par le cancer est estimé à un peu plus de 1 280 000 cas (Malvezzi et al., 2013). Dans le monde, entre 1980 et 2005, on est passé de 278 à 392 cas pour 100 000 hommes et de 177 à 254 cas pour 100 000 femmes (INVS et INCa. Les chiffres clés du cancer. [En ligne]. (Mise à jour le 16/04/2013). [http://www.ligue-cancer.net/article/6397_les-chiffrescles-des-cancers#.UwD0evl5MrU]. (Consulté le 16/02/2014).). . En terme d’incidence, certains cancers sont très fréquents et se partagent la grande majorité des cas. Les trois cancers les plus fréquents par ordre décroissant sont les cancers de la prostate (environ 29 % des nouveaux cas), des poumons (14 %) puis du colon-rectum (9 %). Chez la femme, on retrouve surtout les cancers du sein (29 %), des poumons (14 %) puis du colon rectum (7 %). Ces chiffres sont des estimations de l’American Cancer Society (Siegel et al., 2013). Il est essentiel de bien faire le différence entre l’incidence d’un cancer et sa mortalité. Ainsi, un cancer peut être très fréquent comme le cancer de la prostate mais avoir une mortalité faible. D’autres cancers, comme le cancer du pancréas, sont rares mais avec une forte mortalité dont les chiffres en valeur absolue sont du même ordre de grandeur que le cancer de la prostate. Le cancer du sein est la première cause de mort par le cancer parmi les femmes nordaméricaines, comptant pour presque 30 % de l’ensemble des cancers. De façon similaire les tumeurs mammaires sont les cancers les plus fréquents chez la chienne (Porrello et al., 2006).

Table des matières

LISTE DES FIGURES
LISTE DES TABLEAUX
LISTE DES ANNEXES
LISTE DES ABRÉVIATIONS
INTRODUCTION
PREMIÈRE PARTIE : DANS QUELLE MESURE LE CHIEN
DOMESTIQUE EST-IL UN BON MODÈLE POUR LA CANCÉROLOGIE
HUMAINE ?
1. INTRODUCTION DE LA PREMIÈRE PARTIE
2. LE CHIEN DOMESTIQUE PRÉSENTE DES CANCERS DE FAÇON
SPONTANÉE : HISTOIRE NATURELLE DES CANCERS
3. LA NATURE DE CERTAINS CANCERS EST PARTAGÉE
3.1. État actuel de l’épidémiologie du cancer chez l’homme
3.2. Les modèles tumoraux pertinents pour les études translationnelles
3.2.1. L’ostéosarcome
3.2.2. Les tumeurs mammaires
3.2.3. Le mastocytome
3.2.4. Le mélanome de la cavité buccale
3.2.5. Le lymphome non-hodgkinien
3.2.6. Le carcinome à cellules transitionnelles de la vessie
3.2.7. Les tumeurs prostatiques
3.2.8. Les sarcomes des tissus mous, exemple de l’hémangiosarcome
3.3. Formation d’un véritable panel de modèles tumoraux
3.4. Des prévalences parfois différentes
4. UN PROCESSUS TUMORAL SIMILAIRE
4.1. Le cancer est une maladie monoclonale, multi-étape et multifactorielle
4.2. Le cancer est une maladie du génome
4.2.1. Les preuves de l’implication des gènes2
4.2.2. Le cycle cellulaire et la cancérogenèse
4.2.2.1. Les étapes du cycle cellulaire
4.2.2.2. Les mutations et les gènes impliqués dans la dérégulation du cycle cellulaire
4.2.2.2.1. Les oncogènes
4.2.2.2.2. Les gènes suppresseurs de tumeur
4.2.3. Les caractéristiques élémentaires d’une cellule cancéreuse
4.2.4. Biologie de la croissance tumorale
4.3. Des mutations et des profils d’expression génique en commun
4.3.1. Exemples de mutations communes
4.3.1.1. Cas de l’ostéosarcome
4.3.1.2. Cas des tumeurs mammaires
4.3.1.3. Des mutations et anomalies cytogénétiques semblables
4.3.2. Des profils d’expression génique semblables
5. UNE ORGANISATION HISTOLOGIQUE TUMORALE SEMBLABLE
5.1. Les tumeurs canines d’intérêt histologique pour l’oncologie comparée
5.2. Hétérogénéité tumorale
5.3. La technique du « tissu micro-array
5.4. Classification histologique
5.4.1. Principe
5.4.2. Exemple des tumeurs mammaires et cancers du sein « triple-négatifs
6. LES AVANTAGES DE L’UTILISATION DU CHIEN DOMESTIQUE PAR
RAPPORT À LA SOURIS
6.1. La souris : un modèle indispensable mais insuffisant
6.1.1. La souris, premier modèle in vivo dans la recherche contre le cancer
6.1.2. Un modèle peu prédictif
6.2. Augmentation majeure du taux de médicalisation et de la durée de vie du chien
6.3. L’homme et le chien partagent le même environnement
6.4. Certains cancers partagés sont plus fréquents chez le chien
6.5. Le chien profite des mêmes thérapies que l’homme
6.6. Un génome canin entièrement séquencé présentant beaucoup d’homologies avec le génome
humain
6.7. De nouveaux outils sont disponibles pour étudier la biologie du chien
7. CONCLUSION DE LA PREMIÈRE PARTIE DEUXIÈME PARTIE : LES APPORTS HISTORIQUES ET ACTUELS DU
CHIEN DOMESTIQUE POUR L’ÉTUDE DU CANCER CHEZ L’HOMME
1. INTRODUCTION DE LA DEUXIÈME PARTIE
2. APPORT DE L’ÉTUDE DU GÉNOME DU CHIEN DANS LA DÉCOUVERTE DES
GÈNES DU CANCER
2.1. Évolution phylogénétique des races canines
2.1.1. La domestication du chien
2.1.2. La création des races canines
2.1.3. Bilan : deux goulots d’étranglement
2.2. Prédisposition au cancer
2.2.1. Le cancer est une affection majeure chez certaines races
2.2.2. Des races prédisposées à certains cancers
2.2.2.1. Sarcome histiocytaire
2.2.2.2. Mastocytome
2.2.2.3. Lymphome
2.2.2.4. Hémangiosarcome
2.2.2.5. Mélanome
2.2.3. Conséquences
2.3. Le séquençage du génome du chien
2.3.1. Progrès récents en génétique
2.3.2. Le génome canin est proche du génome humain
2.3.3. Patron bimodal des déséquilibres de liaison chez le chien
2.3.4. Avantages du génome canin pour identifier des gènes de prédisposition au cancer
2.4. Le chien domestique : un modèle d’étude génétique
2.5. Recherche de gènes de prédisposition au cancer : plusieurs techniques
2.5.1. Les études pangénomiques d’association
2.5.2. L’analyse de liaison
2.5.3. Démarche classique
2.6. Exemples de cancers
2.6.1. Le cystadénocarcinome rénal du berger allemand et la maladie de Birt-Hogg-Dubé chez
l’homme
2.6.2. L’ostéosarcome canin : étude pangénomique d’association et mise en évidence d’anomalies
chromosomiques
2.6.3. Sarcome histiocytaire
2.6.4. Mélanome canin : études d’association et séquençage d’ARN en cour
3. APPORT DU CHIEN DOMESTIQUE EN TANT QUE SENTINELLE POUR LES
FACTEURS DE RISQUE ENVIRONNEMENTAUX DU CANCER
3.1. Le concept d’animal sentinelle
3.2. Le chien se classe comme une bonne sentinelle des facteurs carcinogènes de l’environnement
3.3. Etude cas/témoin et odds ratio
3.4. Les apports historiques
3.4.1. Le séminome des chiens comme signal d’alerte d’exposition aux pesticides lors de la
guerre du Vietnam (1955-1975
3.4.2. Les effets carcinogènes de l’amiante et le mésothéliome du chien
3.5. Le cancer du chien marqueur d’un environnement exposé à la fumée de cigarette
3.6. Chien sentinelle de l’exposition aux pesticides et herbicides
3.7. Le chien, sentinelle des cancers causés par un habitat en milieu urbain
3.8. Limites de ces enquêtes épidémiologiques chez le chien.
3.9. Des marqueurs biologiques pour objectiver l’exposition à des facteurs de risque
4. L’APPORT DU CHIEN DOMESTIQUE DANS LA COMPRÉHENSION DE LA
BIOLOGIE TUMORALE
4.1. En apprendre plus sur les cellules souches cancéreuses
4.1.1. Les cellules souches
4.1.2. L’origine du cancer : deux modèles principaux
4.1.2.1. La théorie stochastique
4.1.2.2. La théorie des cellules souches cancéreuses ou « modèle hiérarchique »
4.1.3. Découverte des cellules souches cancéreuses chez l’homme
4.1.3.1. Première découverte dans la leucémie myéloïde
4.1.3.2. Découverte dans les tumeurs solides
4.1.3.3. Une théorie encore controversée
4.1.4. Le modèle canin : des preuves supplémentaires de leur existence
4.1.4.1. Découverte de cellules souches dans l’ostéosarcome puis dans d’autres tumeurs
canines
4.1.4.2. Conséquences pour la recherche chez l’homme
4.2. Connaissance approfondie du processus métastatique grâce au modèle canin
4.2.1. Le processus métastatique
4.2.1.1. Description
4.2.1.2. Les métastases n’épargnent pas les chiens
4.2.2. Le processus métastatique est synonyme de mortalité due au cancer
4.2.2.1. Atteinte d’organes majeurs
4.2.2.2. Des questions en suspens
4.2.3. Apport du chien dans la connaissance des métastases de l’ostéosarcome de l’enfant
4.2.3.1. Forte mortalité et difficulté de la lutte
4.2.3.2. Le chien fait le pont des connaissances entre la souris et l’enfant
4.2.3.3. Mise en évidence du rôle de la protéine Ezrin
4.2.3.3.1. Description
4.2.3.3.2. Ezrin et souris
4.2.3.3.3. La protéine Ezrin est associée à un mauvais pronostic chez le chien
4.2.3.3.4. Transfert des connaissances pour l’ostéosarcome pédiatrique
4.2.3.3.5. Conclusion
4.2.3.4. La comparaison des profils d’expression génique fait ressortir des gènes d’intérêt
4.2.4. Conclusion
4.3. Apport du chien domestique dans la découverte de nouveaux marqueurs biologiques
4.3.1. Les marqueurs biologiques du cancer
4.3.1.1. Définition
4.3.1.2. Marqueur biologique idéal
4.3.1.3. Utilité d’un biomarqueur en cancérologie
4.3.2. Un apport modeste du chien domestique pour découvrir des biomarqueurs du cancer
4.3.2.1. Des outils prometteurs pour la découverte de nouveaux biomarqueurs
4.3.2.2. L’étude du protéome permet de découvrir de nouveaux biomarqueurs grâce au chien…
4.3.2.2.1. Intérêt de la protéomique
4.3.2.2.2. Études sur le lymphome B canin
4.3.2.2.3. Étude pilote de protéomique pour le diagnostic du carcinome transitionnel de la
vessie chez le chien
4.3.2.3. Le chien permet de perfectionner de nouvelles techniques de criblage
4.3.2.4. Le chien modèle d’étude de marqueurs biologique du cancer de l’homme
4.3.2.5. Le chien modèle de la néo-angiogenèse tumorale et de ses biomarqueurs chez
l’homme
4.3.2.5.1. Définition de la néo-angiogenèse tumorale
4.3.2.5.2. Le chien est un modèle de la néo-angiogenèse tumorale
4.3.2.5.3. VEGF, marqueur biologique majeur de la néo-angiogenèse
4.4. Utilisation de l’odorat du chien pour détecter un cancer
4.4.1. Introduction
4.4.2. Première découverte pour le mélanome
4.4.3. Nombreuses études sur de multiples cancers
4.4.3.1. Cancer du poumon et air expiré
4.4.3.2. Le chien peut flairer de multiples cancers
4.4.4. Avantage de la détection du cancer par l’odorat du chien
4.4.5. Composé organique volatil spécifique du cancer
4.4.6. Conclusion
5. CONCLUSION DE LA DEUXIÈME PARTIE
TROISIÈME PARTIE : L’APPORT DU CHIEN DOMESTIQUE POUR LE
DÉVELOPPEMENT DE NOUVEAUX TRAITEMENTS CONTRE LE
CANCER
1. INTRODUCTION DE LA TROISIÈME PARTIE
2. LES THÉRAPIES DU CANCER
2.1. Le tragique du cancer
2.2. Rappel des stratégies thérapeutiques traditionnelles en cancérologie
2.2.1. La chirurgie oncologique
2.2.2. La chimiothérapie
2.2.2.1. Principe de la chimiothérapie anticancéreuse
2.2.2.2. La chimiothérapie est de plus en plus utilisée
2.2.2.3. Rappel des différents agents anticancéreux
2.2.3. La radiothérapie
2.3. De nouvelles thérapies du cancer
2.3.1. L’hormonothérapie
2.3.2. L’immunothérapie
2.3.3. La thérapie génique
2.3.4. L’essor de la thérapie ciblée
2.3.4.1. Principe
2.3.4.2. Cibles et stratégies possibles
2.3.4.3. Les molécules à action ciblée
3. DESCRIPTION DES ESSAIS CLINIQUES EN RECHERCHE
PHARMACEUTIQUE
3.1. Définition
3.2. Les différentes phases d’un essai clinique
3.2.1. Essai clinique de phase
3.2.2. Essai clinique de phase
3.2.3. Essai clinique de phase
3.2.4. Essai clinique de phase
3.2.5. Le concept des études précliniques ou de phase
3.3. Problématique des molécules à action ciblée dans les essais cliniques conventionnels
3.4. Le lexique pour décrire l’efficacité d’un agent anticancéreux
4. LES APPORTS DU CHIEN DOMESTIQUE DANS LE DÉVELOPPEMENT DES
THÉRAPIES ANTICANCÉREUSES
4.1. Trois grandes phases historiques de l’apport du chien pour la thérapie anticancéreuse
4.1.1. Période 1 : phase descriptive
4.1.2. Période 2 : définition de l’activité de certains agents
4.1.3. Période 3 : période actuelle 130
4.2. Le premier apport historique du chien avec le perfectionnement des protocoles de greffe de
moelle osseuse
4.2.1. Les premiers essais chez le chien
4.2.2. Les progrès chez l’homme grâce au chien
4.3. Le chien modèle pour l’optimisation des techniques de chirurgie
4.3.1. Principe
4.3.2. Deux grandes approches : matériel exogène ou endogène
4.3.3. Les études sur l’ostéosarcome canin et transfert de connaissances
4.4. L’apport du chien domestique dans le développement de nouveaux inhibiteurs de tyrosine
kinases chez l’homme
4.4.1. Les récepteurs à activité tyrosine kinase
4.4.1.1. Qu’est-ce qu’une protéine tyrosine kinase ?
4.4.1.2. Implication de ces récepteurs lors de cancers
4.4.1.3. Le blocage des récepteurs tyrosine kinase
4.4.1.4. Les inhibiteurs de tyrosine kinase développés jusqu’à maintenant chez l’homme et le
chien
4.4.1.5. Implication de la protéine KIT dans les cancers
4.4.2. Le mastocytome canin
4.4.3. Les inhibiteurs de tyrosine kinases en cancérologie vétérinaire et leur apport pour la
cancérologie humaine
4.4.3.1. Le Masivet® et son apport pour la cancérologie humaine
4.4.3.1.1. Des résultats et une activité très concluants chez le chien
4.4.3.1.2. Les essais du mésylate de masitinib dans les cancers de l’homme
4.4.3.2. Le développement du Palladia® et son apport en cancérologie humaine
4.4.3.2.1. Le tocéranib (Palladia®) est le premier inhibiteur de tyrosine kinase montrant
une association entre la modulation de son activité et les premiers effets
bénéfiques
4.4.3.2.2. Passage du tocéranib chez le chien au sunitinib (Sutent®) chez l’homme
4.5. Le chien domestique peut être utilisé pour le développement des thérapies personnalisées
4.5.1. Définition
4.5.2. Enjeux
4.5.3. L’avenir chez l’homme
4.5.4. Un besoin de modèles précliniques
4.6. Le chien a permis de tester l’efficacité de nouvelles molécules innovantes avec un nouveau
mécanisme d’action
4.6.1. Utilité du Corynebacterium parvum, un immunostimulant bactérien
4.6.2. Potentialisation de la cytokine TNFα par différentes techniques
4.6.2.1. Définition du TNFα
4.6.2.2. Thérapie à base de TNFα liée au polyéthylène glycol
4.6.2.3. Thérapie génique utilisant un adénovirus couplé à un phage pour la vectorisation du
gène TNFα dans les cellules endothéliales tumorales
4.6.2.3.1. Principe
4.6.2.3.2. Efficacité et innocuité
4.6.3. Utilisation de la desmopressine en péri-opératoire lors de tumeurs mammaires chez la
chienne
4.6.4. Le liposomal muramyl tripeptide phosphatidyl ethanolamine
4.6.4.1. Description
4.6.4.2. Activité in vitro et chez la souris
4.6.4.3. Confirmation de l’efficacité chez le chien domestique
4.6.4.4. Transfert chez l’homme pour l’ostéosarcome pédiatrique
4.6.5. Rapamycine et inhibition de la cascade de signalisation mTOR
4.6.5.1. La protéine mTOR et la rapamycine : définition
4.6.5.2. Utilisation actuelle en thérapeutique et perspective
4.6.5.3. Développement pharmacologique et modèle de l’ostéosarcome canin4.6.6. Le pamoate d’octréotide à longue action
4.6.7. GS-9819 et thérapie ciblée pour traiter le lymphome non-hodgkinien
4.6.8. Molécule caspase auto-activating compound 1 et induction de l’apoptose
4.6.9. Tester l’efficacité de molécules à activité anti-angiogénique
4.6.9.1. Molécule Thrombospondine 1 et les peptides mimétiques ABT
4.6.9.1.1. La protéine Thrombospondine 1, un inhibiteur direct de l’angiogenèse
4.6.9.1.2. Les essais cliniques sur les peptides mimétiques ABT
4.6.9.2. Utilisation des inhibiteurs des matrix metalloproteases
4.6.10. Utilisation des anti-inflammatoires non-stéroïdiens pour le cancer de la vessie
4.6.10.1. La voie des cyclo-oxygénases et cancer
4.6.10.2. Étude chez le chien
4.6.11. Utilisation du chien en tant que modèle pour tester les inhibiteur de LAT1 dans le
traitement du mélanome malin chez l’homme
4.6.12. L’apport du chien domestique dans le développement de l’approche immunothérapeutique
4.6.12.1. Le vaccin à ADN contre la tyrosinase humaine pour le mélanome canin
4.6.12.2. Le lymphome canin, un modèle pour la chimio-immunothérapie faisant intervenir des
vaccins anti-tumoraux et des anticorps monoclonaux
4.6.12.2.1. Les extraits de cellules tumorales adjuvées
4.6.12.2.2. Le lymphome et les anticorps monoclonaux testés chez le chien
4.7. Le chien a permis de tester d’autres stratégies thérapeutiques
4.7.1. L’aérosolthérapie pour traiter les atteintes pulmonaires
4.7.1.1. Avantages
4.7.1.2. Le chien domestique utilisé comme modèle d’étude
4.7.2. L’hyperthermie combinée à la radiothérapie et la radiofréquence percutanée
5. INTERVENTION DU CHIEN DOMESTIQUE DANS LES ESSAIS CLINIQUES :
ESSOR DE L’ONCOLOGIE COMPARÉE
5.1. L’industrie pharmaceutique subit un ralentissement dans le développement de molécules antitumorales
5.1.1. L’immense avancée avec la découverte de la chimiothérapie
5.1.2. Industrie pharmaceutique en crise dans le domaine de la cancérologie
5.1.2.1. Des essais cliniques longs et coûteux
5.1.2.2. Des essais cliniques difficiles avec de nombreux échecs
5.1.2.3. Une voie de développement linéaire non adaptée pour la cancérologie
5.2. L’intérêt d’utiliser le chien domestique pour des études précliniques
5.3. L’essor de l’oncologie comparée
5.3.1. Définition et principe
5.3.2. La création du Comparative Oncology Program aux États-Unis
5.3.2.1. Création du Comparative Oncology Program et objectifs
5.3.2.2. Les stratégies adoptées
5.3.2.3. Budget et financement
5.3.3. Le Comparative Oncology Trials Consortium
5.3.3.1. Les universités vétérinaires en coopération dans tous les États-Unis
5.3.3.2. Les priorités des études précliniques du COTC
5.3.3.3. Création du COTC Pharmacodynamic Core
5.3.3.4. Le Canine Comparative Oncology and Genomics Consortium et la création d’une
banque tissulaire
5.3.3.5. Schéma d’une étude préclinique classique du COTC
5.3.3.6. État des lieux des études réalisées
5.3.4. Règles, précautions et limites
5.3.5. L’oncologie comparée en Europe et en France
5.3.6. Schémas récapitulatifs de l’intervention du chien dans les différentes phases
6. CONCLUSION DE LA TROISIÈME PARTIE
CONCLUSION
ANNEXE
BIBLIOGRAPHIE

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