La mirabaline, métabolite marin

La grande majorité des produits naturels contenant des centres stéréogènes, il est impératif de les contrôler puisque deux énantiomères d’une même molécule peuvent avoir des propriétés biologiques différentes comme l’atteste l’exemple tragique du thalidomide. La synthèse asymétrique et plus particulièrement la catalyse asymétrique permettent de répondre à ces attentes. Pour preuve, le domaine de la catalyse a été récompensé trois fois par le comité Nobel ces dix dernières années. A titre d’exemple, en 2001, les chercheurs Knowles, Noyori et Sharpless ont reçu le prix Nobel de Chimie pour avoir mis au point de nouveaux catalyseurs et procédés catalytiques énantiosélectifs, notamment dans le domaine de l’hydrogénation asymétrique. De plus, si l’on regarde le nombre de publications associées aux mots clefs “synthèse totale” et “catalyse asymétrique” depuis ces dix dernières années, on peut remarquer qu’il croît exponentiellement .

L’étude des molécules d’origine naturelle implique donc une synergie entre le développement d’outils de synthèse, la synthèse totale, les attentes industrielles et également la biologie permettant ainsi d’obtenir une molécule cible avec une grande efficacité et une grande sélectivité .

La mirabaline, métabolite marin

Les organismes marins ont souvent été moins étudiés que les organismes terrestres à cause de leur difficulté d’accès et d’isolation bien que ceux-ci apparaissent comme des sources uniques de molécules naturelles bioactives possédant des modes d’action souvent nouveaux.  Ainsi, la flore marine constitue une réserve de molécules possédant une exceptionnelle diversité chimique et biochimique.Pour preuve de l’importance de ces métabolites marins, une vingtaine de composés approuvés par la FDA aux Etats-Unis en 2010 ou en cours d’essais cliniques proviennent de sources marines ou de leurs analogues synthétiques.

Les éponges marines

Dans le cadre de cette thèse, nous allons nous intéresser plus particulièrement aux éponges marines. En effet, celles-ci sont les organismes multi-cellulaires les plus anciens sur la Terre. Par conséquent, elles possèdent une grande diversité génétique permettant la production de nombreux nouveaux métabolites. En particulier, les démosponges « lithistida » sont des assemblages d’éponges que l’on trouve dans les eaux profondes et qui apparaissent comme des sources de composés à haut potentiel thérapeutique. Ces molécules sont le plus souvent synthétisées par des microbes qui vivent avec ces amas d’éponges. A titre d’exemple, le discodermolide isolé de l’éponge marine discodermia dissoluta en 1990 est un polycétide possédant de nombreuses activités biologiques (activités immunosuppressive, antifongique, antiproliférative, agent neuroprotecteur et anti-cancéreux) .

La mirabaline

C’est dans ce contexte que l’équipe de Bewley a isolé une nouvelle molécule de l’extrait aqueux de l’éponge marine siliquariaspongia mirabilis collectée au large de l’archipel de Chuuk dans l’océan pacifique, la mirabaline, avec un rendement d’extraction de 0.025% (à partir de 6 g d’éponge marine, ils ont obtenu 1.5 mg de mirabaline).  Cet extrait contient également d’autres molécules comme les mirabamides A-D qui sont des depsipeptides .

D’un point de vue biologique, l’équipe de Bewley a montré que les mirabamides A-D possédaient une activité anti-HIV-1 et pouvaient agir au début de l’infection. Quant à la mirabaline, elle inhibe le développement des cellules tumorales HCT-116 responsables du cancer du colon avec une valeur d’IC50 de 0.27 ± 0.09 µM et s’avère être non cytotoxique pour les autres lignées de cellules telles que les cellules carcinomiques humaines et les cellules rénales du singe.

La structure de la mirabaline a pu être élucidée après de nombreuses études RMN et en spectrométrie de masse, et ainsi il a pu être déterminé que la molécule appartenait à la famille des chondropsines qui comprennent les chondropsines A-D, 25 la 73- déoxychondropsine A25b,25c et les poecillastrines A-D26 .

D’un point de vue structural, la mirabaline comporte un macrolactame à 35 chaînons composé d’un système pentaénique conjugué, d’un tétrahydropyrane tétrasubstitué, et d’une chaîne linéaire à 23 chaînons liée par une fonction amide (Schéma 7). D’un point de vue stéréochimique, la molécule comporte 25 centres stéréogènes dont 12 ne sont pas encore determinés. La configuration des doubles liaisons a pu être, quant à elle, totalement déterminée. La mirabaline se présente sous la forme d’un solide jaune pâle et est instable à la lumière. On observe sa dégradation en 3-4 h. De plus, il est à noter que l’analyse RMN du produit de dégradation montre la présence des signaux de la chaîne latérale, les signaux du macrocycle étant absents probablement à cause d’une photodégradation du polyène qui entraîne la destruction du macrolactame. Il apparaît également que le macrocycle est essentiel à l’activité antitumorale de la mirabaline puisque la chaîne latérale seule n’inhibe pas la croissance des cellules tumorales.

Analyse rétrosynthétique

La mirabaline possédant une structure complexe, sa synthèse constitue un défi synthétique pour le chimiste organicien. Etant donné que plusieurs centres stéréogènes de la molécule n’ont pas encore été déterminés, un isomère a été choisi arbitrairement . Afin de pouvoir modifier facilement la stéréochimie des différents centres stéréogènes non déterminés, l’approche envisagée devra être suffisamment flexible.

La molécule a été déconnectée en 6 fragments A-F qui seront assemblés via des réactions de couplage peptidique, d’oléfination de Julia-Kocienski, d’estérification de Yamaguchi et de macrolactamisation (Schéma 10). Ce projet est réalisé en collaboration avec l’équipe du Professeur Janine Cossy (ESPCI ParisTech) qui s’intéresse à la synthèse des fragments A, E et F et dont les résultats ne seront pas détaillés dans ce manuscrit. Nous nous intéresserons pour notre part à la préparation des fragments B, C et D dont les motifs aminoalcools 1,2 seront contrôlés par des réactions de réduction asymétrique via un dédoublement cinétique dynamique (DCD).

Dans un premier temps, nous présenterons nos travaux concernant la synthèse du fragment nord C44-C65 de la mirabaline puis nous exposerons le travail réalisé pour la synthèse du macrocycle, en particulier la synthèse des fragments C et D.

Table des matières

INTRODUCTION GENERALE
PARTIE A : LA MIRABALINE, METABOLITE MARIN
1. Les éponges marines
2. La mirabaline
3. Analyse rétrosynthétique
4. Synthèse du fragment nord C44-C65 de la mirabaline
4.1 Rétrosynthèse du fragment nord C44-C65 de la mirabaline
4.2 Synthèse de B1
4.2.1 Schéma rétrosynthétique
4.2.2 Première approche du fragment B1 basée sur une réaction d’aldolisation
4.2.2.1 Rappels bibliographiques sur l’aldolisation
4.2.2.2 Résultats personnels : synthèse de l’aldéhyde 3
4.2.2.3 Synthèse de l’azoture 2
4.2.2.4 Essais d’aldolisation entre 2 et 3
4.2.3 Deuxième approche du fragment B1 basée sur une réaction d’hydrogénation asymétrique via un DCD et une réaction de Marshall
4.2.3.1 Préparation de l’aldéhyde 5
4.2.3.2 Préparation du mésylate 6
4.2.3.3 Réaction de Marshall
4.2.3.3.1 Rappels bibliographiques
4.2.3.3.2 Résultats obtenus
4.2.3.4 Silylcupration
4.2.3.5 Synthèse du fragment nord de la mirabaline
4.2.3.6 Iododésilylation
4.3 Synthèse de la sous-unité B2
4.3.1 Analyse rétrosynthétique
4.3.2 Synthèse de la sous-unité B2
4.4 Essais de couplages des fragments A, B1 et B2
4.4.1 Rappels bibliographiques sur la réaction de Nozaki-Hiyama-Kishi
4.4.2 Résultats personnels : couplage entre B1 sous forme oxazolidinone et B2
4.4.3 Couplage entre B1 sous forme ouverte et B2
4.4.4 Couplage entre B1 sous forme oxazolidine et B2
4.4.4.1 Synthèse de l’iodure vinylique 57 sous forme d’oxazolidine
4.4.4.2 Couplage entre B1 sous forme oxazolidine et B2
4.4.5 Nouvelle rétrosynthèse envisagée
4.4.5.1 Synthèse de l’amine primaire 63
4.4.5.2 Fin de la synthèse du fragment nord
4.4.5.3 Détermination de la configuration absolue du diastéréoisomère majoritaire
5. Synthèse du fragment C
5.1 Analyse rétrosynthétique
5.2 Synthèse du fragment C
6. Synthèse du fragment D
6.1 Stratégie de synthèse basée sur une réaction d’hydrogénation asymétrique via un DCD
6.2 Stratégie de synthèse basée sur une réaction d’aldolisation croisée organocatalysée
6.2.1 Préparation de l’aldéhyde 96
6.2.2 Perspectives : réaction d’aldolisation croisée organocatalysée
7. Synthèse d’un analogue simplifié et de plusieurs isomères du fragment nord C44-C65 de la mirabaline
7.1 Synthèse d’un analogue simplifié du fragment nord C44-C65 de la mirabaline
7.2 Analyse rétrosynthétique
7.3 Synthèse de l’acide carboxylique 101
7.4 Synthèse de l’amine primaire 102
7.5 Couplage entre l’acide carboxylique 101 et l’amine 102
7.6 Synthèse de plusieurs isomères du fragment nord C44-C65 de la mirabaline
7.6.1 Stratégie envisagée
7.6.2 Synthèse des isomères 117 et 118
8. Conclusions et perspectives
PARTIE B : HYDROGENATION ASYMETRIQUE ET TRANSFERT D’HYDROGENE ASYMETRIQUE DE CETONES VIA UN DEDOUBLEMENT CINETIQUE DYNAMIQUE
1. Méthodes de dédoublement
1.1 Dédoublement cinétique
1.2 Dédoublement cinétique dynamique (DCD)
1.2.1 Principe de Curtin-Hammett
1.2.2 Conditions nécessaires pour un DCD efficace
1.2.3 Différents types de DCD
1.2.3.1 DCD de substrats énantiomères
1.2.3.2 DCD de substrats diastéréoisomères
2. Hydrogénation asymétrique via dédoublement cinétique dynamique de cétones
2.1 Rappels sur le sens de l’énantiosélectivité : règle des quadrants – Cas des β-cétoesters
2.1.1 Dédoublement cinétique dynamique de β-cétoesters α-substitués et dérivés
2.1.1.1 Dédoublement cinétique dynamique d’α-amido β-cétoesters et phosphonates
2.1.1.2 Dédoublement cinétique dynamique d’α-phtalimido β-cétoesters
2.1.1.3 Dédoublement cinétique dynamique d’α-amino β-cétoesters
2.1.1.3.1 Utilisation de complexes de ruthénium
2.1.1.3.2 Utilisation de complexes d’iridium
2.1.1.3.3 Utilisation de complexes de rhodium
2.1.1.3.4 Utilisation de complexes de nickel
2.1.1.4 Dédoublement cinétique dynamique d’α-halogéno β-cétoesters et phosphonates
2.1.1.4.1.1 α-bromo β-cétophosphonates
2.1.1.4.1.2 α-chloro β-cétoesters et phosphonates
2.1.1.4.1.3 α-fluoro β-cétoesters
2.1.1.5 Dédoublement cinétique dynamique d’α-alkyl β-cétoesters et phosphonates
2.1.2 Résultats personnels
2.1.2.1 Intérêt du motif α-amino β-hydroxy
2.1.2.2 Contexte et objectifs de l’étude : rappels bibliograhiques
2.1.2.3 Synthèse des catalyseurs
2.1.2.4 Résultats obtenus
2.1.2.4.1 Synthèse des chlorhydrates
2.1.2.4.2 Optimisation des conditions opératoires
2.1.2.4.3 Champ d’application
2.1.2.4.4 Mécanisme proposé
2.2 Transfert d’hydrogène asymétrique via dédoublement cinétique dynamique de cétones
2.2.1 Rappels théoriques sur le transfert d’hydrogène asymétrique
2.2.1.1 Présentation du transfert d’hydrogène asymétrique
2.2.1.2 Mécanismes
2.2.1.3 Ligands utilisés
2.2.1.4 Catalyseurs bifonctionnels de Noyori
2.2.1.4.1 Mécanisme général
2.2.1.4.2 Origines de l’énantiosélectivité
2.2.1.5 Autres catalyseurs de transfert d’hydrogène asymétrique
2.2.1.6 Les différentes sources d’hydrogène
2.2.1.6.1 Présentation
2.2.1.6.2 Exemples de donneurs d’hydrogène
2.2.1.7 Utilisation des catalyseurs de Wills pour le transfert d’hydrogène asymétrique
2.2.2 Exemples de transfert d’hydrogène asymétrique via un dédoublement cinétique dynamique
2.2.2.1 Dédoublement cinétique dynamique de dicétones-1,2
2.2.2.2 Dédoublement cinétique dynamique de dicétones-1,3
2.2.2.3 Dédoublement cinétique dynamique d’α-céto esters β-substitués
2.2.2.4 Dédoublement cinétique dynamique de β-cétosulfones
2.2.2.5 Dédoublement cinétique dynamique de cétones cycliques
2.2.2.6 Dédoublement cinétique dynamique d’α-chloro β-cétoesters
2.2.2.7 Dédoublement cinétique dynamique d’α-alkyl β-cétoesters et d’α-alkyl β-cétoamides
2.2.2.8 Dédoublement cinétique dynamique d’α-alkoxy β-cétoesters et d’α-alkoxy βcétophosphonates
2.2.2.9 Dédoublement cinétique dynamique d’α-amido β-cétoesters
2.2.3 Résultats personnels
2.2.3.1 Objectifs de l’étude
2.2.3.2 Optimisation du système catalytique
2.2.3.2.1 Influence du catalyseur
2.2.3.2.2 Influence du donneur d’hydrogène
2.2.3.2.3 Influence du taux catalytique et du solvant
2.2.3.2.4 Influence de la concentration et de la quantité de donneur d’hydrogène
2.2.3.2.5 Influence du temps de réaction et de la température
2.2.3.3 Champ d’application
2.2.3.4 Mécanisme proposé et origine de la stéréosélectivité
CONCLUSION GENERALE

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