LA MUTATION BRAF V600E DANS LES CARCINOMES PAPILLAIRES DE LA THYROÏDE 

 LA MUTATION BRAF V600E DANS LES CARCINOMES PAPILLAIRES DE LA THYROÏDE 

L’activation des voies de signalisation NF-B et Bcl2 sont des étapes clefs de la cancérogenèse, elles jouent un rôle fondamental dans l’inhibition de l’apoptose, la néoangiogénèse, l’invasion tumorale et les métastases (45).
Environ 30% des cancers (tous types confondus) présentent une mutation sur un gène de la voie Ras-Raf-MEK-ERK aboutissant à une activation constitutive de la voie MAPK. De loin, les mutations de RAS sont plus fréquentes suivies par les mutations du gène BRAF (autour de 8% des cancers) (46). Ces deux mutations sont habituellement exclusives entre elles mais peuvent être associées à d’autres anomalies moléculaires. Les mutations activatrices sur le gène BRAF sont les altérations génétiques les plus communes des mélanomes (30% à 70%), des carcinomes papillaires de la thyroïde (40-70%), des cancers colorectaux (5% à 10%), des carcinomes séreux de l’ovaire (30%), des tumeurs gliales, des carcinomes pulmonaires, des carcinomes hépato biliaires et des leucémies à tricholeucocytes (47).  Mutation BRAF en pathologie cutanée Sur le plan physiopathologique, il a été supposé que les mutations BRAF activatrices de l’exon 11 et de l’exon 15 étaient la conséquence de dommages de l’ADN favorisées par les lésions UV induites par l’exposition solaire. Cette hypothèse était confortée par une plus forte prévalence dans les mélanomes cutanés en zone exposée versus les mélanomes des muqueuses (48). Cette mutation ponctuelle entraîne une activation constitutive de la kinase BRAF comme cité ci-dessus, une stimulation chronique de la voie MAPK, et apparaît tumorigénique pour les cellules mélanocytaires avec cependant une nuance de taille : elle n’est pas synonyme de malignité ! En effet la mutation BRAF est rapportée dans une part non négligeable de naevus ou de lésions mélanocytaires bénignes (49).  Mutation BRAF en pathologie colo-rectale Dans le processus de carcinogenèse « multi-étapes » colorectale, la mutation BRAF est exclusive de la mutation KRAS. Cette mutation surviendrait précocement et créerait un microenvironnement favorable à une hyperméthylation de promoteur aboutissant à une instabilité micro-satellitaire (par hyperméthylation des ilôts CpG) (50). De manière similaire, la présence de la mutation BRAF est rapportée dans des adénomes coliques (51).

– Autres :Elle est décrite dans les astrocytomes pilocytiques, les gangliogliomes, les xanthoastrocytomes pléomorphes et les hystiocytoses à cellules de Langherans ou histiocytose X et les tumeurs borderline de l’ovaire.

-Thérapie ciblée : inhibiteur de tyrosine kinase et anti-angiogénique Dès 2001, un premier inhibiteur de RAF (« BAY 43-9006 ») est décrit à la fois sur des lignées cellulaires de cancers coliques, pancréatiques, pulmonaires, in vitro mais aussi in vivo sur des souris (52). En 2006, on a observé une inhibition de la croissance tumorale sur des lignées cellulaires de carcinomes anaplasiques thyroïdiens mutées BRAFV600E en présence d’un inhibiteur de RAF (BAY43-9006), inhibition similaire à celle induite par la présence ARN interférence ciblant BRAF. Dans la même étude, in vivo, sur un modèle de xénogreffe (carcinome anaplasique BRAFV600E), la même molécule BAY43-9006 a considérablement réduit le volume tumoral en comparaison de celui de souris non traitées (53). Plusieurs molécules mises au point (tel le vemurafenib pour le mélanome et sorafenib pour les CPT) ciblent la voie MAPkinase, plus précisément BRAF, CRAF, PDGF, VEGF et RETkinases. Elles inhibent la prolifération tumorale et l’angiogenèse. Le vemurafenib, un anti angiogénique ayant les mêmes cibles, peut être proposé dans les mélanomes métastatiques mutés BRAFV600E en autorisation temporaire d’utilisation (ATU) selon les recommandations de la haute autorité de santé (HAS) 2012. Le sorafenib a montré son efficacité dans un essai de phase II dans les carcinomes thyroïdiens mutés BRAFV600E métastatiques réfractaires à l’iode (54). L’étude « DECISION » de phase 3 a montré des résultats très encourageants (55). Toujours en cours d’essai, cette molécule a montré son efficacité par rapport au traitement classique ou à un placebo dans cette catégorie de patients (métastatiques). Il faut cependant souligner qu’elle n’est pas dénuée d’effets secondaires communs à la famille des anti-angiogéniques en général (diarrhées, hypertension artérielle, asthénie, syndrome pied-main, accident thrombo-embolique, hémorragie). D’autre part, une thérapie ciblée de type inhibiteur de tyrosine kinase, chez un patient métastatique, ne se justifie que si cette mutation BRAFV600E est relativement homogène. La mutation BRAFV600E entraîne aussi une résistance aux inhibiteurs de l’EGFR, éléments importants à rechercher dans les carcinomes colorectaux dont c’est une arme thérapeutique. ii. La mutation BRAFV600E dans le carcinome papillaire de la thyroïde (état des connaissances) La mutation BRAFV600E a été identifiée dans les cancers thyroïdiens pour la première fois en 2003 (56). A ce jour, cette mutation est uniquement retrouvée dans les carcinomes de souche vésiculaire de type papillaire et dans les carcinomes peu différenciés et anaplasiques dérivant initialement d’un CPT (57). La mutation BRAFV600E n’est pas identifiée dans les adénomes vésiculaires, les carcinomes vésiculaires et les carcinomes médullaires. En pathologie thyroïdienne, elle semble donc très spécifique du CPT, retrouvée entre 35 et 75% selon les séries. Sur de très grandes séries, il a été identifié d’autres mutations de BRAF dans les CPT, illustrées figure 7, mais largement minoritaires.

Table des matières

INTRODUCTION 
MATERIEL ET METODES 
RESULTATS 
DISCUSSION ET PERSPECTIVES
CONLUSION 
REFERENCES
TABLEAUX ET FIGURES
TABLE DES MATIERES
ANNEXES

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